被搅动的乳腺癌市场：氟维司群迟暮，首款SERD口服药冲向十亿美元

2023-01-29

专利到期临床3期上市批准

独霸二十多年选择性雌激素受体降解剂（SERD）雌激素受体降解剂（SERD）市场的氟维司群，因为专利到期而显得英雄垂暮。业界力求推出效果更强、可及性更好的SERD口服药，但去年以来赛诺菲和罗氏屡次碰壁现状，却指向一个事实：这事情远不如想象般容易。好在意大利药企美纳里尼成功从中突围，最终摘得首款SERD口服药的桂冠。这也为后续正在挣扎跃栏的诸多SERD口服药玩家，增加了一丝信心。1月27日，FDA批准美纳里尼的Elacestrant（Orserdu）上市，用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+（雌激素受体阳性）、HER2-（人表皮生长因子受体2阴性）、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。Elacestrant获批（FDA官网）与此同时，FDA还批准了Guardant360 CDx检测作为辅助诊断设备，用于识别接受Elacestrant治疗的乳腺癌患者。SERD口服药的问世，会为乳腺癌治疗带来什么？从市场体量以及竞争格局来看，这款产品的商业化前景如何？Elacestrant投石问路，那么，下一款SERD口服新药将会花落谁家？1掀开首款SERD口服药面纱此番FDA的批准是基于III期EMERALD研究（NCT03778931）的数据支持。这是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照III期临床试验，共纳入了478例ER+、HER2-的晚期或转移性乳腺癌 HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者。其中，47.8%的患者检测到ESR1突变，43.4%的患者之前接受过两种内分泌治疗，所有患者均接受过CDK4/6抑制剂治疗。患者按照1:1被随机分配至Elacestrant组和标准治疗组（SOC），在对照组中，患者分别接受氟维司群（n=166）或芳香化酶抑制剂（n=73）治疗。Elacestrant组和SOC组的基线特征平衡。结果显示，与SOC相比，Elacestrant显著提高了所有患者（包括ESR1突变）的无进展生存期（PFS）——达到主要疗效终点。在228例有ESR1突变患者中，Elacestrant组和SOC组的中位PFS分别为3.8个月和1.9个月。然而，仔细观察Kaplan-Meier曲线中，治疗开始时两条曲线都出现些微下降，表明有内分泌治疗抵抗的可能性；但在随后的内分泌敏感设置中，又能看到两条曲线明显分离。因此，仅依靠中位PFS数据可能会具有一定误导性。研究者在6个月和12个月进行了里程碑式分析。在所有患者中，Elacestrant组与SOC组的6个月PFS率分别为34.3%和20.4%；在ESR1突变患者中，6个月PFS率分别为40.8%和19.1%。同样，所有患者的12个月PFS率分别为22.3%和9.4%，而ESR1突变患者的PFS率分别为26.8%和8.2%。此外，与SOC相比，Elacestrant在整体队列中显著降低了30%的进展或死亡风险；在ESR1突变的患者中降低了45%。Elacestrant组与SOC组患者的生存曲线（参考5）与同为SERD药物的氟维司群进行疗效对比，是该试验的重头戏。二级分析并未让人失望。在排除先前/试验期间接受过氟维司群治疗的6名患者后，整体人群和ESR1突变队列的分析结果仍然对Elacestrant有利。在整体人群和ESR1突变队列中，Elacestrant的中位PFS分别为2.8个月和3.8个月，而氟维司群组均为1.9个月；Elacestrant的6个月PFS率为34.3%和40.8%，而氟维司群组为20.6%和19.3%；12个月PFS率对比情况则为22.3%比9.5%、26.8%比8.3%。至于芳香化酶抑制剂亚组的分析，也呈现了和氟维司群组类似的趋势。Elacestrant组与氟维司群亚组患者的生存曲线（参考5）值得称道的是，Elacestrant还在试验中表现出可控的安全性。大多数不良事件（AE）的严重程度为1级或2级，仅有2.5%的患者为3级；最常见的AE为恶心，没有观察到心脏或眼部毒性。6%的患者因AE而停用Elacestrant，4%的患者停用SOC。芳香化酶抑制剂和氟维司群是当前内分泌治疗指南中的推荐疗法，而EMERALD的试验表明，Elacestrant单药治疗效果更优，可有效减缓患者病情进展以及降低死亡风险。另一厢，联合治疗也是当下一种趋势。虽然EMERALD研究的目的是为了评价一种新的内分泌疗法疗效，但仍可看出，在未来早期联合研究中，Elacestrant作为首选的内分泌疗法的潜力。2是蓝海，还是红海？乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，患者人数更是逐年递增。公开资料预测，全球的乳腺癌患者数目将在2030年达到825万例，中国患者将达到168.8万例。鉴于全球乳腺癌的发病率呈上升趋势，乳腺癌全球药物市场也从2016年的215亿美元增长至2020年的318亿美元，预计在2025年将会增长至475亿美元。其中，中国市场将会增长至818亿元。乳腺癌患者中，约有2/3高表达ER。目前针对ER+乳腺癌，常用的思路有雌激素受体调节剂、芳香酶抑制剂、卵巢功能抑制剂和CDK4/6抑制剂等。乳腺癌内分泌治疗药物（药融云）其中，雌激素受体调节剂又可分为SERM和SERD。SERM发展较早，但约50%的患者会在3-5年内病情复发，而SERD可以更有效率阻断ER受体信号通路——与乳腺癌细胞中的雌激素受体结合，阻断ER受体信号通路，同时还可诱导其降解。这也是在III期EMERALD研究中，SOC组并未纳入他莫昔芬（SERM）的原因。在当前内分泌治疗指南中，芳香化酶抑制剂和SERD氟维司群效果来得都比它好。与乳腺癌年年攀升的发病率相对应，SERD药物的市场规模也在同步扩大，预计可在2030年全球市场达到66亿美元，中国市场达到86亿元。而在Elacestrant之前，上一款SERD药物可追溯至2002年在美上市的氟维司群。在二十年的时间中，氟维司群独占SERD市场，巅峰销售额达到10.28亿美元。根据公开数据，氟维司群可将达到总生存期5年的晚期乳腺癌患者的比例，由22.5%提升至50%，是目前晚期乳腺癌内分泌治疗的一线药物。2010年，氟维司群正式进入中国市场，通常作为芳香化酶抑制剂治疗无效后的二线治疗手段。2017年，氟维司群降价43%进入医保，年治疗费用约5.1万元。阿斯利康氟维司群销售额（百万美元，药渡）然而对于这样一款上市20年之久的老药，彼时虽无竞争者，但面临专利期届满，仿制药蚕食的威胁。2019年，诺华旗下的仿制药公司山德士宣布，其氟维司群仿制药已经获得FDA批准，将以氟维司群注射剂完全可替代的AP通用版本上市。氟维司群国内首仿在2020年由正大天晴获得；2021年，翰森制药的氟维司群也进入行政审批阶段，标志着我国第二款氟维司群的到来；此后杭州九源基因、四川汇宇、山东新时代、齐鲁制药等企业相继报产。仿制药的冲击是巨大的。从2018年开始，氟维司群的销售额就开始一路大滑坡。在2021年，氟维司群的销售额仅为4.31亿美元，同比下降26%，是其峰值销售额的一半不到。值得注意的是，氟维司群只能肌肉注射给药，生物利用度低可及性欠佳。所以更优版本的SERD口服药具有极高的替代潜力。而对比氟维司群销售额，SERD口服药加入“十亿美元俱乐部”不是梦。3锁定下一款SERD口服药前景是美好的，诸多跨国大药企也埋头研发这一类药物；然而现实却也是残酷的，这条路并不好走。全球III期在研SERD口服药（安信证券，2022年12月统计）赛诺菲和罗氏率先扑街。2022年3月，来自赛诺菲的SERD口服药Amcenestrant，在用于局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌患者的II期AMEERA-3研究失败，未能达到PFS主要终点。而后8月，赛诺菲宣布Amcenestrant联合哌柏西利用于ER+/HER2-晚期乳腺癌 HER2-晚期乳腺癌的III期AMEERA-5研究中期分析中，未能达到预定的继续给药界限。基于此，赛诺菲终止了Amcenestrant项目的所有临床试验，这款进度领先口服SERD药物就此夭折。无独有偶，在2022年4月，罗氏在一季度报中，披露SERD口服药药Giredestrant在II期acelERA研究中未能达到PFS主要终点，OS尚不成熟。这些失败，都令业界对SERD口服药研发前景充满不安。入场的MNC中，阿斯利康倒是有好消息。2022年10月，阿斯利康宣布其SERD口服药Camizestrant（AZD9833），在治疗ER+局部进展或转移性乳腺癌患者的II期SERENA-2研究中达到主要终点——相比氟维司群，Camizestrant表现出具有统计学和临床意义的PFS益处。具体来说，75mg剂量的Camistrant可将疾病进展或死亡的风险降低42%，且中位PFS达到7.2个月（氟维司群组为3.7个月）；150mg剂量的Camistrant可将疾病进展或死亡的风险降低33%，中位PFS达到3.7个月。此外，礼来的Imlunestrant也进入了III期，且于2022年3月在国内首次申报临床。在进入临床前，Imlunestrant已显示出良好的疗效和药代动力学（PK）特性，包括对ESR1突变体的抗肿瘤活性。在2021年7月，礼来开展Imlunestrant联用阿贝西利治疗ER+/HER-晚期乳腺癌的III期临床试验EMBER-3研究。除了跨国药企们的进展，国内以益方生物为代表的创新者，也在摩拳擦掌。益方生物的SERD口服药D-0502，目前正在中国和美国同步开展国际多中心临床试验。根据CDE官网，D-0502单药作为二线疗法已经获得III期临床的批准，预计将于2024年完成III期临床试验，最快可于2025年获批二线适应症。该药也成为SERD口服药领域的有力竞争者。SERD口服药将会成为乳腺癌治疗领域的“重磅炸弹”，而下一款SERD口服药将从上述这些竞争者中诞生。如果顺利，近两年业界将迎来SERD口服药的爆发期。参考资料：1.FDA approves elacestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer；FDA官网2.口服SERD桂冠难夺！赛诺菲、罗氏相继失败，益方生物加入竞争;同写意3.“基石”动摇？二代药物SERD折戟，赛诺菲抗肿瘤管线堪忧;同写意4.领先赛诺菲、罗氏！阿斯利康口服SERD药物PFS率先冲线;同写意5.Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022 Oct 1;40(28):3246-3256.在抗体圈微信公众号回复“JPM23”可下载60 家药企PPT合集。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。