Tividenofusp alfa

近日，葛兰素史克（GSK）宣布与韩国生物技术公司ABL Bio达成一项全球许可协议，将通过 ABL Bio的血脑屏障（BBB）递送平台Grabody-B，重点开发神经退行性疾病药物，包括抗体、多核苷酸或寡核苷酸。该协议的总价值可能高达20.75亿英镑（约196亿元人民币），外加分级特许权使用费。那么，为什么GSK要花大价钱引进这款Grabody-B血脑屏障（BBB）递送平台呢？首先我们了解一下BBB转运技术平台目前有哪些。递送技术根据其方式主要分为两大类：侵入式和非侵入式技术。而在大分子领域，目前研究技术主要集中在非侵入式技术。而非侵入式又根据技术路线分为多种如，受体介导的胞吞作用，病毒载体，纳米粒系统，外泌体等，其中GSK引进的Grabody-B是通过受体介导的胞吞作用透过BBB。受体介导的胞吞领域，过去几十年的大多数研究都集中在BBB 细胞上普遍表达的靶标， 例如转铁蛋白受体 (TfR)、胰岛素受体、 低密度脂蛋白受体 (LDLR) 家族成员、黑素转铁蛋白 (MTf)和 CD98重链（CD98hc，也称SLC3A2），而目前临床中进展最快的是转铁蛋白受体 (TfR)。今年４月２日，Denali Therapeutics宣布其穿越血脑屏障治疗黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS II，又称亨特综合征)疾病的分子Tividenofusp alfa(DNL310)提交上市申请。Tividenofusp alfa是一款由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)与Denali的酶转运载体(ETV)结合的融合蛋白药物。ETV的设计筛选是受到了Fcabs双特异抗体启发――对抗体的Fc的CH3部分进行改造。ETV平台远离iFc与相关受体如FcRn和FcγR的结合的区域进行氨基酸突变，并利用酵母展示库，通过流式细胞仪筛选得到的Fc，其可以与hTfR结合并且不影响转铁蛋白对hTfR的结合，并且不影响抗体与其受体的结合。此前公布的1/2期临床试验结果显示，tividenofusp alfa将患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）水平降低到正常水平，与溶酶体功能和神经退行性病变相关的生物标志物指标也得到改善。长期数据表明，经过24周治疗，患者的肝脏体积恢复正常，所有测试频率的听力阈值均有改善，同时大多数参与者在适应性行为和认知测评上均表现出改善。在转铁蛋白受体 (TfR)介导的BBB穿透方面，罗氏也走在了前沿，与Denali Therapeutics不同的是，罗氏并不是对Fc进行改造，而是直接利用了靶向TfR的抗体，抗体与TfR结合并介导相关分子内吞跨过血脑屏障。近日，罗氏在其神经学研发者日中也公布了该平台的相关临床进展。在接受28周的治疗后，所有患者接受淀粉样蛋白含量检测，与安慰剂治疗组相比（Placebo），对照组的淀粉样蛋白含量几乎没有变化，而治疗组中，两个剂量组都可以有效的清除淀粉样蛋白，其中1.8mg/kg剂量组，28周的清除率达到了78%，而高剂量组（3.6 mg/kg），在第17周时，淀粉样蛋白的清除率高达96%并且在第28周时依然可以维持该水平。靶向TfR的抗体在临床中都有了不错的疗效，而且相关药物上市在即，那么GSK为什么会选择靶向IGF1R的Grabody B呢？想要明白这个问题，我们需要先了解一下靶向TfR可能纯在的问题。转铁蛋白受体（Transferrin Receptor, TfR，主要是TfR1/CD71）是一种广泛表达的膜蛋白，主要负责铁离子的摄取，它在多种组织中高表达：红细胞前体（网织红细胞），肝脏，胎盘，BBB等。因此， TfR的广泛表达可能导致靶向毒性，TfR在网织红细胞（未成熟红细胞）上的高表达，可能导致红细胞减少（贫血）或网状细胞耗竭，部分临床试验中已经观察到的剂量限制性毒性。另外，TfR在肝脏和脾脏高表达，导致药物在外周器官被截留，降低脑部递送效率。除了毒性问题，TfR抗体开发也有一定的难度，罗氏在TfR抗体的开发已经持续多年，其研究发现，高亲和力的TfR抗体可能被BBB内皮细胞内化后滞留在溶酶体中降解，无法完成跨BBB递送（“溶酶体陷阱”）,低亲和力抗体虽能促进转胞吞，但可能因结合不足而递送效率低，而且相比于单价TfR抗体，双价抗体也会导致滞留在溶酶体中降解，这也是为什么罗氏后续的抗体都采用单价的TfR。相比之下，IGF1R在脑组织和脑血管中高表达，而在外周组织（如心脏、肝脏和结肠）中表达较低，这使得Grabody B能够更特异地靶向脑部，减少外周副作用。有研究使用蛋白质组学数据库进行分析，发现脑组织中IGF1R蛋白的表达量约占其全身总表达量的33%，而相比之下，转铁蛋白受体（TfR）在脑组织的表达仅占其全身总量的5.6%除了表达分布外，IGF1R在多种动物中都具有较高的保守行，因此导致Grabody B对人类、猴子、大鼠和小鼠的IGF1R具有相似的结合亲和力，从而便于相关药物从临床前研究快速过渡到临床应用。相反，小鼠和人类的TfR仅有约76%的序列相似性，导致许多抗人TfR抗体无法结合小鼠TfR，阻碍临床前研究。总结Denali Therapeutics和罗氏在BBB递送领域的突破，为神经系统疾病的治疗带来了新的希望，同时也将会引领MNC新一轮的“军备竞赛”。与已经在临床中取得突破的TfR不同，GSK选择了特异性更强，种属更保守的IGF1R作为其在CNS领域的底层技术。较高的特异性不仅能在临床中降低安全性性隐患，而且还能在一定程度上提高递送效率，另外，种属间的保守性也便于后续临床前到临床的转化。虽然靶向IGF1R的Grabody B在临床前的研究中展现了非常高效的递送效率，但是最终疗效还是需要到临床中去检验！我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！往期精彩回顾抗体密码文章合集双特异抗体平台靶点相关双特异抗体作用机制综述，行业概览抗体筛选技术相关公司技术汇总医药资讯因为你的分享、点赞、在看我足足的精气神儿！声明本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！欢迎扫码交流/咨询/合作等参考文献：