全球新药进展早知道 09-01

2023-09-01

上市批准临床结果First in Class引进/卖出

药物研发进展

1.正大天晴注射用重组人凝血因子 Ⅷ 在中国获批，预防出血

8月31日，正大天晴宣布，已经收到中国国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》，注射用重组人凝血因子Ⅷ（商品名：安恒吉）被批准用于12岁及以上血友病A患者（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）出血的预防。公开资料显示，血友病A是一种由凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏而导致的出血性疾病，是X染色体连锁的隐性遗传性疾病，主要由凝血因子Ⅷ基因突变引起。由于凝血因子Ⅷ缺乏，血友病A患者无法形成血小板凝集网络，终身面临极高的出血风险。在临床表现上，主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若反复出血不及时治疗，可导致关节畸形或假肿瘤形成，严重者可危及生命。目前，血友病A的主要治疗手段是凝血因子Ⅷ替代治疗，包括人凝血因子和重组人凝血因子。《罕见病诊疗指南2019》指出，血友病A的替代治疗首选人基因重组凝血因子Ⅷ制剂或病毒灭活的血源性凝血因子Ⅷ制剂。一旦出血，应尽早、有效地处理血友病患者的出血，避免并发症的发生和发展。根据正大天晴新闻稿介绍，其注射用重组人凝血因子Ⅷ的获批基于一项多中心、开放、非对照预防治疗的关键性临床试验。研究结果显示，81例既往接受过人凝血因子Ⅷ治疗的重度血友病A患者（≥12岁）接受本品预防治疗治疗期间，48例患者未发生出血事件，33例患者发生72次新发出血事件，其中56次的出血事件可通过1次或2次输注止血。在可评价的69次新发出血事件中，13次疗效评价为极好，45次疗效评价为良好。

2.治疗多类型癌症，罗氏PD-L1单抗皮下制剂治疗仅需7分钟

近日，罗氏（Roche）宣布其靶向PD-L1抗体Tecentriq（atezolizumab）皮下制剂获得英国药品和医疗产品监管署（MHRA）批准上市。Tecentriq皮下制剂获批在英国用于Tecentriq静脉制剂之前已获批的所有适应症（包括某些类型的肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌）。与耗时30-60分钟的静脉输注相较，Tecentriq皮下注射大约仅需7分钟。根据罗氏的新闻稿，这次批准是Tecentriq皮下制剂首次在全球获得监管单位批准。该药物于美国FDA以及欧洲药品管理局（EMA）的审评正在进行中，美国FDA预计在今年9月15日以前完成审查。Tecentriq是罗氏开发的一种靶向PD-L1的单克隆抗体。PD-L1是一种在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上表达的蛋白质。通过抑制PD-L1，Tecentriq可以激活T细胞，达到治疗肿瘤的效果。目前，该药已在全球范围内获批用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、肝细胞癌、尿路上皮癌、PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌和BRAF V600突变的晚期黑色素瘤等多种癌症。Tecentriq皮下制剂将Tecentriq与Halozyme Therapeutics的Enhanze药物输送技术相结合。Enhanze药物输送技术基于一种专有的重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20），该酶可暂时降解人体内的透明质酸，从而使Tecentriq皮下制剂能够迅速分散并吸收到血液中。Tecentriq皮下制剂是罗氏第四种皮下癌症疗法。多项肿瘤学研究表明，与静脉给药相比，大多数癌症患者通常更喜欢皮下给药，因为其不适感较低、易于给药且治疗持续时间更短。

3.首个！齐鲁制药仿制药恩扎卢胺片上市申请已获受理

8月31日，CDE官网显示，齐鲁制药仿制药恩扎卢胺片上市申请已获受理。恩扎卢胺原研是安斯泰来和Medivation共同开发的一款雄激素受体抑制剂，最初于2012年8月获得FDA批准上市，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌。2016年8月，辉瑞以140亿美元的价格收购Medivation将这款药物收入囊中。2019年11月，恩扎卢胺原研在中国获批上市，在华获批适应症包括：1）用于雄激素去除治疗失败且既往未经化疗的无症状或者有轻微症状的转移性去势抵抗性前列腺癌；2）用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌成年男性患者。恩扎卢胺作为第二代雄激素受体拮抗剂代表药物之一，对雄激素受体的特异性和亲和力是比卡鲁胺的5-8倍，提供了更有效的雄激素阻断作用。恩扎卢胺具有创新的三重阻断作用机制，主要表现在：阻断雄激素与AR的结合；阻断雄激素-AR复合物进入细胞核；阻断AR复合物与DNA的结合从而阻断相关信号通路的表达。最终达到抑制雄激素-AR信号通路活化的目的，从而有效抑制前列腺癌细胞增殖，控制前列腺癌疾病进展。此外，恩扎卢胺还可通过上述三重阻断作用机制抑制肿瘤细胞内的雄激素合成。前列腺癌是全球男性第2大常见的肿瘤类型，是老年男性泌尿生殖系统常见恶性肿瘤，常见于65岁或以上男性。2018年全球大约有130万例新确诊患者。在中国，前列腺癌是男性最常见的泌尿生殖系统癌症，发病率大约为9.8/10万人。

4.FDA拒绝批准Outlook Therapeutics眼科制剂贝伐珠单抗上市

8月30日，Outlook Therapeutics宣布收到FDA就ONS-5010（贝伐珠单抗）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的上市申请发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，虽然ONS-5010的关键III期NORSE TWO研究达到了有效性和安全性的主要终点，但是由于一些CMC（化学、生产和质量控制）问题、批准前生产检查的开放观察以及缺乏实质性证据，无法在当前的审查时间内批准其上市。ONS-5010的上市申请主要基于3项III期临床试验（NORSE ONE、NORSE TWO和NORSE THREE）的积极结果。NORSE ONE是一项概念验证研究，共纳入61例wAMD患者。结果显示，ONS-5010组患者达到最佳矫正视力（BCVA）评分增加15个字母以上的比例与雷珠单抗组无显著性差异（11.8% vs. 22%）。NORSE TWO研究共纳入228例wAMD患者。结果显示，ONS-5010组患者达到BCVA评分增加15个字母以上的比例显著高于雷珠单抗组（意向性治疗人群：41.7% vs. 23.1%，P=0.0052；符合方案人群：41.0% vs. 24.7%，P=0.0409）。此外，在意向性治疗人群中，ONS-5010组患者的BCVA评分平均增加11.2个字母，雷珠单抗组增加5.8个字母，具有统计学意义（P=0.0043），符合方案人群的趋势与其一致。原研贝伐珠单抗（Avastin）是罗氏开发的一种抗VEGF-A单抗，目前只适用于肿瘤患者。统计显示，约73%的美国视网膜专家超适应症使用贝伐珠单抗（Avastin）作为wAMD的一线治疗。但是，Avastin只有用于静脉注射的包装版本，医疗机构只能将其重新包装才能用于眼科患者。重新包装的过程容易造成制剂污染，并且不同批次的浓度不一致，不同机构的生产标准也不一样。

5.百时美施贵宝“first-in-class”重磅疗法公布两项3期试验长期随访数据

近日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司公布了两项3期研究的最新长期随访结果，这两项研究评估了Camzyos（mavacamten）对症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成年患者的治疗效果。结果显示，随着随访时间的延长，Camzyos在56周时继续降低了需要接受侵入性室间隔减容疗法（SRT）患者的比例。长达120周的累积分析结果显示，症状性oHCM患者的LVOT阻塞、症状和NT-proBNP水平均有持续改善，且未观察到新的安全性信号。oHCM是一种慢性进行性疾病，可使心壁增厚，使心脏难以正常扩张并充满血液，导致多种衰弱症状和心脏功能障碍，该疾病也是年轻人心脏骤停的常见原因。造成oHCM最常见的原因是肌节的心肌蛋白发生突变。在oHCM患者中，血液离开心脏的左心室流出道（LVOT）被增厚的心肌阻塞。因此，该病也与房室颤动、卒中、心力衰竭和猝死的风险增加有关。许多罹患严重症状性oHCM患者多被建议进行SRT。而这通常需要病患进行开心手术，或是室间隔移除手术，这两类疗法具一定风险，且皆需要特别的照护。因此，急需新的替代疗法来治疗oHCM患者。Camzyos是一款创新的口服选择性心肌肌球蛋白别构调节剂，靶向oHCM的潜在病理生理学，有望减少患者的心脏过度收缩症状。在临床期和临床前研究中，Camzyos可以降低心壁应激的生物标志物，减轻过度的心肌收缩力，减少LVOT梯度和增加舒张顺应性。此前，Camzyos已获得美国FDA批准，成为“first-in-class”心肌肌球蛋白别构抑制剂，用于改善oHCM成人患者的心脏功能与缓解症状，这些患者根据纽约心脏协会功能等级（NYHA）评级为2、3级。

6. Neurocrine亨廷顿病新药达3期试验终点

近日，Neurocrine Biosciences公司公布了其不久前刚刚获得美国FDA批准的新药Ingrezza（valbenazine）胶囊的新数据，包括3期临床试验KINECT-HD的探索性结果。研究结果显示，从第2周到第12周，与安慰剂相比，Ingrezza在治疗亨廷顿病（HD）相关舞蹈病（chorea）方面表现出持续更好的改善。亨廷顿病是一种进行性神经退行性疾病，脑内某些神经元的缺失引起运动、认知和精神症状。症状一般出现在30-50岁。大多数HD患者会出现舞蹈病，这是一种异常的不自主运动障碍，以不规则和不可预测的运动为特征。舞蹈病可影响身体各部分，干扰运动协调、步态、吞咽和言语。Ingrezza是一款选择性囊泡单胺转运体2（VMAT2）抑制剂，对VMAT1、多巴胺能、5-羟色胺能、肾上腺素能、组胺能或毒蕈碱受体无明显亲和力。Ingrezza通过选择性靶向VMAT2，被认为可减少额外的多巴胺信号，这可能导致不可控运动的减少。Ingrezza已经获FDA批准用于治疗成人亨廷顿病患者的迟发性运动障碍，并可与大多数精神科药物（如抗精神病药或抗抑郁药）联合使用。KINECT-HD是一项随机双盲、安慰剂对照研究，评估了Ingrezza的疗效和安全性。此前公布的关键性临床试验结果显示，Ingrezza改善舞蹈病严重程度的幅度是安慰剂的3倍，从临床试验开始至12周，Ingrezza组的舞蹈病严重程度评分改善4.6分，而安慰剂组改善1.4分（95% CI，-4.4，-2.0；P<0.0001）。第12周时，Ingrezza使近一半患者的舞蹈病严重程度从基线降低约40%（P<0.0001）。第12周时，53%的患者和43%的医疗保健专业人员报告总体HD舞蹈病症状出现“非常大的改善”或“显著改善”。

7.神经退行性生物标志物显著降低，创新疗法公布积极疗效结果

8月31日，Denali Therapeutics公司公布其在研酶替代疗法DNL310于II型黏多糖贮积症（MPS II，又名亨特综合征）的临床1/2期试验新的中期分析结果。分析显示，与基线相较，MPS II患者血清中的神经丝蛋白轻链（NfL）水平显著减少达64%。详细数据公布于2023年先天代谢异常研究学会（SSIEM）年会上。DNL310的临床2/3期试验COMPASS正在全球进行病患招募。MPS II是一种罕见的神经退行性溶酶体贮积症，是由于编码人艾杜糖-2-硫酸酯酶的基因（IDS）出现突变引起，此病影响全球超过2000位患者。IDS酶活性的降低或丧失导致糖胺聚糖（GAG）在溶酶体的积累，从而引起溶酶体功能障碍和神经退行性病变。患者自两岁起便会出现症状，包含内脏功能失调、关节硬化、听力损失、生长阻碍以及神经认知相关症状。目前的标准疗法为酶替代疗法，但由于这些酶不能穿过血脑屏障，因此大部分患者所出现的认知行为症状无法通过此疗法解决，而这也是此类患者所存在的极大医疗未竟需求之一。DNL310是一款由IDS蛋白与Denali的酶转运载体（ETV）结合的融合蛋白药物。Denali的转运载体平台含有可与天然转运受体结合的工程化Fc片段，通过与在血脑屏障上表达的天然转运受体结合，借着转胞作用（transcytosis）将大分子递送到大脑。DNL310被设计为可以递送IDS蛋白至包含脑部的全身细胞与组织的溶酶体中，以对GAG进行分解。在2021年3月，美国FDA授予此药物用于治疗MPS II的快速通道资格。在2022年5月，欧洲药品管理局（EMA）授予DNL310优先药品资格。

8.约74%获疾病稳定！每周一次RNAi疗法1期临床获积极结果

8月31日，Sirnaomics公司公布其RNAi疗法STP707治疗多种实体瘤的1期临床试验获积极结果。该试验针对患有各类晚期实体瘤且对标准疗法无反应的患者，已完成所有剂量队列给药。最新数据显示，试验中约74%的可评估患者呈现出疾病稳定（SD）的最佳反应，有数名患者依据实体瘤效应评价标准判定为肿瘤负荷量减轻。TGF-β1和COX-2的过度表达已被证实在肿瘤形成中起着关键的调节作用。STP707由靶向TGF-β1和COX-2 mRNA的两个siRNA寡核苷酸组成，并与组氨酸-赖氨酸共聚肽（HKP+H）的载体结合配制成纳米颗粒制剂。每个单独的siRNA都具备抑制相应靶点mRNA表达的能力。STP707可同时抑制TGF-β1和COX-2的表达，从而产生协同效应，减少炎症反应。在一项临床前研究中，STP707静脉注射给药后可观察到包括肝脏、肺和异种移植瘤等器官中的TGF-β1和COX-2基因表达被敲低。此外，在多个临床前模型中，该产品显示出对多种实体肿瘤类型明显的抗肿瘤活性。在小鼠原位肝癌模型中，STP707和免疫检查点抗体联用，具有协同的抗肿瘤活性。此次获得积极结果的是一项多中心、开放标签、剂量爬坡和剂量扩展的1期临床研究，由美国多家肿瘤临床机构参与，评估了STP707通过静脉给药的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。研究总共招募了50名胰腺癌、肝癌、结肠癌及黑色素瘤等晚期肿瘤患者，并对先前接受已上市肿瘤药物疗法后仍然出现病情恶化。该试验次要终点是确定STP707的药代药动、生物标记物并观察初步的抗肿瘤活性。根据初步疗效观察，74%的评估受试者实现疾病稳定的最佳反应，有数名患者的肿瘤负荷量减轻。

9.映恩生物创新ADC注射用DB-1311获得临床试验默示

8月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，映恩生物申请的1类新药注射用DB-1311获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期/转移性实体瘤。公开资料显示，DB-1311是一款基于拓扑异构酶-1抑制剂的抗体偶联药物（ADC）候选药物，BioNTech公司通过一项超16亿美元的合作，获得了包括该产品在内两款ADC的海外权利。根据映恩生物早前新闻稿介绍，DB-1311是基于其DITAC技术平台的第三代ADC产品。它在代表多种癌症类型的一系列肿瘤模型中显示出明显的抗肿瘤活性，并且在临床前安全评估中展现出良好的耐受性和良好的药代动力学特征。临床前抗肿瘤活性和良好的安全性展示DB-1311在未来应用中具有广阔的治疗窗口，将有可能为广大癌症患者提供更多治疗选择。在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，映恩生物以壁报形式公布了DB-1311创新项目的研究成果。今年4月，映恩生物宣布与BioNTech公司就DB-1311和DB-1303两款ADC达成独家许可和合作协议。BioNTech公司将获得两款ADC在全球（不包括中国大陆、香港和澳门地区）的开发、生产和商业化的权利。为此，映恩生物将获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款。作为DB-1311协议的一部分，映恩生物拥有未来就美国市场行使其共同开发和共同销售的选择权。映恩生物是一家临床阶段的创新生物药公司，专注于为癌症和自身免疫性疾病患者研发新一代ADC治疗药物。

行业资讯

1.再下一城！诺和诺德超4.7亿欧元囊获新锐公司肥胖项目

8月31日，Embark Laboratories宣布，诺和诺德（Novo Nordisk）以高达4.56亿欧元款项收购Embark Biotech公司，囊获包括其先导代谢项目，并已进入为期三年的研发合作，以发现和开发治疗肥胖和相关合并症的新型药物。这是近日继本月初对Inversago Pharma的收购以来，又一次针对肥胖代谢疾病所进行的收购。Embark Biotech是2017年从哥本哈根大学诺和诺德基础代谢研究中心（CBMR）所分拆出来的公司。根据Embark Biotech的收购协议，诺和诺德获得其先导项目开发和商业化的全部权利，而Embark将获得1500万欧元的现金预付款，并有资格获得高达4.56亿欧元的潜在开发、监管和商业里程碑款项。与Embark Laboratories的研发合作将为诺和诺德提供囊获部分管线项目的选择权，这些项目包含多种不同的适应症（包括肥胖和2型糖尿病）。诺和诺德近日积极通过并购来扩增其代谢相关管线。本月初，诺和诺德与Inversago Pharma共同宣布，若后者达到某些开发和商业里程碑，诺和诺德同意以高达10.75亿美元的款项对其进行收购。对Inversago的收购将使诺和诺德获得该公司的先导在研药物INV-202，这是一款口服CB1反向激动剂。INV-202旨在优先阻断外周组织（如脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺）中的受体蛋白CB1，此蛋白在代谢和食欲调节中发挥重要作用。INV-202在一项1b期试验中表现出降低患者体重的潜力，目前正处于糖尿病肾病（DKD）的2期试验中。

2.华东医药引进创新外用制剂，加注强化自免管线

8 月 31 日，华东医药宣布与丹麦 MC2 Therapeutics A/S 的全资子公司 MC2 Therapeutics Ltd. 签订了产品独家许可协议，获得全球创新产品 Wynzora® 的大中华区独家许可，包括临床开发、注册及商业化权益。此次交易，中美华东将向 MC2 支付最高不超过1,600 万美元的首付款和临床开发、注册里程碑，最高不超过 3,600 万美元的销售里程碑，以及分级两位数的净销售额提成费。Wynzora®乳膏是一种用于斑块型银屑病的局部治疗的固定剂量组合，是目前全球唯一一款每日一次的卡泊三醇和二丙酸倍他米松固定组合的水性乳膏，具有较高的患者依从性和治疗便利性。Wynzora® 乳膏是一种乳膏状的固定剂量组合，由卡泊三醇和二丙酸倍他米松组成，用于斑块型银屑病的局部治疗。卡泊三醇和倍他米松外用复方制剂是目前银屑病局部治疗的常用复方药物之一，与单药治疗相比，可提高疗效，减轻不良反应。目前国内已上市的卡泊三醇和倍他米松的复方产品都是非水性油或石蜡基配方（软膏，油凝胶），质地油腻粘稠，不易干燥，容易干扰衣物和其他日常活动，患者依从性低。因此目前市场急需一种清爽不粘腻，患者感官体验好，依从性高的乳膏产品。Wynzora®乳膏是全球第一个也是唯一一个每日一次的卡泊三醇和二丙酸倍他米松固定组合的水性乳膏，目前已在美国和欧洲上市。Wynzora®乳膏采用独特的 PAD™ 技术，能够使卡泊三醇和二丙酸倍他米松保持稳定。PAD™技术是一种新型的水包油配方及递送系统，相较传统乳膏，所需乳化剂更少，目标组织的渗透性高，溶解度和稳定性提升。因此，Wynzora®乳膏的治疗效率高，耐受性和安全性良好，能够实现每日一次的简单快速用药，提高了治疗便利性和患者依从性。

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