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新药 | 继
拜耳
拜耳可泮利塞
获批,国内
PI3K
抑制剂再迎新进展,
正大天晴
TQ-B3525
拟纳入优先审评
2023-05-26
·
CPHI制药在线
优先审批
临床2期
申请上市
上市批准
突破性疗法
关注并星标CPHI制药在线--智药研习会6月与您线下相约--5月25日,据
CDE
官网,
正大天晴
1类新药「
TQ-B3525片
」的上市申请拟纳入优先审评,拟用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的
复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)
患者。
TQ-B3525
是
正大天晴
开发的一款新型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)α/δ双重抑制剂,通过抑制PI3K蛋白的表达,降低
AKT
蛋白磷酸化水平,从而诱导细胞凋亡,抑制
恶性肿瘤
细胞的增殖。
TQ-B3525
选择性抑制
PI3Kδ
和
PI3Kα
亚基,可克服单独抑制
PI3Kδ
导致
PI3Kα
活性上调而引起的耐药问题。早期临床研究数据证实
TQ-B3525片
在
复发/难治性滤泡性淋巴瘤
等晚期恶性肿瘤中疗效突出。 1期临床试验的结果显示:
TQ-B3525
在中国晚期恶性肿瘤患者中耐受性良好,在
复发或难治性淋巴瘤
患者的中有高抗
肿瘤
活性。 2021年7月,
TQ-B3525
被
CDE
纳入突破性治疗品种,用于既往至少二线治疗失败的
复发/难治滤泡性淋巴瘤
治疗。 5月22日,
中国生物制药
宣布
TQ-B3525
治疗既往接受过至少二线系统性治疗的
复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)
的2期关键注册临床试验达到主要终点。
滤泡性淋巴瘤(FL)
是第二常见的
非霍奇金淋巴瘤(NHL)
,我国FL在
NHL
占比的8.1%-23.5%,其中约80%患者确诊时已处于晚期(III/IV期)。FL虽归类为
惰性淋巴瘤
,但绝大多数患者将多次复发进展并伴有侵袭性疾病,可能导致患者在1~2年内死亡。目前FL是一类不可治愈性疾病,在中国
复发/难治性滤泡性淋巴瘤
的治疗选择有限,存在未被满足的临床需求。 此次
TQ-B3525
被
CDE
拟纳入优先审评,将加速其在国内的获批上市,期待其未来可以早日获批,造福FL患者。 关于
PI3K
及其抑制剂研究进展
PI3K
,即磷脂酰肌醇3-激酶,是一种胞内脂质磷酸激酶,由p85调节亚基、
p55
调节亚基和
p110
催化亚基组成。根据结构和底物的不同,
PI3K
可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型,其中I型
PI3K
是由
PI3K
催化亚基和调控亚基组成的异二聚体,是目前研究最深入、最广泛的亚型,与
肿瘤
的关系也最为密切。 根据催化亚基的不同,I型
PI3K
又可细分为IA和IB两型。IA型
PI3K
的催化亚基包括p110α、p110β、p110δ三个蛋白,IB型PI3K的催化亚基只有p110γ。IA型
PI3K
与
肿瘤
的发生发展密切相关,其中编译
PI3Kα
的基因
PIK3CA
是
肿瘤
中最常见的突变,
PIK3CA
突变后在异常激活
PI3Kα
的同时,还能抑制抑癌基因PTEN的表达,因此
PI3Kα
成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。不同催化亚基的
PI3K
表达不同,其中
PI3Kα
、
PI3Kβ
在多种细胞中表达,
PI3Kδ
、
PI3Kγ
只在免疫系统中表达。
PI3K
是
PI3K
/
AKT
/
mTOR
信号通路中的关键调节激酶,参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成过程,其异常激活与多种
肿瘤
的发生发展密切相关。目前,全球已批准7款
PI3K
抑制剂(详见下表),其中
Ukoniq
于2021年6月被FDA加速批准用于治疗
边缘区淋巴瘤(MZL)
和FL,但2022年6月,因担忧安全性问题,FDA最终决定撤回
Ukoniq
的上市批准,原因在于该疗法可能会导致患者死亡率增加。 适应症上,仅
诺华
的
alpelisib
被批准用于治疗
实体瘤
——接受内分泌疗法单药治疗后病情进展、携带
PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌
PIK3CA
突变、HR+/
HER2
-局部晚期或转移性乳腺癌。此外,
alpelisib
还于2022年4月被FDA加速批准(FDA) 用于治疗需要全身治疗的2岁及以上患有
PIK3CA
相关过度生长谱 (PROS) 严重表现的成人和儿童患者,商品名为
Vijoice
。
Pharming
的Joenja被批准用于治疗12岁及以上患有活化
APDS
的成人/青少年患者。
APDS
是一种
罕见的原发性免疫缺陷病
,由
PIK3CD
或
PIK3R1
基因突变引起。 目前,我国NMPA已经批准3款
PI3K
抑制剂,即
拜耳
的
copanlisib
(可泮利塞,2023.05)、
石药集团
/
Verastem
公司的
duvelisib
(
度维利塞
,2022.03)和
璎黎药业
/
恒瑞医药
的
林普利塞
(2022.11)。这三款药物在国内均被批准用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性FL患者。 此外,目前全球还有多款在研
PI3K
抑制剂,如
罗氏
的
Inavolisib(GDC-0077)
、
Celcuity
的
gedatolisib
、
和黄医药
的
HMPL-689
、
圣和药业
的
SHC014748M
。 不过,安全性问题一直困扰着
PI3K
抑制剂研发。其中
吉利德
的
Idelalisib
自上市就携带有4项黑框警告,提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险,2016年3月在临床研究中出现
感染
相关死亡等严重不良事件先后遭到
EMA
和FDA的警告和调查,随后
吉利德
终止
Idelalisib
的所有后续开发计划。2022年,
吉利德
自愿撤回
Idelalisib
治疗FL和
SLL
两个适应症。 此外,
拜耳
撤回
Copanlisib
在欧盟治疗MZL的上市申请。
Secura Bio
撤回
Duvelisib
部分已获批适应症。
TG Therapeutics
自愿撤回
Umbralisib
联合
Ublituximab
治疗
CLL
和
SLL
的补充新药申请,且自愿停止
Umbralisib
的销售。
Incyte
公司撤回了
Parsaclisib
治疗R/R FL、MZL和
MCL
的NDA。
MEI Pharma
的
PI3K
抑制剂新药
zandelisib
惨遭FDA拒批。 更严重的是,2022年4月,FDA对
PI3K
抑制剂长久以来的副作用及安全性影响进行了重新审视后,FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)以16票同意,0票反对,1票弃权的结果,同意对
PI3K
药物的开发审批框架进行重新规划,提出了三个改变:首先,提倡在早期随机试验中通过稳健的剂量探索进行仔细的剂量选择(包括已经批准的药物);其次,避免将单臂试验作为监管策略,转而采用随机试验;最后,全面收集和分析OS数据,以评估药物对这个“最终安全终点”的影响。【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Bayer AG
南京正大天晴制药有限公司
Central Dakota Eyecare LLP
[+17]
适应症
难治性滤泡性淋巴瘤
慢性淋巴细胞白血病
实体瘤
[+11]
靶点
PI3K family
Akt
PI3Kδ
[+8]
药物
盐酸可泮利塞
TQ-B3525
厄布利塞
[+11]
标准版
¥
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