创新药一哥被围剿

2024-06-20

临床3期免疫疗法蛋白降解靶向嵌合体

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，展位咨询&免费入场券：联系电话181 1603 6798，扫码立即获取免费入场券：血液瘤后浪催化密集来袭。众所周知，“创新药一哥”百济神州国际化的安身立命之本主要在血液瘤领域，仅泽布替尼收入占2023年公司全部产品收入近60%，而后续临近商业化最具想象力的部分也在于“Bcl2、BTK Protac”构建的血液瘤适应症覆盖版图。百济神州显然知道在这些热门靶点迭代内卷激化的背景下，兵贵神速是最能够突围而出的路线之一，快速对Bcl2、BTK Protac两个领域开启了临床大三期的探索，其中还针对“BGB-11417+泽布替尼”的组合设计了头对头“维奈克拉+奥妥珠单抗”的大三期。近期，阿斯利康的Calquence（阿卡替尼）和Nurix Therapeutics的NX-5948释放的惊艳临床数据，无疑会让百济神州的“压力倍增”。 01 阿斯利康在努力，礼来虎视眈眈 BTK抑制剂市场如今三分天下，伊布替尼市场份额逐渐被阿卡替尼、泽布替尼蚕食。2023年，泽布替尼的放量趋势很快，未来隐隐有坐大的潜力；2023Q3-2023Q4，阿卡替尼季度收入实现6.56亿美元、6.75亿美元，而泽布替尼分别实现3.58亿美元、4.13亿美元，一边阿卡替尼环比增速放缓，一边泽布替尼环比快速增长，让投资者看到了泽布替尼成为BTK全球销售龙头的潜力。阿卡替尼正在用力扩大治疗范围，以求率先覆盖泽布替尼目前触及不到的适应症领域。 6月16日，在2024年EHA大会上，阿斯利康公布ECHO三期试验的积极结果显示：阿卡替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗一线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）展现良好总生存期（OS）趋势。对比标准化学免疫疗法（苯达莫司汀加利妥昔单抗），阿卡替尼联合治疗方案展现出几大优势： 1）阿卡替尼联合治疗方案将疾病进展或死亡的风险降低了27%； 2）阿卡替尼联合治疗的患者的中位PFS为66.4个月（n=299），而接受标准护理化学免疫治疗的患者的中位PFS为49.6个月（n=299）； 3）OS的次要终点显示出阿卡替尼联合疗法的有利趋势，进一步支持了该联合疗法的临床获益。不过OS数据尚未成熟，试验将继续评估OS作为关键的次要终点。这意味着，BTK抑制剂的市场竞争将日益激烈，泽布替尼、阿卡替尼要达到伊布替尼的高度，必须加快向更多早线血液瘤患者进发，一线治疗也将成为日后两者竞争最激烈的领域。 BTK抑制剂的后浪，礼来的Jaypirca也正在虎视眈眈。目前，Jaypirca在美国已经获批了套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤3个适应症（两次加速批准），同时礼来预计2030年Jaypirca将在慢淋市场占据60%市场份额，对应30亿美元的年销售额。当然，Jaypirca的疗效足够惊艳。据最新披露的BRUIN 1/2期研究数据显示，接受Jaypirca治疗的患者（既往接受过BTK抑制剂治疗、治疗基线中位值为四线）总缓解率（ORR）为81.6%，中位无进展生存期（mPFS）为19.4个月。在接受过共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗的患者中（治疗基线中位值为五线），Jaypirca治疗组的ORR为79.7%，中位PFS为15.9个月。另外，礼来为了证明Jaypirca是BTK抑制剂中的“Best in class”，在BRUIN MCL-321的临床中选择以一敌三，头对头伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼。 02 Nurix的proatac分子疗效惊艳蛋白降解技术被市场认为是“小分子的未来”，嗅觉敏锐的研发厂商迅速投入BTK protac这一赛道，百济神州在去年公布了BGB-16673的初步数据，另一海外厂商Nurix Therapeutics也在最近公布了旗下NX-5948的优异数据。 6月16日，Nurix最新公布NX-5948的1a/b期临床数据显示，在基线为四线的CLL患者中，NX-5948均能使患者获得快速、深度的缓解，客观缓解率（ORR）高达69.2%。值得注意的是，临床中的31例患者大量接受过共价BTK抑制剂（96.8%）、BCL-2抑制剂（90.3%）等方式的治疗，并且大量患者在过去出现与BTK抑制剂耐药相关的突变，这凸显出NX-5948的疗效强度；安全性方面，最常见的治疗紧急不良事件包括紫癜/挫伤、血小板减少症和中性粒细胞减少症等。其中，最惊艳的莫过于Nurix公司展示的两个病例： 1）一名既往接受过11线治疗包括所有可用的BTK抑制剂（甚至包括礼来的Jaypirca）的患者，在每天使用200mg NX-5948 治疗后，患者在第8周时获得了反应，随着时间的推移而加深，并持续了超过6个月的随访； 2）一名接受过三种既往治疗（包括BTK抑制剂）且带有脑转移的患者，每天用100 mg和300 mg的NX-5948治疗后，在36周时表现出接近完全缓解标准的加深反应，并在24周内消除脑脊液中的恶性细胞。对于BGB-16673的早期数据，过去百济神州只披露了复发难治B细胞恶性肿瘤和慢淋少量数据，在2023年11月公布的慢淋一期临床数据中，其患者总体基线与NX-5948临床相近（中位年龄：70 vs 69、基线数均为4、TP53突变：50% vs 46.7%、接受过Bcl-2治疗：87% vs 90.3%、接受过共价BTK治疗的：95% vs 96.8%），取得的ORR约为67%（NX-5948最后ORR可评估患者为26人，BGB-16673取得上述数据可评估患者为21人）。小样本数据虽然无法说明什么，但至少BGB-16673目前拥有NX-5948这样的一个“势均力敌”的对手，分水岭可能在2/3期数据兑现时就能拉开。 03 Bcl-2竞争也不轻松 Bcl-2抑制剂的研发，可能是相对BTK抑制剂和降解剂竞争较为缓和的，但依然不轻松。 Bcl-2抑制剂的全球第二名，注定要在百济神州和亚盛医药两者之中决出。从时间维度上审视，亚盛医药 APG-2575的注册性三期临床在2023年8月被FDA批准，百济神州则是在2023年10月初启动了BGB-11417联用泽布替尼的头对头大三期临床，两者的差距并不明显。不过从两者资金实力和过往的海外临床能力&执行力看，似乎百济神州综合实力更胜一筹。从临床数据维度审视（非头对头、供参考），APG-2575和BGB-11417在不同层面各有胜负，单药前者在爬坡剂量速度和安全性上更有潜力，后者则是在与泽布替尼的联用疗法组合上疗效和安全性更有潜力，最终还是要在三期数据兑现和执行速度上决一胜负，毕竟第二名和第三名，区别巨大。但显而易见的是，两者都解决了艾伯维的Bcl-2抑制剂维奈克拉存在的一些问题，均具备me-better的潜力。（分析详见：下一个国产药出海重磅炸弹）另外在后浪追赶者层面，目前有不少的国产厂商正在奋起直追，包括复创医药的FCN-338、正大天晴的TQB3909、麓鹏制药 LP-118和诺诚健华的ICP-248等。至于在迭代疗法领域，目前主要的策略为双靶向“Bcl-2+X”，如Bcl-2/Bcl-xl以解决Bcl-2突变对第一代抑制剂维奈托克的耐药。更新的迭代药物研发方式，便是研发Bcl-xL和Bcl-2双降解剂，以实现对目标细胞的的持续降解。结语：继泽布替尼之后，百济神州能不能凭借高效的临床执行力在Bcl-2和BTK prtac杀出一条血路，将决定公司能否“拿下Pharam进阶敲门砖”这一重大里程碑，我们拭目以待。免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 END 深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798上下滑动查看议程戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!