DB-1311

▎药明康德内容团队编辑 映恩生物（Duality Biologics）近日公布其与BioTech共同开发的B7H3靶向抗体偶联药物（ADC）DB-1311（BNT324）在全球1/2a期临床试验的首批数据。结果显示，在既往接受过多线治疗的局部晚期/转移性实体瘤患者中，DB-1311具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。其中去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的未确认客观缓解率（uORR）为28.0%，6个月影像学无进展生存率达94.7%。详细数据公布于2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）当中。 截至2024年09月27日，研究共入组277例实体瘤患者，肿瘤类型包括但不限于小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、CRPC以及头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），美国和澳大利亚共入组130例，约占47%。接受过2线及以上治疗的患者约占61%。主要研究终点为安全性和研究者评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。研究结果具体如下： 在至少有一次基线后肿瘤评估的患者中（n=238），其总体uORR为32.4%，DCR为82.4%。 SCLC患者中（n=73），uORR为56.2%，DCR为89.0%。绝大部分SCLC患者接受了6 mg/kg和9 mg/kg DB-1311治疗，两组之间uORR无明显差异，分别为54.5%和58.8%。值得注意的是，在9 mg/kg剂量水平下，既往接受过免疫治疗、但未接受过拓扑异构酶I抑制剂治疗的SCLC患者中，uORR为70.4%。 NSCLC患者中，大部分为非鳞癌（n=41），uORR为22.0%；鳞癌患者（n=25），uORR为16.0%。 CRPC患者中（n=32），DB-1311表现出早期抗肿瘤活性，uORR为28.0%，DCR为92.0%，影像学无进展生存期（rPFS）数据尚未成熟，中位rPFS为7.2个月，6个月影像学无进展生存率为94.7%。 其他瘤种中，如宫颈癌（n=4）、肝细胞癌（n=12）、头颈部鳞癌（n=3）和黑色素瘤（n=11），DB-1311同样表现出一定的抗肿瘤活性，uORR分别为75.0%、25.0%、100.0%和36.4%。 DB-1311在所有接受治疗的肿瘤患者中（n=277）表现出可管理的安全性。最常见的TRAE为恶心、中性粒细胞计数降低、贫血、白细胞计数降低、食欲降低和血小板计数降低。 DB-1311是一种基于拓扑异构酶I抑制剂的靶向B7H3创新ADC分子。跨膜糖蛋白B7-H3在抗肿瘤免疫反应和肿瘤微环境的形成中发挥着关键作用。它在很多实体瘤中过度表达，在健康组织中表达有限，与疾病进展和预后极差有关。临床前研究表明，DB-1311在各种实体瘤模型中具有抗肿瘤活性。正在进行的1/2a期临床试验的初步数据显示，该疗法在晚期实体瘤患者中具有抗肿瘤活性和可控的安全性。2024年6月，FDA授予DB-1311快速通道资格，用于治疗晚期/不可切除或转移性去势抵抗性前列腺癌。2024年7月，FDA授予DB-1311孤儿药资格，用于治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌。 DB-1311是映恩生物和BioNTech全球战略合作伙伴关系中三个处于临床阶段的ADC候选药物之一，这一合作伙伴关系旨在推动这些新型ADC进入多个未满足临床需求癌症的后期开发阶段。BNT327（PM8002）是新型靶向PD-L1和VEGF-A双特异性抗体，由BioNTech和普米斯生物共同开发。目前，评估TROP2靶向ADC疗法DB-1305（BNT325）和BNT327联合治疗的1/2期临床试验正在进行中。另一项评估DB-1311与BNT327联合治疗SCLC或NSCLC患者的1/2期临床试验计划将于2025年启动。 相关阅读 死亡风险降低36%！徐兵河院士团队：重磅ADC为亚洲乳腺癌患者治疗添新选择 62%乳腺癌脑转移患者，12个月病情未进展！重磅ADC治疗再添新证| ESMO 2024 少用抗癌药，效果却更好？《柳叶刀》子刊：重磅ADC治疗结直肠癌，这个剂量更佳 JCO：重磅ADC对13种癌症有效，疾病控制率达90.3%！ 参考资料： [1] 映恩生物和BioNTech在2024 ESMO Asia大会上公布了B7H3 ADC (DB-1311/BNT324)在晚期实体瘤患者中积极的研究数据. Retrieved December 6, 2024 from https://www.prnasia.com/story/471843-1.shtml 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，传递医学新知

谁是最饥渴的MNC？答案或许是葛兰素史克（GSK）。 近日，映恩生物与GSK达成了一项ADC领域BD交易，映恩生物在投资者眼中早已是国外药企的ADC“批发工厂”的人设，BioNTech的“批量进货”已经充分体现了它的价值。 本次交易或许更加令人注意的，是GSK在肿瘤领域目前的布局。该MNC其实在对于肿瘤领域此前布局并不算非常超前又甚至可以说是“平庸”，而本次的BD交易着眼于一个靶点未公布的临床前分子，这是否可以看成是GSK在“自身竞争力不够强”的肿瘤领域端加注的信号？ 可以预见的是，GSK大概率会继续加速来中国“进货”，其聚焦的方向，值得分析探讨。 01 映恩生物——BD优等生 从交易层面看，映恩生物在ADC领域的管线和平台对于MNC或者Biopharma来说有着非常不错的性价比，从机制上，完成的BD交易上以及疗效上都有着不错的印证。 在机制上，映恩生物搭建的平台所使用的payload为exatecan及其衍生物类型的毒素，可以看成在第一三共的dxd方向的改良，其payload包括P1003和P1021，后期使用的大概率为P1021。在dxd方向去改良的payload目前来看能够把疗效和安全性做到非常好的平衡，既有着不错的旁观者效应去杀伤细胞（exatecan及其衍生物类型脂溶性强，穿越细胞膜较为容易），毒性也没有PBD那么强。 （图片来源：映恩生物招股书） 基于此，映恩生物与BioNTech、百济神州、Adcendo不断发生BD于技术合作交易，根据其递交港交所的招股书显示，它在IPO之前的交易总金额已经超过40亿美元。 此外，BD交易在首付款deal之后顺利与否，需要看的是后期外国药企对BD管线的重视程度以及是否考虑继续扩大合作。从这个角度去看，映恩生物无疑是国内biotech的“高分玩家”。 Adcendo方面，两方第一次订立合作协议是在2023年1月，那时签订了技术许可协议。根据协议条款，Adcendo将获得映恩生物独创的DITAC平台的技术许可，用于其治疗间叶组织肿瘤的uPARAP ADC项目。在之后的5月，二者合作扩大，根据协议，Adcendo有机会提名两个新的ADC靶点。再到今年11月底，合作再次深化：二者行使了战略许可协议中的选择权，进一步扩大战略合作，借助映恩生物创新ADC平台技术为Adcendo开发更多ADC药品。 （图片来源：Adcendo官网） 而BioNTech与映恩生物的合作也是业内的一桩美谈。站在双方合作的角度，二者关于目前三条管线的交易并不是一蹴而就的；二者第一次签订合作协议是在2023年4月，BD了DB-1303和DB-1311两款分子，之后在2023年8月，才BD第三条管线DB-1305，第二次BD可以说明BioNTech对家公司官网技术的信任程度。站在BioNTech的角度，其在今年的研发日中对映恩生物的ADC有着非常大篇幅的描述——关于未来与PM8002联用的愿景。 （图片来源：BioNTech官网PPT） 映恩生物与百济神州的合作则是在2023年12月份公布的，目前可以猜测还只是研发平台之间的合作，并没有具体的管线出来。 GSK选择和映恩生物合作，并不是没有缘由，这家优质的ADC biotech，已经成为了外国药企ADC管线引进和平台合作的优先对象。 02 GSK——实体瘤领域的现在 站在今天的眼光去看GSK在肿瘤领域尤其是实体瘤领域的布局，总会觉得没有那么惊艳和出彩——让人眼前一亮的管线很少。 其实和大部分的MNC类似，GSK在实体瘤领域有着核心单品Jemperli在作为主干去存在——Jemperli同样是一款PD-1单抗，该药获批时间作为PD-1单抗不算早：2021年FDA才加速批准，2023年全年Jemperli销售额为1.41亿英镑（今天的汇率换算为1.79亿美元），科睿唯安预测到2029年销售额将达到7.76亿美元。对于PD-1单抗，GSK和它的单品Jemperli并没有抢到该类单品放量“跑马占地”的黄金时期。 除了该PD-1单抗之外，GSK在实体瘤领域的其它管线也乏善可陈。根据其9月底公布的管线进展来看，其实体瘤领域的开发方向主要在免疫疗法的其它单抗阶段，在II期以上的临床中，TIGHT单抗是令人重视，NSCLC适应症上的联用疗法已经进入了III期临床。不过TIGHT单抗众所周知，罗氏的TIGHT单抗在NSCLC失败为该靶点单抗的开发蒙上了一层阴影。这个靶点本身是个不错的靶点，但目前来看拥有很大的不确定性。 此外，TSR-022则是TIM-3单抗，该单抗的火热也是三四年前的事情，现在的眼光去看也不算非常前沿。 （图片来源：GSK三季度末pipeline下载） 目前GSK手上有众多的免疫疗法单抗，那么目前GSK会如何做呢？与ADC联用似乎是一个不错的战略方向。而其中变革的关键一步，则是引进瀚森的ADC：2023年10月20日和12月20日，两个月内翰森制药与GSK就翰森旗下两款临床阶段ADC（分别靶向B7-H3和B7-H4）药物达成合作，合计首付款高达1.7亿美元。 从目前来看，B7-H3 ADC的进度推进是非常成功的。今年的WCLC大会上，瀚森的B7-H3 ADC——HS20093在SCLC上展现了不俗的疗效：在Ia期的临床试验中，53名患者可评估疗效。在8.0 mg/kg剂量组（31名患者）中，ORR达到了61.3%；在10.0 mg/kg剂量组（22名患者）中，ORR达到了50.0%。在mPFS方面，8mg/kg剂量组mPFS为5.9个月，10mg/kg剂量组的mPFS为7.3个月。 引进的瀚森B7-H3 ADC是较为明智的选择，其不仅获得了中美联合在SCLC上的突破性疗法认定，且已经开展了两项针对SCLC的III期临床；此外，该靶点能够拓展的适应症远远不止是SCLC，映恩目前的同靶点ADC已经的IIa期临床受试者招募包括非小细胞肺癌，食管鳞状细胞癌，肝细胞癌，小细胞肺癌，去势抵抗性前列腺癌。 而引进的B7-H4 ADC——HS-20089则主要针对妇科癌症，从目前临床数据来看，未来大概率主打的适应症是三阴性乳腺癌。 除此之外，还有一条Sting激动剂型的ADC——XMT2056，该条管线则较为坎坷，2023年3月，其I期临床试验出现治疗相关的致命级严重不良事件，一度陷入临床暂停的困境。 目前能给较为稳定预期的，也只有瀚森的B7-H3管线。但对于GSK这样一家大型MNC来说，这样单薄的布局未免上太过“寒碜”，因此，接下来大概率是继续进行BD。而接下来的动作预测，才是更加值得重点关注的。 03 GSK——实体瘤领域的未来 根据GSK自身关于肿瘤领域的PPT披露，目前早期的潜力管线中，值得关注的是差异化的能与Jemperli联用的免疫疗法，以及在ADC上寻找潜在的机会去投资。 （图片来源：GSK官网PPT） 在前者上，GSK已经有了较多的布局，即TIGHT单抗、TIM3单抗等。而目前更加值得关注的是后者：GSK目前在ADC上仅布局两条管线看起来是并不足的，在未来的一到两年之内，来中国进行继续“扫货”的可能性较大。 从过往的横向时间轴来看，GSK是在2022年开始进行ADC方向的BD布局的，首先BD的是Mersana的XMT2056，但该款ADC如上文所说，在临床I期出现了严重的不良反应事件，这才在去年开始把目光转向中国，连续BD了两条瀚森的管线，未来继续来“进货”也是大概率的事情。 （图片来源：凯莱英药闻） 从当下的维度来看，GSK与映恩生物交易的ADC是一款临床前连靶点都还没披露的ADC——DB-1324，主要针对的是胃癌和肠癌的消化道癌种。而目前GSK已经BD的瀚森ADC目前确定性强的适应症为SCLC和三阴性乳腺癌。 而国内的ADC药物格局来看，映恩生物目前的ADC资产来看，大中华区之外的权益被BD了非常之多。当然，并不排除冲线BioNTech当时的情况——“回头客”进行二次交易的情况。但是适当寻找国内目前ADC平台出众的公司，寻找还没有BD的管线，也是非常有必要的。 从这个角度来说，宜联生物或许是一家不错的选择。它同样有着数量众多的BD交易为其ADC研发的质量进行背书，近期再鼎的DLL3 ADC临床I期惊艳众人，该款ADC就是与宜联的手笔。目前宜联生物手里比较有可能BD的ADC是靶向NaPi2b靶点的YL205。 NaPi2b这个靶点也是个坎坷的靶点，罗氏和Mersana的同靶点药物在卵巢癌适应症上均遭受了沉重打击，目前TUB-040是该靶点上进展较快的药物。不过刻舟求剑并不好，因为罗氏名为LIFA的ADC的payload为MMAE，旁观者效应并不如dxd类型的payload，而宜联生物的平台payload同样是基于dxd的改良款。 目前，该靶点的临床I/II期试验已经启动，如果I期试验做出了较好的结果，那么BD的可能性是非常大的。 此外，不排除GSK在中国BD一款AK112、PM8002类型的双抗，毕竟其PD-1单抗Jemperli上市已经时间很晚，没有吃上PD-1市场的红利，现今开始布局双抗领域，想吃到PD-1/VEGF双抗的红利并不难。接下来就看是海外收购公司，还是直接来国内进行双抗的BD了。 结语 GSK在ADC上布局的决心已经在其自身的PPT中得到了展现，未来大概率还是来中国进行扫货，而究竟是映恩生物的另一条管线，还是宜联生物目前的YL205，亦或是其它家的ADC、双抗管线，都值得投资者们跟踪关注，就看下一个“幸运儿”是谁了。