Inversago Pharma, Inc.

//   · 市值超过1,000亿美元的15家大药企中，7家拥有新一代的减重产品资产； · 基于已发布的减重临床试验数据，12周、24周和48周的减重最好的药物分别是：安进的MariTide、罗氏的CT-388和礼来的retatrutide； · 口服小分子药物更适合作为快速减重后的长期维持治疗，正在成为各大药企角逐的又一个战场； · 该领域未来有可能催生大量交易。 随着GLP-1药物的热度不断攀升，越来越多的公司进入这场减肥大战的同时，推高了相关药企在公开市场的市值。两款重磅GLP-1类减重产品的开发商——礼来和诺和诺德的股价也不断走高，超越强生，成为全球市值最高的两家药企。 礼来和诺和诺德在公开市场上的优异表现，在医药行业掀起了一场减重产品大战，大量资本和药企冲进这一领域。据Stifel，2024 年至 2019 年间，针对减重产品的风险投资额增长了 10 倍，今年预计将超过10亿美元。而当前正在开发和已经获批的减重产品有264个。 来源|CompaniesMarketcap.com，Bernstein，研发客分析，截至9月13日收盘 基于9月13日的收盘价，市值超过1,000亿美元的15家大药企中，7家已经通过自研或者交易拥有了新一代的减重产品（见上图），并寄希望于这些产品能帮助公司进一步推高市值。 关于交易及合作的讨论，欢迎关注第八届研发客临床年会(左右滑动查看讨论主题)。 更好的激动剂出现？ 去年，诺和诺德的GLP-1明星产品司美格鲁肽销售额达到了212亿美元，成为全球最畅销的药物之一。公司股价也一路走高，超过100美元。 五年后，礼来GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽上市，并报告了更为强劲的减重数据。今年二季度，替尔泊肽的销售额大幅增长至43亿美元。得益于这款药物的强劲表现，礼来今年两次提高了全年的销售预期，年初至今股价上涨超过50%，成为全球市值最高的药企。 患者接受GLP-1类药物治疗后一年半内的平均体重减轻情况  来源|Epic Research 相比而言，诺和诺德的司美格鲁肽在二季度的销售额仅有59亿美元，其中减重品牌Wegovy销售额比市场预期低了14%，因此引发股价暴跌。尽管如此，凭借这款重磅减重产品，诺和诺德目前仍然稳居药企市值第二位。 据FactSet，分析师预期到2026年，替尔泊肽的销售额将达到300亿美元，司美格鲁肽将超过400亿美元。为了获得销售持续的增长，两家公司正在投入巨资加快生产，解决供应问题。 利润如此丰厚的市场，吸引了更多大玩家进入。 罗氏在9月30日的Roche Pharma Day上，提到了对这个潜在价值高达1,000亿美元的大市场的兴趣。去年，罗氏以27亿美元收购Carmot Therapeutics获得了三款G蛋白偏向的GLP-1受体激动剂——CT-868、CT-388和CT-996。 来源|Roche 当GLP-1和GIP受体激活剂与相关受体结合后，环磷酸腺苷 (cAMP) 信号通路被激活，但同时ß-arrestin也会被募集到受体上，然后部分通过受体运输减弱 G 蛋白信号传导，导致受体内化（receptor internalization）和脱敏（desensitization），削弱了药物疗效。 为了最大限度扩大GLP-1和GIP受体激活剂的治疗窗口，Carmot 将产品设计成具有信号传导偏向性，以优先激活 cAMP，同时很少甚至没有 ß-arrestin募集，从而减少受体内化和脱敏，以延长药理活性。 5月16日，罗氏披露了CT-388（GLP-1/GIP受体双重激动剂）的1期临床研究数据。结果显示，24周时最高剂量组安慰剂调整后的体重减轻达到18.8%，当天公司股价上涨超过4%。这一数据也超过了6月恒瑞ADA上发布的同类药物HRS9531的2期24周减重数据（16.7%），以及已上市产品替尔泊肽（11.9%）和司美格鲁肽（8.0%），成为已发布24周数据中减重最多的产品。 未来的市场领导者 在新竞品出现的同时，减重市场领军公司也对正在研发的下一代GLP-1产品寄予厚望。 在3月的资本市场日上，诺和诺德透露，在研新药CagriSema正在开展的3期减重研究包括五个子研究，计划招募1.3万名参与者，今年晚些时候将报告第一个研究的数据。此前发布的 20 周的 1 期减重试验结果显示，CagriSema可减重 17.1%，超过了司美格鲁肽的 9.8%。 CagriSema是cagrilintide（胰淀素和降钙素双重受体激动剂）和已上市药物司美格鲁肽的组合制剂。诺和诺德希望胰淀素（amylin）类似物和 GLP-1 受体激动剂的互补的机制能增强食欲抑制，实现更好的减重效果。 礼来同样在做加法。 去年的ADA（美国糖尿病协会）年会上，礼来发布了同时靶向GLP-1、GIP和GCG（glucagon）的新药retatrutide的2期减重研究结果。最高剂量下，48周安慰剂调整后减重22.1%，是已发布48周数据中减重最大的药物。此外，24周的安慰剂调整后减重也达到16%。 安进的高管及其投资者对他们的减重药物MariTide（maridebart cafraglutide，AMG133）寄予厚望，期望MariTide能挑战两巨头的霸主地位。在5月的一季度业绩会上，公司CEO Bob Bradway暗示2期数据很好，“我们对 MariTide 这款差异化产品很有信心”。随后股价飙升了15%。 在已发布12周减重数据的药物中， MariTide减重幅度最大，最高剂量组达到了16%，优于在2a期研究中表现出色的GLP-1/GIP受体双重激动剂VK2735的13周数据（13.1%）。安进目前正在开展MariTide针对超重和肥胖人群的2期研究，预计年底将发布结果。 MariTide拥有独特的机制，是一款同时靶向两个靶点的抗体-肽共轭物，抗体部分抑制GIP受体，而与抗体结合的两个GLP-1类似物可激活GLP-1受体。 来源|Véniant, M.M., et al. Nat Metab 6, 290–303 (2024). 安进的机制研究表明，MariTide 能同时与 GIP 和 GLP-1的受体结合，从而触发 GLP-1受体 的早期受体内化（receptor internalization），增强 GLP-1 特异性血浆和胞内体膜 cAMP 的生成，从而导致快速、显著和持续的体重减轻，且不易出现体重反弹。 口服制剂：又一个战场 尽管减重效果不如肽类注射剂，但口服小分子制剂生产成本低，且使用方便，更适合作为快速减重后的长期维持治疗，因此成为各大药企角逐的又一个战场。 诺和诺德已经成功完成了司美格鲁肽的口服制剂的减重3期研究，但该公司更在意的是新的候选药物。其中，GLP-1/amylin受体双重激动剂amycretin（NN6487）的口服制剂。3月发布的1期研究初步结果显示，用药12周后，安慰剂调整后减重12.0%，诺和诺德股价应声大涨9%。 年初，礼来的CEO David Ricks在投资者会议上提到了口服非肽类GLP-1受体激动剂orforglipron。根据去年ADA上发布的2期数据，最高剂量组下26周和36周安慰剂调整后减重分别可达到10.6%和12.4%。 辉瑞的口服GLP-1受体激动剂danuglipron（PF-06882961）则命运多舛。在放弃开发代谢功能障碍相关性脂肪肝（MASH）适应症后，去年底又因为退出率超过50%而放弃了每日两次的剂型。不过，今年7月辉瑞表示，将继续开发剂量优化后的danuglipron每日一次的剂型。然而，此前每日两次剂型的2b期研究中，最高剂量组32周安慰剂调整后减重10%，相对于礼来的orforglipron并无优势。 罗氏从Carmot获得的CT-996是一款小分子的GLP-1受体激动剂，根据7月发布的初步结果，这款每日一次的药物能在四周内达到安慰剂调整后6.1%。受此消息影响，罗氏股价一度上涨7%，竞争对手诺和诺德和礼来的股价则分别下跌了5%和近4%。 阿斯利康同样选择从外部购入口服资产。去年11月，该公司花费1.85亿美元首付款从中国公司诚益生物获得了每日一次口服GLP-1受体激动剂ECC5004（AZD5004），目前正在开展2期研究，尚未公布数据。 潜在买家有哪些 为了尽快获得具有竞争力的产品，除了自主开发以外，大药企还积极开展交易。前文提到的罗氏和阿斯利康都是通过外部购买获得了减重候选药物。 不过，仍有不少大药企迄今为止尚无新一代的减重产品，如强生、艾伯维、诺华、赛诺菲和BMS等。此外，默沙东的GLP-1和GCG受体双重抑制剂efinopegdutide（MK-6024）当前仅进行MASH适应症的开发，这些公司不可能放弃减重领域这个大市场，未来很可能会通过购买有竞争力的资产进入该领域。 而已有资产的公司也不会停止交易。 9月初，礼来与Haya Therapeutics达成多年期合作，探索使用Haya的专有技术平台，寻找暗基因组中的长链非编码RNA（lncRNA）靶点，开发减重和代谢新药物。去年该公司还斥资19.3亿美元收购了Versanis，获得myostatin单抗bimagrumab，开发减重适应症。 诺和诺德在今年1月以2.35亿欧元获得了EraCal的临床前食欲抑制剂Era-379等多款口服创新机制的口服小分子减重药物。去年8月，该公司11亿美元收购Inversago，获得的大麻素1型受体（CB1）逆激动剂monlunabant（INV-202）。 另一方面，一些拥有不错数据的在研减重药物及其开发商很有可能是大药企未来的收购目标。例如，Viking的GLP-1/GIP受体双重激动剂VK2735，以及Altimmune 的 GLP-1/GCG受体双重抑制剂pemvidutide等。 可喜的是，多家中国公司在今年的ADA等会议上发布的减重在研产品数据也相当不错，如甘李药业的GZR-18、恒瑞的HRS9531、先为达的伊诺格鲁肽（Ecnoglutide，XW003）等，受到海外关注。未来，或许会有大药企与中国药企的减重资产交易出现。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2228期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

诺和诺德和礼来无疑处于减肥症市场的顶端。今年第二季度，诺和诺德的Wegovy销售额为17亿美元，礼来的Zepbound销售额为12亿美元，这两家公司都赚取了丰厚的利润。在未来几年内，预计其还将继续主导肥胖症市场，而不会面临太大挑战。为了确保在竞争对手进入市场时保持领先地位，这两家公司正在斥资数十亿美元进行许可和并购交易。 根据Pitchbook 和Morning Star在9月9日发布的一份报告，这两家巨头可能会继续占据这一地位，直到竞争对手在2026年左右开始进入市场。但是，来自拓臻生物（Terns Pharmaceuticals）、硕迪生物（Structure Therapeutics）、辉瑞（Pfizer）和安进（Amgen）等公司的下一波药物看起来可能会击败目前的产品。据Pitchbook估计，到2031年，所有这些公司都可以联合起来争夺每年约2000亿美元的市场。 对此，礼来和诺和诺德并没有放任其不管，而是采取了一些行动。他们一直在收购公司并达成交易，以分散对肥胖症治疗的赌注。报告指出，这两家制药公司都非常有望在该领域进行进一步收购。两家公司还通过许可协议进行了小规模的尝试，以探索新的靶点或下一代GLP-1方法。 诺和诺德高管在3月份的投资者日演讲中表示，肥胖症是公司的主要投资重点。诺和诺德在业务开发方面最为高产，迄今为止，其拥有37个专注于心血管代谢疾病和肥胖症的合作伙伴关系。值得注意的是，该公司特别专注于寻找新的作用机制。 例如，诺和诺德正在大力投资多个治疗领域的siRNA技术，其中大部分是糖尿病和肥胖症。该公司还在建立蛋白质、肽和单克隆抗体的内部能力，同时通过合作和收购为其肥胖症产品线增加小分子选择。 与此同时，礼来在上半年为业务发展总共分配了14亿美元，包括里程碑付款、已完成的收购和股权投资。另外还投入了44亿美元用于研发；该公司有11种针对肥胖症的新分子正在开发中，其中包括1个强大的后期项目和9个正在进行的试验。 “在肥胖症领域，我们的战略是全面解决这场全球公共卫生危机，寻求针对各种合理的机制、适应症和剂型的机会，”礼来首席执行官David Ricks在8月初的公司第二季度财报电话会议上表示。 下面分别盘点了近年来诺和诺德和礼来为保持其在肥胖领域的领先地位而进行的交易。 诺和诺德 1、合作/交易方：Metaphore 日期：2024年5月9日 价值：6亿美元 资产：两种GLP-1受体激动剂 诺和诺德与Flagship Pioneering及该公司旗下子公司Metaphore Biotechnologies达成战略合作，共同开发至多两种下一代肥胖治疗药物。Metaphore将与Pioneering Medicines（Flagship 的内部药物开发部门）和 Novo Nordisk联合开展研发项目，Metaphore方负责产品的开发和临床前研究，诺和诺德则负责将这些项目推进至临床阶段。 本次合作重点是针对GLP-1受体开发多靶点长效药物，无需频繁给药即可达到减重目的。根据协议条款，诺和诺德将有望支付高达6亿美元的前期、开发和商业里程碑付款，以及许可产品年度净销售额的分级特许权使用费，这些费用将由Metaphore和Pioneering Medicines 分享；诺和诺德还将报销研发费用并参与Metaphore未来的融资。 据悉，这是诺和诺德与Flagship签订的第三份合作。早在2024年1月，诺和诺德已与Flagship孵化的Omega Therapeutics和Cellarity公司达成新药研究合作，开发用于肥胖管理的表观遗传药物和针对代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的新型疗法，每项合作总额可能高达5.32亿美元。 2、合作/交易方：Catalent 日期：2024年2月5日 价值：165亿美元 资产：3个灌装-成品基地 2月5日，诺和诺德宣布公司已同意从诺和诺德的控股股东Novo Holdings收购3个灌装-成品基地，作为Novo Holdings同意通过165亿美元合并收购Catalent（康泰伦特）的交易的一部分。康泰伦特是一家总部位于美国新泽西州萨默塞特的全球合同开发和生产组织。根据协议条款，诺和诺德将以110亿美元的预付款收购这三个生产基地。 此次收购将在康泰伦特和Novo Holdings子公司合并后尽快完成，预计将在2024年底满足各种惯例成交条件后完成，包括康泰伦特股东和监管机构的批准。在收购完成之前，康泰伦特将继续独立运营，独立于Novo Holdings和Novo Nordisk。交易完成后，诺和诺德将履行诺和诺德正在收购的三个康泰伦特工厂的所有客户义务。此次收购灌装厂符合诺和诺德的战略，即让更多的糖尿病和肥胖症患者接受目前和未来的治疗。收购实现了生产规模和速度的扩张，同时为诺和诺德现有的供应网络提供了未来的选择性和灵活性。预计此次收购将从2026年起逐步提高诺和诺德的灌装能力。 3、合作/交易方：EraCal Therapeutics 日期：2024年1月24日 价值：2.55亿美元 资产：口服小分子项目 诺和诺德通过与瑞士生物技术公司EraCal Therapeutics签署的2.55亿美元的许可协议，增加了一种新的肥胖作用机制。该交易授予诺和诺德对EraCal 口服小分子计划的独家权利，该计划旨在控制食欲和体重以治疗肥胖症。 两家公司自2022年以来一直在合作，以寻找食物摄入调节和其他代谢表型的靶点。EraCals基于斑马鱼的技术平台源于苏黎世大学和哈佛大学的研究成果。它能够在一种完整的活生物体中大规模地分析像食物摄入这样的复杂表型。这种技术不但能够根据体内生物利用度和毒性对化合物进行筛选，还能够检测潜在候选药物在中枢神经系统中的不良反应，这些特征让它能够识别在体内更具特异性的化合物。 4、合作/交易方：Omega Therapeutics 日期：2024年1月5日 价值：5.32亿美元 资产：肥胖管理潜在新疗法 诺和诺德、Omega Therapeutics和Cellarity宣布，诺和诺德已分别与Flagship Pioneering旗下的这两家生物平台（bioplatform）公司达成研究合作，每项合作总额可能高达5.32亿美元。其中，诺和诺德与Omega的合作将利用Omega专有平台技术开发一种表观基因组控制器，旨在增强代谢活性，作为肥胖管理潜在新疗法；诺和诺德与Cellarity的合作则旨在解开代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，原名为非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）的新型生物驱动因子，并将利用Cellarity的平台开发针对该疾病的小分子疗法。 5、合作/交易方：Embark Biotech 日期：2023年8月30日 价值：5.12亿美元 资产：Embark Biotech，来自Embark Laboratories的资产 诺和诺德收购Embark Biotech，包括其先导代谢项目，以开发治疗肥胖和相关合并症的新型药物。交易金额可能超过4.7亿欧元（合5.12亿美元）。根据收购协议，诺和诺德将获得先导项目开发和商业化的全部权利，而Embark股东将获得1500万欧元预付款现金，并有资格获得高达5.12 亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款。作为协议的一部分，诺和诺德还与Embark Laboratories进行了为期三年的研发合作。 6、合作/交易方：Inversago Pharma 日期：2023年8月10日 价值：10.75亿美元 资产：Inversago Pharma 诺和诺德收购Inversago pharma，囊获其用于治疗肥胖、糖尿病及其他代谢性疾病的临床阶段管线。根据协议，诺和诺德将支付6亿美元的预付款，如果里程碑达到，交易总额可高达10.75亿美元。据悉，Inversago致力于开发大麻素1型受体（CB1r）的反向激动剂，用于糖尿病肾病、肥胖、NASH、1型糖尿病等代谢性疾病。 7、合作/交易方：Flagship Pioneering 日期：2022年5月 价值：未披露 资产：多家公司合作相关研究项目 2022年5月，Flagship Pioneering和诺和诺德宣布合作创建一系列新颖的研究项目来进行药物开发转化。两家公司将探索应用Flagship创新生物平台，以应对心脏代谢和罕见疾病领域的科学挑战，并启动相关研究项目。 诺和诺德将为启动的研究项目提供资金，并拥有每个项目的独家许可选择权，目标则是在合作的前三年内启动三到五个研究项目。这种新颖的合作方式，为公司之间提供了广泛的创新机会，可以利用多家生物技术公司的技术平台，创建跨多个疾病领域的药物组合。 8、合作/交易方：Dicerna Pharmaceuticals 日期：2021年11月18日 价值：33亿美元 资产：Dicerna Pharmaceuticals 诺和诺德于2019年与Dicerna Pharmaceuticals合作寻找新的RNAi疗法，合作研究了30个肝细胞靶点，这些靶点可能在MASH、2型糖尿病、肥胖症和罕见病中产生新的疗法。诺和诺德对此感到满意，于2021年11月以约33亿美元的价格完全收购了该公司。除了肥胖之外，诺和诺德还看到了Dicerna的技术有可能找到治疗糖尿病、心血管疾病、MASH以及内分泌和出血性疾病的药物。 9、合作/交易方：Kallyope 日期：2018年6月21日、2024年9月 价值：未披露 资产：肥胖配体 这笔交易进展缓慢。诺和诺德和Kallyope最初于2018年6月达成了一项合作研究和期权协议，共同开发治疗肥胖症和糖尿病的新型多肽类药物。当时没有公布财务细节，但该交易涉及预付费用和研究支持。诺和诺德获得了最多六种产品的权利，并提供了许可费（如果有）。Kallyope正在探索肠脑轴，正在进行四个新陈代谢项目。 本月早些时候，有了一些关于该合作的进展情况。据悉，诺和诺德行使了许可Kallyope确定的用于肥胖的配体的选择权。同样，财务细节也处于保密状态。诺和诺德表示，其相信自己在Kallyope计划中发现了一种新的肥胖机制。现在，诺和诺德将接管临床前和临床开发、制造和商业化。Kallyope已收到预付款，并且可能会在开发和销售里程碑以及特许权使用费方面收到额外付款。 礼来 1、合作/交易方：Haya Therapeutics 日期：2024年9月5日 价值：高达10亿美元 资产：RNA靶向疗法 今年9月，礼来与Haya Therapeutics宣布达成一项总额高达10亿美元的多年协议。两家公司将应用HAYA的RNA引导基因调控平台来支持肥胖和相关代谢疾病的临床前药物研发工作。两者将确定多个能够调控基因表达的RNA药物靶点，以治疗这些慢性疾病。 Therapeutics是一家精准医疗公司，致力于开发可编程疗法，靶向不编码蛋白的调节性RNA，以重新编程包括心血管疾病、代谢疾病和癌症在内多种疾病的病理细胞状态。该公司正在利用其创新平台获得有关疾病细胞状态生物学和相关长链非编码RNA（lncRNA）的新见解。HAYA的主打项目是HTX-001，正在开发用于治疗心力衰竭。HAYA还在开发一系列靶向lncRNA的精准疗法，用于针对其他组织疾病的细胞特异性治疗。 HAYA专有的基因调控发现平台能够识别组织、疾病和细胞特异性的lncRNA靶标，并开发相对应的RNA靶向疗法，从而重新编程细胞并潜在使之恢复成健康状态。与现有疗法相比，这类疗法可能更有效且毒性更小。此次合作将利用HAYA的基因调控平台来识别、检视和验证多个创新lncRNA靶标，旨在开发出治疗肥胖症和相关代谢疾病的新疗法。 2、合作/交易方：BioAge 日期：2023年10月 价值：未披露 资产：azelaprag与Zepbound的组合疗法 礼来与BioAge同意携手开展一项临床试验，将后者的apelin受体APJ激动剂azelaprag与礼来的Zepbound进行组合。该临床试验的期望是这种组合能够提升礼来这款重磅炸弹级产品的减肥潜力。 该临床试验供应协议一直都在进行，但礼来是通过其独立的临床开发组织Chorus来进行这项研究的。该部门与生物技术公司合作，通过临床概念验证来开发资产。 礼来还进一步加大了参与力度，于2月参与了BioAge的D轮融资。BioAge筹集了1.7亿美元，投资方包括RA Capital、Cormorant、SV Health、礼来和安进。根据9月18日美国证券交易委员会（SEC）提交的文件显示，这家生物技术公司提交了上市申请，并寻求高达1.533亿美元的融资。 3、合作/交易方：Versanis Bio 日期：2023年7月14日 价值：19.25亿美元 资产：Versanis Bio 2023年7月，礼来公司宣布以19.25亿美元收购Versanis Bio，这是一家专注于开发治疗心脏代谢疾病新药的私人临床阶段生物制药公司。交易的核心是bimagrumab，这是一种单克隆抗体，旨在在不影响肌肉质量的情况下减少脂肪。诺华开发了治疗肌肉疾病的疗法，但研究未能显示患者身体机能的改善。然而，研究人员确实注意到，服用这种药物的人体重减轻了。 快进到席卷制药行业的减肥热潮，礼来通过近20亿美元的支出从诺华的抛售中脱颖而出。Bimagrumab正在针对成人的IIb期BELIEVE研究中进行测试，以实现和保持减脂和健康的身体成分。据ClinicalTrials.gov称，预计该试验将于2025年年中完工。 参考资料： [1]Lilly and Novo Spend Billions to Expand Obesity Pipelines Beyond GLP-1s.September 25, 2024.Biospace. [2]165亿美元！诺和诺德收购Catalent.医药魔方Pro.2024年02月05日. [3]速递 | 2.35亿欧元！诺和诺德囊获口服小分子减肥药.药明康德.2024年01月24日. [4]速递 | 开发肥胖、NASH创新疗法，诺和诺德/ Flagship达超10亿美元合作！.药明康德.2024年01月05日. [5]再拿一城！诺和诺德5.12 亿美元收购减肥新秀Embark Biotech.药智头条.2023年09月01日. [6]【深度解析】诺和诺德超10亿美元收购Inversago，和礼来比眼光如何？.萝卜药闻.2023年08月14日. [7]超43亿！诺和诺德出手下一代减肥疗法.动脉新医药.2024年05月11日. [8]最新布局！礼来达成10亿美元合作开发RNA靶向疗法.药明康德.2024年09月05日. 为促进抗体行业的交流与创新，2024年10月16-17日第七届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。 会议内容 时间：2024年10月16-17日 地点：上海张江（酒店定向通知） 规模：600-800人 主办单位：生物制品圈、抗体圈 演讲支持：Entegris、瑞孚迪、AS ONE CORPORATION 会议费用：免费FREE!（仅收取100元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），先到先得，报完即止！ 报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！ 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 日程安排 更多嘉宾正在邀请中 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

PREFACE 前言 2006年，赛诺菲旗下全球首款靶向CB1R的减肥药Rimonabant在欧洲上市，风靡一时。 但是在后续的研究和使用过程中发现该药物进入大脑后会增加抑郁症和自杀的发生概率，因此在2007，该药物的上市申请被FDA拒绝，并于2009年在欧洲撤市。此后默沙东、辉瑞等药企也相继放弃了该靶点管线的研发。 受限于安全性问题，靶向CB1R的药物的开发一度处于停滞状态，但得益于近两年减肥赛道的火爆，CB1重新获得了关注。 2023年8月，诺和诺德宣布以10.57亿美元收购加拿大公司Inversago Pharma，目标是后者的小分子口服CB1R反向激动剂Monlunabant。 而随着最新临床试验数据的读出，Monlunabant的疗效和安全性，似乎远不及预期。 而Monlunabant的这一波动，也间接带崩了布局相同靶点减肥药的两家小biotech公司，股价纷纷腰斩。CB1的减肥之路探索，仍然漫长。 01 Monlunabant，似乎没这么好 当地时间9月20日，诺和诺德宣布Monlunabant治疗肥胖合并代谢综合征患者的临床2a期试验取得了成功，并公布了部分数据。 根据新闻稿，该临床2a期试验共入组了243名肥胖合并代谢综合征的患者，随机分配到四个治疗组，分别为每天一次口服10mg、20mg、50mg Monlunabant组和安慰剂组。 结果显示，经过16周治疗后，与安慰剂相比，三个Monlunabant治疗组都实现了具有统计学意义的体重减轻。 但在新闻稿中，诺和诺德仅公布了10mg组的具体数据，与安慰剂相比，减重效果为7.1kg vs 0.7kg，基线体重为110.1 kg，相当于体重减轻了6.4%，安慰剂矫正后的减重幅度为5.8%。该数据与诺和诺德在今年3月公布的4周减重数据3.3%以及安慰剂校正后的2.6%相比，显然是没有达到预期效果。 对于20mg、50mg组的治疗效果，诺和诺德则表示，“在较高剂量的Monlunabant下观察到有限的额外体重减轻”。言外之意便是，疗效似乎没有剂量依赖性。 除疗效不及预期且低剂量组疗效更优外，Monlunabant的安全性似乎也暗藏风险。 在该临床2a期试验中，最常见的不良事件是胃肠道不良事件，绝大多数为轻度至中度，具有剂量依赖性。而最关键的是，Monlunabant治疗组的轻度至中度神经精神副作用（主要是焦虑、易激惹和睡眠障碍）的发生率相较于安慰剂组更为频繁，并且呈现出剂量依赖性。 可见，即便Monlunabant尽可能的降低了透脑能力，但在实际临床应用中，神经和精神副作用仍然存在。这也不得不让人联想到由于安全性而退市的首款靶向CB1R的减肥药Rimonabant。 综上来看，在疗效和安全性方面，Monlunabant的未来潜力仍然存疑，这一结果无疑是给后续的临床开发埋下了一颗随时会爆炸的雷。 Monlunabant作为诺和诺德主推的小分子减肥药之一，二级市场面对这一临床结果也给出了最直接的回应，诺和诺德当天股价跌了5.46%，市值缩水约300亿美元。 该结果对于家大业大的诺和诺德来说，有影响但可控，而对于布局相同靶点的另外两家小biotech公司来说，则像是”灭顶之灾“。 02 Skye和Corbus，瑟瑟发抖 诺和诺德公布的临床结果，也间接带崩了Skye和Corbus的股价。两家公司当天分别跌了42.81%、62.25%，双双腰斩，实属惨烈。 Skye在2023年8月以2000万美元收购了Bird Rock Bio，从而囊获了后者靶向CB1R的单抗Nimacimab，拟开发用于治疗肥胖。 Nimacimab相较于小分子药物Monlunabant来说，最大的优势在于难以穿透血脑屏障，从而可以最大程度的避免潜在的神经精神副作用。此前公布的临床1期结果也验证了Nimacimab良好的安全性。 因此，得益于诺和诺德的押注以及市场对于减肥新靶点的狂热，Skye在第一季度完成了两轮总金额近亿美元的融资，并且在4月中旬成功转板至纳斯达克交易所上市，在转板之前，Skye的股价与年初相比已经上涨了超400%，属实是押中了减肥的风口。 而随着诺和诺德的Monlunabant数据读出，疗效远不及预期，这也给Skye同靶点的抗体药Nimacimab蒙上了一层不确定性，二级市场也闻风而变，导致Skye当天股价大跌了近43%，属实是有点惨。 目前，Skye已经启动了Nimacimab联合司美格鲁肽治疗肥胖症的临床2期试验。基于Nimacimab良好的安全性，以及与司美格鲁肽联用，或许Nimacimab能在后续的临床试验中实现自证。 和Skye相比，Corbus更惨。 Nimacimab对于Skye来说，毕竟是核心管线，而对于Corbus来说，靶向CR1R的减肥药CRB-913仅处于临床前，预计要在2025Q1才能完成CRB-913 SAD/MAD试验的首例患者入组。 在CB1靶点火热的情况下，CRB-913对于Corbus的估值确实有加分，但核心支撑还是从石药集团引进的Nectin-4 ADC新药CRB-701。 在诺和诺德临床数据的影响下，Corbus股价直接暴跌了62%，靠CRB-701优秀的临床数据涨上去的市值，一夜回到解放前，太难了。 SUMMARY 小结 诺和诺德完全没有放弃Monlunabant和CB1靶点的后续开发，并表示基于以上结果将启动更大规模的临床2b期试验，进一步研究Monlunabant在全球人群中长期服用的剂量和安全性。 并且诺和诺德还布局了下一代疗效和安全性更优的CB1R减肥药INV-347，目前处于临床1期，可见诺和诺德也是极为看好CB1这个靶点。 但即便最终Monlunabant和INV-347都失败了，对于诺和诺德来说，意义也仅限于一次探索性的尝试告终，而在各方都疯狂追逐减肥药新靶点的当下，对于follow诺和诺德而布局CB1靶点的小biotech来说，任何波动都有可能成为压倒公司的最后一根稻草。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇