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聚焦药靶:
KRAS
大战一触即发 谁能笑到最后?
2022-06-13
·
新浪医药新闻
免疫疗法
ASCO会议
AACR会议
小分子药物
抗体
1982年,
KRAS(Kirsten-RAS)
被首次发现为人类
肿瘤
相关的致癌基因,该
RAS
家族的另外2 个成员为
NRAS (neuroblastoma-RAS)
和
HRAS (Harvey-RAS)
。
NRAS
、
HRAS
和
KRAS
分别定位在1、11 和12号染色体上。
KRAS 蛋白
由188 ~ 189 个氨基酸组成,相对分子质量为21 000。研究发现,
RAS
是
肿瘤
中最常见的突变基因之一,
KRAS
亚型又是
RAS
3 个亚型中最频繁产生突变的亚型,
KRAS
基因突变约占到所有
肿瘤
突变的30%。KRASG12C 突变占所有
非小细胞肺癌( NSCLC)
病例的比例约为59%,占所有
癌症
中
KRAS
突变病例的12%。
KRAS
基因变异主要发生在G12、G13、Q61 三个位点。针对G12位点,
KRAS
发生的高频率变异之一为G12C。
KRAS
作为一种信号传感器,可将上游信号分子的刺激信号传递至细胞内,进而调控细胞的增殖、分化、存活和凋亡等生命活动。KRAS蛋白可被生长因子、趋化因子、
Ca2+ 或酪氨酸激酶(TK)
激活, 活化的
KRAS 蛋白
可以激活
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)
-蛋白激酶B(AKT)-
雷帕霉素靶蛋白(mTOR)
、
Ras
-快
速加速纤维肉瘤(Raf)
Raf
)-
分裂原活化蛋白激酶(MEK)
-
细胞外调节蛋白激酶(ERK)
、
鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子(RalGDS)
-
Ras 样蛋白(Ral)
及
Ras 同源蛋白(Rho)
/
Ras 相关C3 肉毒素底物(Rac)
等信号通路。 作为人类
癌症
谱系中
肿瘤
发展最常见的驱动因素之一,
KRAS
的发现是
癌症
研究中的一个关键里程碑,从发现这一靶点之后的几十年里,没有开发出直接针对
KRAS
并抑制其异常功能的药物,使
KRAS
一度被认为是不可成药靶标,主要有以下几点原因:①
KRAS
与底物GTP 的结合非常强,亲和系数达到皮摩尔浓度(10-12)级,而正常细胞里面GTP 的浓度,达到了微摩尔浓度(10-6)级。这也使得直接靶向GTP口袋(pocket)竞争抑制剂难以开发;②随着
KRAS 蛋白
结构的不断解析,研究发现,
KRAS
蛋白表面类似一个光滑的圆球,缺少药物结合的口袋;③
KRAS
除了驱动
肿瘤
发生发展外,也是正常细胞活动所必需的蛋白,靶向突变型
KRAS
活性位点的小分子往往能抑制野生型
KRAS
活性,因而表现出较大的毒性和不良反应。直到2021 年5 月, FDA批准靶向抗癌药
Lumakras(sotorasib)
上市,揭开了
KRAS 抑制剂
KRAS
抑制剂研发的序幕。目前有大量的
KRASG12C 突变变构调节剂
、
pan-KRAS 抑制剂
pan-KRAS
抑制剂和
KRAS
(ON)抑制剂相继被发现,并有多个药物处于临床研究阶段。 一、最新研究进展 1、据不完全统计,目前全球在研的
KRAS
抑制剂90余种,其中获批上市1个,申请上市1个,III期临床1个,II期临床1个,I/II期临床10个,I期临床14个,申报临床2个,临床前60个。 2、在适应症上,以
肿瘤
适应症为主,包括
结直肠癌
、
非小细胞肺癌
、
胰腺肿瘤
、
导管腺癌胃肠道肿瘤
、
卵巢癌
等,另外还涉及
糖尿病视网膜病变
、
年龄相关性黄斑变性
等领域。 3、研究企业上,包括Revolution Medicines、Singh Biotechnology、Mirati Therapeutics、Wellspring Biosciences、Erasca、Array BioPharma、Eli Lilly等;此外,国内企业
加科思
、
百济神州
、
再鼎
、
益方
、
劲方
、
信达
、
思路迪
、济民可信、
璎黎
、
泽璟
、
信诺维
、
贝达
、
亚盛
等均在该领域进行布局。 4、将目前处于临床以上阶段的药物统计如下: 二、重点药物介绍 随着Lumakras被FDA批准用于
KRAS G12C
突变二线治疗,
KRAS
这个曾经不可成药的靶点已成为新药研发热点。近期召开的2022 ASCO、2022 AACR中,
KRAS
抑制剂频频现身,吸引着人们的目光。关于
KRAS
的市场争夺,未来将随着相关产品的陆续获批而一一揭晓。 1、安进:
sotorasib
Lumakras
是由
安进
开发,第一个也是唯一一个被批准用于治疗携带
KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC
KRAS
G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法,截至目前已获得全球35个国家批准,
百济神州
拥有该产品在中国的开发权益。CodeBreaK 100研究是迄今为止在携带
KRAS G12C
突变的患者群体中开展的最大规模的临床试验,其中来自124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的
KRAS G12C突变阳性NSCLC
KRAS
G12C突变阳性NSCLC患者队列的数据显示,
Lumakras
具有良好的疗效和耐受性,在每日口服一次960mg
Lumakras
治疗的患者中,客观缓解率(ORR)为37.1%(95%CI:28.6-46.2),中位缓解持续时间(DoR)为11.1个月,疾病控制率(DCR)为80.6%,中位总生存期(mOS)为12.5个月。最常见的不良反应为
腹泻
(34%)、
恶心
(25%)、
疲劳
(21%)。最常见的严重(级别≥3级)不良反应为丙氨酸转氨酶水平升高(ALT;5%)、天冬氨酸转氨酶水平升高(AST;4%)、
腹泻
(4%)。2021年2月,
sotorasib
被国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)纳入“突破性治疗药物”,用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的、携带
KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC
KRAS
G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。根据Fierce Pharma预测, 2025年的
sotorasib
预测市场为13亿美元,实力不可小觑。 2、Mirati:
adagrasib
Adgrasib 是有
Mirati
开发的一种在研、高选择性和强效的
KRAS G12C口服小分子抑制剂
, 经过优化以维持靶点抑制,由于
KRAS G12C
蛋白每 24-48 小时再生一次,这一属性对于治疗
KRAS G12C突变的癌症
KRAS
G12C突变的癌症十分重要。
Adagrasib
正在被评估为单一疗法,并与其他抗癌疗法联合用于
晚期 KRAS G12C突变实体瘤
KRAS
G12C突变实体瘤患者,包括
非小细胞肺癌
、
结直肠癌
和
胰腺癌
。2021年6月,
再鼎医药
预付6500万美元、总价3.38亿美元获
adagrasib
引入大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾地区)独家权益,目前已向中国国家药监局药品审评中心(CDE)提交的
adagrasib
临床试验申请。根据在2022 ASCO公布的数据:在携带
KRAS G12C突变的晚期/转移性NSCLC
KRAS
G12C突变的晚期/转移性NSCLC 患者中,对116名既往接受过免疫治疗和化疗的
KRAS G12C 突变NSCLC
KRAS
G12C 突变NSCLC患者进行入组和
adagrasib
治疗,中位随访时间为12.5个月。结果显示,ORR(BICR)为42.9%(48/112),疾病控制率为79.5%(89/112)。31名患者仍在接受治疗。中位DOR为8.5个月,中位PFS为6.5个月,中位OS为12.6个月。从目前公布的数据上看,
adagrasib
似乎略好于
sotorasib
。 3、
诺华
:
JDQ443
JDQ443
是由
诺华
开发的一种选择性、口服、在研
KRAS G12C 抑制剂
KRAS G12C
抑制剂,可以不可逆地将
KRAS G12C
突变捕获在非活性、GDP结合状态。临床前研究显示,
JDQ443
可潜在抑制
KARS G12C
信号通路,并显示出剂量依赖的抗
肿瘤
活性。根据2022 AACR公布的数据:在一项Ib/II期、开放标签、多中心、剂量递增、剂量扩增研究(KontRASt-01),探索
JDQ443
单一疗法或联合
TNO155(SHP2抑制剂)
SHP2
抑制剂)和/或
PD-1
单克隆抗体的疗效。剂量递增的主要终点是安全性和耐受性,并确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐剂量。剂量扩展的主要终点是疗效。结果显示,截止2021 年12 月 13 日,在20例
NSCLC
(共39例)患者中,按RECIST 1.1标准研究者评估的 ORR(在不同剂量水平和推荐剂量水平)为 43.0% (3/7),在200mg BID剂量水平,确认的ORR达到57%。大多数 TRAE为1-2级,4例(10.3%)患者发生3级TRAE,无4-5级TRAE发生。说明
JDQ443
表现出可接受的安全性和耐受性,在
NSCLC
患者中显示出较好的抗
肿瘤
活性。 4、Silenseed:
siG12D-LODER
siG12D-LODER
是一种可生物降解的聚合物基质,含有针对KRASG12D的siRNA,临床研究表明,EUS引导下
肿瘤
内植入
siG12D-Loder
联合化疗,12例
局部晚期胰腺癌
患者接受治疗后,10例病情稳定,2例部分缓解,中位总生存时间为15.1个月,4例患者出现严重不良反应,说明该聚合物能够靶向
肿瘤
并抑制
肿瘤
进展。目前,
诺华
正在针对
siG12D-LODER
进行下一步的研究,以测试
siG12D-LODER
与化疗药物(如
吉西他滨
和
紫杉醇
)联合治疗
局部晚期胰腺癌
患者的疗效。 5、
益方生物
:
D-1553
D-1553
是由
益方生物
自主开发的一款新型,高效且口服的
KRAS G12C抑制剂
KRAS G12C
抑制剂。2022 AACR年会上,益方首次公布了其口服
KRAS G12C抑制剂D-1553
KRAS G12C
抑制剂D-1553在
癌症
患者中的临床I期数据,显示在一项针对携带
KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤
KRAS
G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中,
D-1553
在22例患者中耐受性良好,没有任何剂量限制性毒性;在21例可评估的患者中,观察到19.0%确认的
肿瘤
客观缓解率,达到了85.7%的疾病控制率。此外,在剂量水平低至每天300mg时已观察到
肿瘤
缓解。 6、
加科思
:
JAB-21822
JAB-21822
是
加科思
自主研发的
KRAS G12C抑制剂
KRAS G12C
抑制剂。临床前研究数据表明,其可单独使用,治疗
含KRAS G12C突变的实体瘤
KRAS
G12C突变的实体瘤,同时在
KRAS G12C抑制剂
KRAS G12C
抑制剂治疗发生耐药后,联合
SHP2
抑制剂有望有效克服和逆转
KRAS
抑制剂的耐药问题。在2022 ASCO大会上公布的1期临床数据显示,截至2022年4月1日共入组
KRAS G12C突变的非小细胞肺癌
KRAS
G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例, ORR为56.3%(18/32),DCR为90.6%(29/32);在400mg/d及800mg/d的剂量组中,ORR为66.7%(8/12),DCR为100%(12/12)。此外,
JAB-21822
在剂量递增阶段无剂量限制性毒性(DLT),400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%(1/40)。进一步说明
JAB-21822
具有良好的耐受性和有效性。
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机构
Amgen, Inc.
再鼎医药(上海)有限公司
BeiGene Ltd.
[+12]
适应症
疲劳
肿瘤转移
实体瘤
[+15]
靶点
KRAS
Ras
NRAS
[+16]
药物
索托拉西布
三靶点抑制剂 (通化东宝)
螨变应原注射液
[+10]
标准版
¥
16800
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