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关注并星标CPHI制药在线   12月7日，罗氏递交的「莫妥珠单抗注射液」的上市申请获CDE受理。莫妥珠单抗（Mosunetuzumab，Lunsumio）是罗氏研发的一款CD20/CD3靶向双抗，2022年6月被EC授予有条件上市许可，用于之前至少接受过两次全身治疗的复发性或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者，2022年12月在美国获批。       已公布的评价莫妥珠单抗治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的2期临床试验GO29781结果显示：80%(72/90)接受莫妥珠单抗治疗的患者出现客观缓解，其中57%的患者在至少18个月内保持缓解，60%（54/90）的患者达到完全缓解（CR）。安全性方面，试验中最常见的不良反应(AE)是细胞因子释放综合征39%，但一般为低级。       莫妥珠单抗是全球首个获批上市CD20/CD3双抗，2023年11月在国内被CDE纳入优先审评，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性FL成人患者。期待莫妥珠单抗在国内早日获批，造福众多R/R FL患者。       R/R FL治疗进展滤泡性淋巴瘤(FL)是第二常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），以弥漫性淋巴结肿大、骨髓受累和脾肿大为特征，约占NHL病例的22%。抗CD20单抗联合化疗是1-3a级晚期FL患者的一线治疗方案，但约20%的FL患者在一线免疫化疗后24个月内出现疾病进展。对于R/R FL患者，通常的治疗选择包括单纯化疗、抗CD20单抗、免疫化疗、放疗以及造血干细胞移植（HSCT）。       随着新药进展，近年来R/R FL领域取得不错进展，全球监管机构先后批准多款新药，详见下表。这些药物靶点比较集中，主要是CD19、PI3K。不过由于安全性问题，PI3K抑制剂进展并不顺利，度维利塞、可泮利塞等先后撤市。       此外，目前全球还有多款在研R/R FL新药，如艾伯维/Genmab的Epkinly（epcoritamab）、再生元的Odronextamab、信达生物的帕沙利塞、正大天晴的TQ-B3525、和黄医药的HMPL-689。       Epkinly是利用公司专有DuoBody®技术研发的一款IgG1双特异性抗体药物，靶向CD3/CD20，通过皮下注射给药，今年5月被FDA批准用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。11月，该药用于治疗至少接受过两种系统治疗的R/R FL的适应症申请获欧盟受理。12月，该药被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗此前已接受过至少2线全身治疗的成人R/R FL。       Odronextamab是一款CD3/CD20靶向双抗。已公布的ELM-2研究的结果显示，在85例可评估疗效的至少接受过二线治疗的FL患者中，随访17.3个月时的ORR和CR率分别为81%（69/85）和75%（64/85），CR的中位缓解持续时间为18.2个月，中位无进展生存期为20.2个月。今年9月，该药用于治疗至少接受过两种系统治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）和R/R FL的生物制品许可申请（BLA）获FDA受理，并被授予优先审评资格，PDUFA日期为2024年3月31日。       帕沙利塞、TQ-B3525和HMPL-689均是PI3K抑制剂，其中帕沙利塞于今年1月在国内申报上市，用于既往接受过至少两种系统性治疗的R/R FL成人患者。不过基于整体研发策略和产品价值管理的考量，信达生物主动撤回了该项上市申请。正大天晴的TQ-B3525于今年5月在国内申报上市。智药研习会12月线上课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

呋喹替尼成功出海美国，两天开出首张处方，一周进入NCCN指南，背后却是和黄医药二十年的默默积累。2022年以来，中国的创新药出海美国交了多笔学费，“需要国际多中心临床试验数据”成为阻挡国内创新药出海步伐的障碍之一。问题过于宽泛，几乎没有准确的答案。毕竟机制不一与文化差异，让寻求出海的药企们难以从少量成功范例中窥得丰富的经验。而2023年年底的三笔密集出海成功的案例，显示了中国创新药企长期对于美国新药市场规则与文化的探索经验。尤其是和黄医药的呋喹替尼，从今年5月份上市申请获受理，到11月9日成功获批，通过与武田的合作，48小时内就开出了首张处方，一个星期出头就获纳入国际权威的NCCN指南，跑出了前所未有的中国速度。和黄医药的故事，并非一个短跑竞速的故事，也不只属于想要跑到海外瓜分市场的创新药公司。和黄医药最值得分享的经验，是如何在时代洪流中，保持初心，对战略一以贯之，以及作为一家立足中国、面向国际的创新生物医药公司，如何借力时势，为业界提供新药出海的宝贵经验。和黄医药用呋喹替尼屡获里程碑的经验回答了几个问题：国产创新药出海临床怎么做？生产怎么布局？创新药企如何在时势中辨清方向？到底该如何脚踏实地的穿越周期？01从早期研发开始呋喹替尼为什么能够成为最早出海的国产小分子创新药之一？和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国将和黄医药能够跑出如此速度主要归功于三个一致性：FRESCO-2国际多中心研究的结果几乎完美得复刻了在中国开展的大型临床III期研究FRESCO；在美国获批的适应证与中国获批的适应证完全一致，进一步明确了呋喹替尼作为三线标准治疗方案地位；不同人种使用的剂量完全一致，说明呋喹替尼的结构和疗效的稳定性非常一致。要实现这样的一致性并不容易，一方面产品要足够“硬”，不仅是疗效和安全性上的要求，还要保障从早期研发开始分子结构就足够稳定；另一方面则是临床设计足够缜密，如此才能拿得出让FDA信服的数据。血管内皮生长因子（VEGF）并非新兴靶点，著名的贝伐珠单抗就是第一代针对VEGF进行靶向治疗，这类药物的作用机制是通过抑制肿瘤血管的新生，来实现抑制肿瘤生长。然而现有已获批的治疗手段，在激酶选择性及脱靶毒性方面仍然未尽理想，患者的治疗选择非常有限。“呋喹替尼在早期立项的时候就特别关注如何提高激酶的选择性，降低临床脱靶的毒性。”苏慰国介绍，从结构的角度，我们发现当时已有激酶蛋白的晶体结构结合小分子抑制剂后有一些特异相互作用的位点，所以在设计呋喹替尼的时候，尽可能探索如何实现小分子对目标靶点更稳定的覆盖，同时降低小分子跟其他激酶的结合。呋喹替尼成功利用了一个特异的氢键，这个氢键带来了对VEGFR1/2/3更优异的激酶选择性。这也是呋喹替尼能够在之后的临床试验中保持剂量和临床数据稳定，保持更好的疗效和安全性的原因之一。呋喹替尼可控的毒性也让其成为联用药物的热门选择。E药经理人根据公开信息完全统计，呋喹替尼作为联用方案的临床试验至少有8项，联用方包括信达生物的信迪利单抗、替雷利珠单抗等。和黄医药在呋喹替尼海外临床推进恰逢行业变局之时，港股18A、科创板等IPO退出渠道“开闸”，资本狂热追捧创新药，各路玩家通过BD方式跑马圈地。和黄医药也在此时面临一个“灵魂拷问”：是顺势而为，花大价钱购买管线，增加估值；还是逆水行舟，把有限资源集中在呋喹替尼的海外临床上？后者这条路更为艰难，但是成果将会更为巨大。从某种意义上而言，这其实仍然是一个关乎“一致性”的问题，一家企业能否顶住噪音，视线越过时间维度，保持自身战略一致性。如今呋喹替尼取得的三个“一致性”足以体现其战略的前瞻性。用和黄医药临床开发副总裁范颂华的话来说就是，“我们在惊叹这两个研究（FRESCO研究和FRESCO-2研究）无与伦比一致的获益、这非常完美的两条曲线的同时，我们还会探究这两个研究设计背后的故事。”2016年，呋喹替尼向FDA首次递交 IND申请的时候，中国的的FRESCO III期研究已经完成了全部入组；在美国的早期临床研究开始的时候，FRESCO研究就在中国就已经取得了阳性结果；紧接着在2020年，和黄医药正式启动了FRESCO-2全球III期研究。通常意义上，FDA的要求是在I期临床时就去进行剂量的探索、扩展和优化，尤其是强调要用随机对照研究。和黄医药研发负责人兼首席医学官石明透露，和黄医药早在8年前就采用了一项剂量递增和一项随机对照的剂量优化确定呋喹替尼进入临床II期和III期的剂量，并且2017年在美国也进行了剂量探索。“因为呋喹替尼在东西方的特征人群中的PK（药代动力学特征）非常一致，所以这两个研究也用了相同的剂量。”而对于FRESCO-2国际多中心研究和国内III期FRESCO研究结果的一致性，范颂华指出了和黄医药在临床设计上的细微考虑，“我们对患者采用了分层随机的方法，根据包括对于既往靶向药物的使用情况等因素进行分组，纳入了各种具有代表性的患者人群。FRESCO研究的人群和方案，也为FRESCO-2研究的设计提供了许多参考价值。11月16日，距离呋喹替尼的美国获批仅一周左右的时间，全球最权威的肿瘤治疗指南之一NCCN (美国国立综合癌症网络)就将呋喹替尼纳入了其结肠癌和直肠癌治疗指南。02执行力、经验与全球标准呋喹替尼于11月8日在美国获批上市，48小时内就开出了首张处方，11月16日就获纳入NCCN指南。多年的研发积累和优异的临床数据功不可没，和黄医药对生产质量的严格把控更是不可或缺。为什么能这么快？对此苏慰国的回答是，和黄医药的经验是超高执行力、符合全球标准的质量控制以及工厂多年积累的经验。呋喹替尼作为上海首个通过药品上市许可持有人（MAH）制度试点上市的1类新药，对质量管理已经建立起完善的体系。“生产现场核查是新药获批非常重要的一个环节，FDA能不能获批说到底就是一句话‘安全、有效，可生产’。”对于生产多年的经验让和黄医药形成了严密的质量管理体系，也让他们应对FDA检查拥有了清晰的思路。和黄医药质量保证执行总监朱庆锋介绍，和黄医药的准备工作其实早在一年多前就已经开始了，首先就是要把所有可能涉及到呋喹替尼生产的工厂评估被现场检查可能性进行排序。其次，对于最有可能被检查的工厂， 我们使用FDA经典的六大系统进行全面的复核，保证每个体系、每个流程都指定责任人。同时我们也筛选了一些关键的流程，以及主要的质量事件、问题，准备了相应的故事板，对所有主要的SOP和质量问题实现了直观、清晰的呈现。截至2023年7月底真正接受FDA检查前，和黄医药已经进行了数轮的模拟检查，其中还包括苏慰国亲自带队的一次审计前最后的模拟。朱庆锋毫不掩饰的说，“核查的时候，我们的团队对自身体系、系统和产品已经做到了烂熟于胸的阶段。”而对于迎检的阶段，他表示，首先要建立一个完善的策略机制，能够确保对于FDA检察官提出的每一个问题都能在第一时间准确接收到而且及时、有效地提供反馈。没想到，通常FDA需要五天的检查时间，和黄医药在四天半就完成了检查，即使是140多个系统这样非常巨大的工作量。朱庆锋回忆，检查结束当场就对结果充满信心，“可以预见到我们的检查结果非常好，最终取得了‘零483表发现‘的优异表现，检察官在检查的尾声也提到，这在他的职业生涯是非常罕见的。从这一点证明和黄医药的质量合规肯定达到了FDA的要求。”值得注意的是，和黄医药位于张江的和黄医药创新药生产基地也已完成竣工验收，即将正式投用，未来计划产能可达5.5亿片片剂、2.5亿粒胶囊。和黄医药资深副总裁崔昳昤表示，该生产基地将按照国际认证标准，建成中国一流、面向全球的生产制造中心和临床样品制备中心，推动更多创新药在上海就地产业化，真正实现“张江研发、上海制造、中国原创、走向世界”。03时势造英雄，英雄借时势近期，无论是公开发言还是刚刚结束的药价谈判，国家医保局都在向外释放一个较为明确的信号“给予创新药合理的价格回报”。积极信号利好创新药，更利好一路稳扎稳打走过来的Biopharma。对于和黄医药来说更是如此，作为成立之初就瞄准创新药研发的公司，让其始终走在行业前列，带领中国创新药不断突破从0到1：第一批成立的创新药企；药品上市许可持有人（MAH）制度下首个获得创新药许可的试点品种；第一批国产原创新药；第一批成功获得FDA批准的中国新药……时势造英雄，英雄借时势。正如苏慰国总结，和黄医药已经从一个研发企业成功转变成为集研发、生产和商业化一体的企业，这一次呋喹替尼成功出海开启了和黄医药自主研发新药国际化的进程。对于和黄医药来说，其实在2005年，苏慰国加入时就已经确定好自身的赛道。他说，“我最大的梦想，也是回国创业的初心，就是研发原创新药，造福患者。”然而造福患者，解决临床需求是一场战线无限拉长的马拉松，参赛选手是不会为短暂的里程碑而停留，永远在奔跑。和黄医药和武田也已经递交了呋喹替尼在欧盟以及日本的上市申请，有望在2024年相继获批上市。此外，苏慰国介绍，FDA与多个国家的监管机构都建立了合作机制，包括澳大利亚、加拿大、新加坡、英国等，也就是说呋喹替尼也有望能够进入这些市场。在国内，根据和黄医药官网介绍，截至今年11月，和黄医药已经实现3款产品在国内市场的上市销售，并且均已进入国家医保药品目录。其中呋喹替尼在三线结直肠癌的患者市场占有率持续保持领导地位，今年上半年市场销售额5360万美元，同比增长20%（CER）；索凡替尼也在神经内分泌瘤市场的占有率排名第二，上半年市场销售额2260万美元，同比增长79%。在临床研发方面，和黄医药七个创新药物的逾15项注册研究正在进行中，有望支持在不远的将来提交新药上市申请。预计呋喹替尼二线胃癌的新适应证的补充申请于2023年4月获受理；索乐匹尼布有望于2023年进入上市申请阶段，用于治疗免疫性血小板减少症（ITP）；安迪利塞有望于2023年进入上市申请阶段，用于治疗滤泡性淋巴瘤。关于未来，苏慰国也已经制定了接下来的目标：通过“重磅药物市场销售+中国市场加速增长+来自中国以外销售的特许权使用费收入”的方式于2025年达到自给自足，实现6-7种产品于中国上市，并希望将更多的中国源创新药带向国际舞台。“大鹏一日同风起，扶摇直上九万里。”呋喹替尼的成功出海绝非一日之功，而是苏慰国带着和黄医药一步步打磨20年的辛苦果实，为同行提供成功范例，也为中国创新药行业提供和黄经验。