Inversago Pharma, Inc.

1 整体表现 NVO今年以来的业绩和股价走势呈现显著背离，特别是这个季度收入跨过$10b大关、但市值迅速滑落到$500b以下，这其实代表性地反映了近期市场在GLP-1话题上正在经历祛魅的过程。 前九个月收入同比增长23%，净利润同比增长19%（这还是考虑到从KBP引进Ocedurenone的减值损失之后），对于其他大药企而言简直是逆天的增长，但相比市场对NVO的预期而言明显并不能让人满意，以及跌了这么多之后依然35x的市盈率。基于这种预期，公司在最后一个季度并没有上调全年指引，2024年收入增速的中位预期仍在25%，而2025年有可能降到15-20%之间。 2 已上市产品 从上个季度开始，我们就已经隐约感觉到GLP-1增长天花板开始若隐若现（参见NVO二季报分析和LLY二季报分析）；到这个季度T药突然出现的增长停滞（参见LLY三季报分析），更急剧加重了这种提前滞涨的担心，于是S药的表现就至关重要，到底是NVO成功抵御了LLY的市场份额冲击、还是GLP-1整体的渗透放缓，是这个季度全行业瞩目的话题。 首先最笼统直观的是S药在连续走平两个季度之后重新恢复环比增长，而对手T药则环比陷入停滞（即使对存货影响进行调整后也就是$4.6b，调整逻辑亦参见LLY三季报分析）。然而将S药和T药加总也不难发现，24Q3的环比增速已经滑落到10%以内、24Q3比23Q4也只增加了约30%，也就意味着今年以来整个GLP-1市场的二阶导在急速回落，从绝对值来看S药和T药目前LTM累计分别是$27.1b和$13.4b，如果就此进入增速拐点则与此前星辰大海的预期相去甚远。这种增速放缓的预期，也能从公司季报里的这张全球GLP-1使用者人数的图里有所反映（顺便一说这张图是第一次出现在NVO季报里，总给人一种要给GLP-1盖棺定论的色彩）。 在T2D领域，见顶的信号进一步被坐实，无论是美国还是国际市场，GLP-1的总处方量走平、新处方量下滑，特别是在新处方量上S药下滑的情况下、T药并没有抢到更多，而两家公司的所谓产能瓶颈问题又都已经有显著缓和（毕竟上个季度就已经从FDA短缺药品清单上拿掉了），只能解释为在T2D这个适应症的渗透率已经快看到头了。当然后续或许还能通过CKD/PAD等新增适应症在往上拱一拱，但应该对大数量级不会有根本性的改变。 在减肥领域，面对跟T2D类似、但应该更早期的迹象，即虽然总处方量还在增加，但S药新处方量回落、但T药却病没有显著增加，整个减肥市场增长的二阶导被限制住了，且NVO相比LLY在这个市场的优势已经不大。就这个季度而言，Wegovy看起来环比34%的增长依然生猛，但这里面美国市场的环比增速已经回落到25%以下、主要依靠国际市场，而且公司在电话会上明确说这一高速增长与国际市场上市铺货导致的存货增加有关、可能是一次性的（是不是想到了上个季度的T药、以及这至少说明Wegovy确实已经不存在产能瓶颈），这就让人进一步担心GLP-1减肥的增速下滑是不是有可能滞后T2D几个季度就会出现。 在GLP-1光芒之下，NVO传统业务胰岛素就有点乏善可陈，目前的长效、短效、预混等胰岛素也就能把年销售额稳定在$7.5b左右，刚在欧洲获批的Icodec目前尚未贡献规模销售。 生长激素和凝血因子也都很难贡献多少增量，特别是在近年来公司产能严重短缺的情况下。 3 在研管线 对于Sema来说，本季度最重要的进展是治疗NASH的三期临床ESSENCE试验中的72周病理结果，Sema与安慰剂相比纤维化终点的响应率是37.0% vs 22.5%、NASH终点的响应率是62.9% vs 34.1%，两个终点都有显著性，看起来既无惊喜、也无惊吓，但至少很难形成对其他NASH药物的碾压级优势（具体分析参见【药海听涛】全拿下，一扫光：GLP-1真的会杀死NASH市场吗？） 然后就是口服剂型在9,650例T2D患者的三期临床SOUL研究中，将主要心血管事件MACE风险降低14%，预计将在年底提交该适应症的上市申请。 从Inversago收购来的CB1激动剂Monlunabant终于公布了Ph2a数据，在给药16周后，每日一次10mg的Monlunabant与安慰剂相比体重降幅为7.1 vs 0.7kg（基线110.1kg），而更高的20/50mg剂量对体重降幅增加有限，这与之前预期的15%降幅差距明显。 除此以外，值得关注的进展还包括：Sema公布治疗外周动脉疾病的T2D患者的三期临床STRIDE试验的积极结果，IcoSema向欧盟提交上市申请，Amycretin启动二期临床，新增每周一次长效制剂Amylin355和治疗A型血友病的口服抗体片段Inno8进入一期临床。后续值得期待的重要节点包括：Sema的CKD适应症获批、HFpEF适应症重新提交上市申请、NASH适应症提交上市申请、口服剂型的CVOT适应症提交上市申请，CagriSema的两个三期临床结果。 从NVO和LLY近几个季度的表现来看，Ozempic和Mounjaro都已经明显走平，Wegovy和Zepbound也已经出现新处方量的下滑，这不能不增加我们对整个GLP-1市场空间提前见顶的担忧，诚然后续还有CKD、HF、NASH等适应症的扩容潜力，但在T2D和Obesity这两大最重要基本盘上低于预期，那对整个GLP-1的信心有可能造成重挫。 目前K药与S药的LTM累计销售额分别是$28.3b vs $27.1b，曾经市场都在调侃K药和S药谁的药王宝座坐得最短，然而现在可能连S药能否坐的上去都可能存疑了。

11月6日，诺和诺德发布2024年第三季度报，今年前9个月，销售额增长了23%，达到2047亿丹麦克朗，其中糖尿病和肥胖症治疗药物的销售额增长了25%，达到1918亿丹麦克朗。 明星产品司美格鲁肽（Semaglutide）继续高歌猛进，3个品牌（降糖针剂Ozempic，降糖片剂Rybelsus，和减肥针剂Wegovy）今年前9个月销售额达到1412.13亿丹麦克朗，约203亿美元。 数据来源：诺和诺德财报 不久前，礼来也公布了其业绩，其中GIPR/GLP-1R双重激动剂Tirzepatide（替尔泊肽）2个品牌（降糖针剂Mounjaro，减肥针剂Zepbound）在今年前三个季度销售额达到110.284亿美元。具体来看，Mounjaro销售收入80.10亿美元，Zepbound销售收入30.18美元。 Zepbound去年11月份上市以来放量迅速，累计处方患者超过60万人。 图片来源：礼来 司美格鲁肽和替尔泊肽两款药物在今年都实现了销售额大幅增长，而且两大制药巨头还在探索GLP-1R药物其他适应症，或许新的惊喜已在酝酿中。 就在几天前，诺和诺德公布了ESSENCE关键临床3期试验第1部分的主要结果。 分析显示，司美格鲁肽（Wegovy）与安慰剂相比，可显著缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的肝纤维化并实现脂肪性肝炎消退，实现了其主要终点。 在第72周，接受2.4 mg司美格鲁肽治疗的患者中，37.0%的人肝纤维化得到改善，脂肪性肝炎没有恶化；而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为22.5%。接受2.4 mg司美格鲁肽治疗的患者中，62.9%的人脂肪性肝炎得到缓解，肝纤维化没有恶化，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为34.1%。 相比其他MASH新药，司美格鲁肽在肝纤维化改善数据方面表现并不算优秀，但这次研究至少证明了GLP-1R靶点确实有改善纤维化的潜力，意味着GLP-1R药物在治疗MASH领域迈出了具有重要意义的一步。 诺和诺德预计将于2025年上半年向美国和欧盟监管单位递交Wegovy用于治疗MASH的监管申请。该试验第2部分将继续进行，预计于2029年公布结果。 01 新一代减肥药酝酿中 司美格鲁肽和替尔泊肽的成功打破了多年来肥胖赛道无好药可用的僵局，但这两款药物也并非完美无缺，例如需要通过注射给药；由于需求火爆，产能受到挑战。而且不少使用者被其副作用所困扰，包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛等胃肠道副作用，对肌肉损失的担忧，以及停药反弹。 因此，诺和诺德和礼来两家制药巨头还在开发更便捷、更高效且安全的新一代减肥药。 礼来推出了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide和口服小分子GLP-1R激动剂Orforglipron。 Retatrutide 该药为GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂，是替尔泊肽的潜在迭代产品，给药频率为每周一次。礼来预期最高剂量可以减重22-24%，主要是脂肪的减少，预计降糖效果可以将Hb1Ac降低2%。 目前，礼来围绕Retatrutide已经注册了9项三期临床试验：3项2型糖尿病、6项减重试验，包括一项Retatrutide头对头替尔泊肽用于减重研究。该研究计划入组800例肥胖患者，预计2027年4月完成。 Orforglipron 该药是一种新型的口服小分子GLP-1R激动剂，给药频率为每日一次。目前，该药处于临床Ⅲ期阶段，适应症包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等。 Orforglipron的Ⅱ期临床数据显示，治疗36周，45mg剂量组减重14.7%，相较安慰剂组减重12.4%。 Orforglipron减重临床数据 图片来源：参考资料1 对比口服Semaglutide 50mg组临床Ⅲ期OASIS 1试验36周减重约14%，orforglipron减重效果似乎更胜一筹。作为GLP-1R小分子赛道的领头羊，orforglipron的表现，让人们对其Ⅲ期临床数据充满了期待。 诺和诺德则推出了司美格鲁肽与胰淀素类似物cagrilintide的药物组合CagriSema，以及口服药物monlunabant、amycretin。 图片来源：诺和诺德 CagriSema CagriSema是司美格鲁肽与胰淀素类似物cagrilintide的固定剂量药物组合，给药频率为每周一次皮下注射。 2022年，诺和诺德开始了CagriSema肥胖症的Ⅲ期临床系列研究REDEFINE，包括一项CagriSema与替尔泊肽头对头对照用于减肥的Ⅲ期临床试验（REDEFINE 4）。该研究计划入组800例肥胖或超重患者，接受2.4mg Cagrilintide+2.4mg司美格鲁肽或替尔泊肽高剂量15mg治疗，预计于2025年8月完成。 图片来源：诺和诺德 Monlunabant Monlunabant（曾用名INV-202）是一种小分子口服大麻素受体1（CB1）反向激动剂。诺和诺德于2023年8月以超10亿美元收购加拿大公司Inversago pharma囊获了这一疗法。 其2a期临床试验结果显示，从基线体重110.1公斤开始，经过16周治疗，每日一次服用10 mg剂量monlunabant的参与者平均体重减少了7.1公斤，而安慰剂组仅减少了0.7公斤。然而，monlunabant高剂量组看到的减重效果提升有限。 Amycretin 该药是一款GLP-1受体和胰淀素受体的长效共激动剂，诺和诺德开发了口服和皮下注射两种剂型，其中口服剂型在临床进展上更快，给药频率为每日一次。 在减重方面，接受治疗12周后，Amycretin组患者体重下降幅度达13.1%，相较之下，安慰剂组患者的体重下降幅度仅为1.1%。 02 结语 在崛起的减重、代谢领域，国产创新药也占据了重要地位。 2023年11月，中国biotech公司诚益生物与阿斯利康就小分子GLP-1R激动剂ECC-5004达成一项超20亿美元的独家许可协议。 2024年5月，中国制药巨头江苏恒瑞医药将其GLP-1R药物组合的中国以外权利授权给新成立的美国生物技术公司Hercules，交易总金额超过60亿美元，且由此开辟的newco模式正在成为创新药出海的新潮流。 随着国产GLP-1R药物的研发推进，有望在这一新领域实现突破性的进展，分得一杯羹。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 小月石 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

//   · 市值超过1,000亿美元的15家大药企中，7家拥有新一代的减重产品资产； · 基于已发布的减重临床试验数据，12周、24周和48周的减重最好的药物分别是：安进的MariTide、罗氏的CT-388和礼来的retatrutide； · 口服小分子药物更适合作为快速减重后的长期维持治疗，正在成为各大药企角逐的又一个战场； · 该领域未来有可能催生大量交易。 随着GLP-1药物的热度不断攀升，越来越多的公司进入这场减肥大战的同时，推高了相关药企在公开市场的市值。两款重磅GLP-1类减重产品的开发商——礼来和诺和诺德的股价也不断走高，超越强生，成为全球市值最高的两家药企。 礼来和诺和诺德在公开市场上的优异表现，在医药行业掀起了一场减重产品大战，大量资本和药企冲进这一领域。据Stifel，2024 年至 2019 年间，针对减重产品的风险投资额增长了 10 倍，今年预计将超过10亿美元。而当前正在开发和已经获批的减重产品有264个。 来源|CompaniesMarketcap.com，Bernstein，研发客分析，截至9月13日收盘 基于9月13日的收盘价，市值超过1,000亿美元的15家大药企中，7家已经通过自研或者交易拥有了新一代的减重产品（见上图），并寄希望于这些产品能帮助公司进一步推高市值。 关于交易及合作的讨论，欢迎关注第八届研发客临床年会(左右滑动查看讨论主题)。 更好的激动剂出现？ 去年，诺和诺德的GLP-1明星产品司美格鲁肽销售额达到了212亿美元，成为全球最畅销的药物之一。公司股价也一路走高，超过100美元。 五年后，礼来GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽上市，并报告了更为强劲的减重数据。今年二季度，替尔泊肽的销售额大幅增长至43亿美元。得益于这款药物的强劲表现，礼来今年两次提高了全年的销售预期，年初至今股价上涨超过50%，成为全球市值最高的药企。 患者接受GLP-1类药物治疗后一年半内的平均体重减轻情况  来源|Epic Research 相比而言，诺和诺德的司美格鲁肽在二季度的销售额仅有59亿美元，其中减重品牌Wegovy销售额比市场预期低了14%，因此引发股价暴跌。尽管如此，凭借这款重磅减重产品，诺和诺德目前仍然稳居药企市值第二位。 据FactSet，分析师预期到2026年，替尔泊肽的销售额将达到300亿美元，司美格鲁肽将超过400亿美元。为了获得销售持续的增长，两家公司正在投入巨资加快生产，解决供应问题。 利润如此丰厚的市场，吸引了更多大玩家进入。 罗氏在9月30日的Roche Pharma Day上，提到了对这个潜在价值高达1,000亿美元的大市场的兴趣。去年，罗氏以27亿美元收购Carmot Therapeutics获得了三款G蛋白偏向的GLP-1受体激动剂——CT-868、CT-388和CT-996。 来源|Roche 当GLP-1和GIP受体激活剂与相关受体结合后，环磷酸腺苷 (cAMP) 信号通路被激活，但同时ß-arrestin也会被募集到受体上，然后部分通过受体运输减弱 G 蛋白信号传导，导致受体内化（receptor internalization）和脱敏（desensitization），削弱了药物疗效。 为了最大限度扩大GLP-1和GIP受体激活剂的治疗窗口，Carmot 将产品设计成具有信号传导偏向性，以优先激活 cAMP，同时很少甚至没有 ß-arrestin募集，从而减少受体内化和脱敏，以延长药理活性。 5月16日，罗氏披露了CT-388（GLP-1/GIP受体双重激动剂）的1期临床研究数据。结果显示，24周时最高剂量组安慰剂调整后的体重减轻达到18.8%，当天公司股价上涨超过4%。这一数据也超过了6月恒瑞ADA上发布的同类药物HRS9531的2期24周减重数据（16.7%），以及已上市产品替尔泊肽（11.9%）和司美格鲁肽（8.0%），成为已发布24周数据中减重最多的产品。 未来的市场领导者 在新竞品出现的同时，减重市场领军公司也对正在研发的下一代GLP-1产品寄予厚望。 在3月的资本市场日上，诺和诺德透露，在研新药CagriSema正在开展的3期减重研究包括五个子研究，计划招募1.3万名参与者，今年晚些时候将报告第一个研究的数据。此前发布的 20 周的 1 期减重试验结果显示，CagriSema可减重 17.1%，超过了司美格鲁肽的 9.8%。 CagriSema是cagrilintide（胰淀素和降钙素双重受体激动剂）和已上市药物司美格鲁肽的组合制剂。诺和诺德希望胰淀素（amylin）类似物和 GLP-1 受体激动剂的互补的机制能增强食欲抑制，实现更好的减重效果。 礼来同样在做加法。 去年的ADA（美国糖尿病协会）年会上，礼来发布了同时靶向GLP-1、GIP和GCG（glucagon）的新药retatrutide的2期减重研究结果。最高剂量下，48周安慰剂调整后减重22.1%，是已发布48周数据中减重最大的药物。此外，24周的安慰剂调整后减重也达到16%。 安进的高管及其投资者对他们的减重药物MariTide（maridebart cafraglutide，AMG133）寄予厚望，期望MariTide能挑战两巨头的霸主地位。在5月的一季度业绩会上，公司CEO Bob Bradway暗示2期数据很好，“我们对 MariTide 这款差异化产品很有信心”。随后股价飙升了15%。 在已发布12周减重数据的药物中， MariTide减重幅度最大，最高剂量组达到了16%，优于在2a期研究中表现出色的GLP-1/GIP受体双重激动剂VK2735的13周数据（13.1%）。安进目前正在开展MariTide针对超重和肥胖人群的2期研究，预计年底将发布结果。 MariTide拥有独特的机制，是一款同时靶向两个靶点的抗体-肽共轭物，抗体部分抑制GIP受体，而与抗体结合的两个GLP-1类似物可激活GLP-1受体。 来源|Véniant, M.M., et al. Nat Metab 6, 290–303 (2024). 安进的机制研究表明，MariTide 能同时与 GIP 和 GLP-1的受体结合，从而触发 GLP-1受体 的早期受体内化（receptor internalization），增强 GLP-1 特异性血浆和胞内体膜 cAMP 的生成，从而导致快速、显著和持续的体重减轻，且不易出现体重反弹。 口服制剂：又一个战场 尽管减重效果不如肽类注射剂，但口服小分子制剂生产成本低，且使用方便，更适合作为快速减重后的长期维持治疗，因此成为各大药企角逐的又一个战场。 诺和诺德已经成功完成了司美格鲁肽的口服制剂的减重3期研究，但该公司更在意的是新的候选药物。其中，GLP-1/amylin受体双重激动剂amycretin（NN6487）的口服制剂。3月发布的1期研究初步结果显示，用药12周后，安慰剂调整后减重12.0%，诺和诺德股价应声大涨9%。 年初，礼来的CEO David Ricks在投资者会议上提到了口服非肽类GLP-1受体激动剂orforglipron。根据去年ADA上发布的2期数据，最高剂量组下26周和36周安慰剂调整后减重分别可达到10.6%和12.4%。 辉瑞的口服GLP-1受体激动剂danuglipron（PF-06882961）则命运多舛。在放弃开发代谢功能障碍相关性脂肪肝（MASH）适应症后，去年底又因为退出率超过50%而放弃了每日两次的剂型。不过，今年7月辉瑞表示，将继续开发剂量优化后的danuglipron每日一次的剂型。然而，此前每日两次剂型的2b期研究中，最高剂量组32周安慰剂调整后减重10%，相对于礼来的orforglipron并无优势。 罗氏从Carmot获得的CT-996是一款小分子的GLP-1受体激动剂，根据7月发布的初步结果，这款每日一次的药物能在四周内达到安慰剂调整后6.1%。受此消息影响，罗氏股价一度上涨7%，竞争对手诺和诺德和礼来的股价则分别下跌了5%和近4%。 阿斯利康同样选择从外部购入口服资产。去年11月，该公司花费1.85亿美元首付款从中国公司诚益生物获得了每日一次口服GLP-1受体激动剂ECC5004（AZD5004），目前正在开展2期研究，尚未公布数据。 潜在买家有哪些 为了尽快获得具有竞争力的产品，除了自主开发以外，大药企还积极开展交易。前文提到的罗氏和阿斯利康都是通过外部购买获得了减重候选药物。 不过，仍有不少大药企迄今为止尚无新一代的减重产品，如强生、艾伯维、诺华、赛诺菲和BMS等。此外，默沙东的GLP-1和GCG受体双重抑制剂efinopegdutide（MK-6024）当前仅进行MASH适应症的开发，这些公司不可能放弃减重领域这个大市场，未来很可能会通过购买有竞争力的资产进入该领域。 而已有资产的公司也不会停止交易。 9月初，礼来与Haya Therapeutics达成多年期合作，探索使用Haya的专有技术平台，寻找暗基因组中的长链非编码RNA（lncRNA）靶点，开发减重和代谢新药物。去年该公司还斥资19.3亿美元收购了Versanis，获得myostatin单抗bimagrumab，开发减重适应症。 诺和诺德在今年1月以2.35亿欧元获得了EraCal的临床前食欲抑制剂Era-379等多款口服创新机制的口服小分子减重药物。去年8月，该公司11亿美元收购Inversago，获得的大麻素1型受体（CB1）逆激动剂monlunabant（INV-202）。 另一方面，一些拥有不错数据的在研减重药物及其开发商很有可能是大药企未来的收购目标。例如，Viking的GLP-1/GIP受体双重激动剂VK2735，以及Altimmune 的 GLP-1/GCG受体双重抑制剂pemvidutide等。 可喜的是，多家中国公司在今年的ADA等会议上发布的减重在研产品数据也相当不错，如甘李药业的GZR-18、恒瑞的HRS9531、先为达的伊诺格鲁肽（Ecnoglutide，XW003）等，受到海外关注。未来，或许会有大药企与中国药企的减重资产交易出现。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2228期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com