关注并星标CPHI制药在线
1月8日,映恩生物与Avenzo Therapeutics宣布双方已签订一项独家许可协议。据协议,Avenzo Therapeutics将获得DB-1418(AVZO-1418)在全球范围内(大中华区除外)的独家开发、制造和商业化授权,而映恩生物将获得5000万美元的首付款,并有资格获得高达11.5亿美元的开发、注册及商业化里程碑付款。此外,映恩生物还有资格获得Avenzo Therapeutics在其区域内的销售收入分成。
DB-1418是映恩生物基于其专有的DIBAC平台开发的一款EGFR/HER3双靶向ADC,有效载荷为拓扑异构酶I抑制剂,目前处于临床前阶段。在临床前研究中,DB-1418表现出对肿瘤细胞较高的结合亲和力,并已在各种实体瘤中证明其疗效潜力,包括EGFR耐药、低表达或HER3耐药实体瘤。
DB-1418是映恩生物出海的第六款药物,此前已有五款新药,即DB-1303、DB-1311、DB-1312、DB-1305和DB-1324与境外药企达成对外授权。这几款药物均是ADC,但DB-1418是目前ADC研发的热门方向——双抗ADC。
今天笔者更想分析下DB-1418作用靶点EGFR/HER3的研究进展。EGFR和HER3均属于ERBB家族的受体酪氨酸激,在肺癌、头颈癌、食道癌和结直肠癌等多种实体瘤中均呈强表达。研究发现,EGFR和HER3基因扩增或突变可导致EGFR相关下游信号通路的异常激活,从而促进肿瘤发生和进展。
目前,全球还没有同时作用于EGFR/HER3靶点的药物获批上市,但已出现几款在研药物,如SI-B001、BL-B01D1。其中SI-B001是百利天恒美国子公司Systimmune基于其专有SEBA平台开发的一款HER3/EGFR靶向双抗,可同时结合肿瘤细胞上的EGFR×EGFR同源二聚体和EGFR×HER3异源二聚体,阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合,从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路的药理活性,实现抑制和杀伤肿瘤的目的。
值得一提的是,通过调整空间结构、配置靶点亲和力,SI-B001在靶向结合EGFR之后才能有效结合HER3,这不仅提高了SI-B001对EGFR/HER3高表达肿瘤细胞的靶向性,也降低了结合正常组织中HER3导致的毒性。
药效学研究显示:与EGFR单抗西妥昔单抗和基因泰克研发的EGFR/HER3靶向双抗Duligotuzumab相比,SI-B001抗肿瘤活性明显更优,且有潜力克服EGFR靶向治疗后因HER3引起的耐药,获得比EGFR单抗和HER3单抗联用更好的药效。
SI-B001在EGFR/ALK野生型NSCLC的后线治疗中表现出积极的疗效。ASCO 2023大会上公布的2期临床研究结果显示:SI-B001联合化疗二线治疗EGFR/ALK野生型NSCLC的ORR为31.3%,DCR为77.1%。安全性方面,最常见的3级及以上治疗相关不良事件(TRAEs)是骨髓抑制、中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少。
2023年6月,SI-B001联合多西他赛二线治疗仅一线经PD-1/PD-L1单抗+含铂双化联合方案治疗失败的局部晚期或转移性无驱动基因变异的非小细胞肺腺癌和肺鳞癌的开放标签、随机对照 3期临床研究启动。
BL-B01D1是百利天恒自主研发的一款潜在、同类首创EGFR/HER3靶向ADC,由双抗SI-B001、可切割连接体和拓扑异构酶I抑制剂ED04(喜树碱衍生物)组成,药抗比高达8.11。临床前研究显示:BL-B01D1在多种肿瘤细胞来源的异种移植模型中表现出抗肿瘤活性,且比EGFR靶向ADC和HER3靶向ADC表现出更强的肿瘤抑制能力。
据CDE官网,BL-B01D1在国内登记近30项临床试验,适应症涉及非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、尿路上皮癌、三阴性乳腺癌等。而且,该药多次被CDE纳入突破性治疗品种,适应症分别为:既往经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗(至少一线含铂)治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌;经EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌;既往经抗PD-1/PD-L1单抗治疗且经含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR野生型非小细胞肺癌;既往经PD-1/PD-L1单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌;既往经含铂化疗及抗PD-1/PD-L1单抗治疗失败的复发性小细胞肺癌。
柳叶刀子刊Lancet Oncology上发表的BL-B01D1治疗局部晚期或转移性实体瘤1期临床试验结果显示:BL-B01D1在晚期实体瘤中具有广泛的初步抗肿瘤活性和可接受的安全性。
具体数据为:在174例可评估疗效的患者中,中位随访6.9 个月,34%的患者达到PR,43%的患者SD,ORR为34%,mDOR为8.5个月,mPFS为5.7个月,DCR为89%,OS数据尚不成熟。其中在EGFR突变NSCLC中的ORR为 52.5%,DCR为87.5%,高于目前标准治疗的客观缓解率。在EGFR野生型NSCLC中的ORR为30.6%,DCR为87.1%。在鼻咽癌中的ORR为37.8%,DCR为100%。
BL-B01D1市场潜力巨大。2023年12月,百时美施贵宝(BMS)与百利天恒达成潜在交易总金额达84亿美元的合作。据协议,双方在美国联合开发和商业化BL-B01D1,百利天恒保留BL-B01D1在中国大陆的独家权益,而百时美施贵宝将获得在全球其他市场的独家许可。
总结
目前,在研EGFR/HER3靶向药物较少,但其临床潜力已在多项临床试验中得到验证,尤其是针对EGFR耐药NSCLC。不过EGFR/HER3靶向药被多家企业看好,BL-B01D1和DB-1418先后出海。期待EGFR/HER3靶点早日迎来首款药物。
END
【智药研习社近期直播】
来源:CPHI制药在线
声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。
投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼
点击阅读原文,进入智药研习社~