KRAS mutation-related tumors

根据世界卫生组织下属的国际癌症研究机构统计，肺癌正重新成为全球第一大癌症。2022年，肺癌新发病例高达248.1万例，占据了全球癌症新增病例的12.4%。在国内，肺癌亦是发病率最高的癌种。其中，非小细胞癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的约85%。 间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因，在约5-7%的NSCLC患者中发生，基于NSCLC庞大的患者群体，ALK融合阳性患者数量不容小觑。针对ALK融合基因的靶向治疗已成为此类患者的主要治疗策略，作为一线治疗方案写入了中国临床肿瘤学会（CSCO）以及美国国立综合癌症网络（NCCN）制定的治疗指南。 Ficonalkib（SY-3505）是首药控股（北京）股份有限公司自主研发的第三代ALK激酶抑制剂（TKI），是国内首个进入临床研究，也是目前进度最快的国产第三代ALK-TKI。 临床前及早期临床研究结果均表明Ficonalkib对野生型ALK及多种耐药突变（如L1196M、G1202R等）具有显著活性，展现出良好的疗效与安全性。目前，Ficonalkib在ALK阳性晚期NSCLC初治患者中对比克唑替尼的关键III期临床研究（NCT06254599）正在有序推进，旨在评估其有效性及安全性。 根据最新披露的信息，该研究中有一例ALK阳性晚期NSCLC伴随脑转移的初治患者，在接受Ficonalkib治疗后，所有病灶均实现了完全缓解。 该患者为55岁男性，于2021年12月确诊为ALK阳性肺腺癌。患者先后接受了两周期的新辅助化疗（培美曲塞+卡铂）、根治性手术和术后放疗，以及术后两周期辅助化疗（培美曲塞+卡铂）。2024年6月复查时，胸部CT显示右肺下叶术后条状高密度影，右侧胸膜结节状增厚伴少量积液，两肺多发实性小结节。头颅增强CT显示右侧额叶有结节状强化灶，考虑为脑转移。 2024年7月4日，患者入组Ficonalkib关键III期临床研究。基线影像学评估显示右肺下叶存在可测量靶病灶，另有肺部多个非靶病灶，包括两肺多发结节、右侧胸膜结节及少量胸腔积液。头颅MRI显示右侧额叶存在非靶病灶。 NGS基因检测结果显示肿瘤组织中存在EML4（外显子6）- ALK（外显子20）框内融合（NM_019063.5, NM_004304.5），符合ALK靶向治疗标准。 该患者符合Ficonalkib III期临床试验的入组标准，接受每日一次600 mg剂量的Ficonalkib胶囊口服治疗，每3周为一个给药周期。治疗6周后，增强CT和脑部MRI结果显示患者右肺下叶靶病灶完全消失，颅内非靶病灶完全消失（图1）。但肺部多发小结节、右侧胸膜结节及胸腔积液仍存在。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），患者达到部分缓解（PR）。 患者继续接受治疗，12周后的影像学检查显示，所有靶病灶和非靶病灶（包括肺部及头颅病灶）均完全消失（图1），患者达到完全缓解（CR）。表明Ficonalkib对该患者的肿瘤具有显著的抑制作用。 图1 | 患者在Ficonalkib治疗期间各病灶不同时间点的影像学检查结果 后续患者将继续接受Ficonalkib治疗，并按照临床试验方案规定，定期进行影像学检查以监测疗效。随访计划包括定期的增强CT和头颅MRI，以确保及时发现复发或新病灶。 该病例的治疗结果表明，患者在接受每日600 mg Ficonalkib口服治疗12周后，影像学评估显示所有肿瘤病灶（包括靶病灶和非靶病灶）均完全消失，达到了完全缓解。患者的颅内病灶在治疗后6周内完全消退，且未出现新发病灶。这一结果在ALK融合基因阳性且伴有脑转移的初治患者中具有重要的临床意义，表明Ficonalkib不仅迅速控制了原发肿瘤及其转移病灶，还在短期内实现了全面缓解，特别是在颅内病灶的治疗方面显示出显著疗效。此外，患者在治疗期间的不良反应轻微，主要表现为1-2级的胃肠道反应和肝功能异常，整体耐受性良好。这一案例为Ficonalkib作为一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的潜在应用价值提供了支持，为后续临床试验的开展提供了有力的保证。 据了解，首药控股是国内首个同时拥有二代、三代 ALK 激酶抑制剂的创新药企，能够满足 ALK阳性非小细胞肺癌患者从一线、二线到三线及以上线数的序贯治疗需求，未来有望实现ALK阳性非小细胞肺癌患者全流程用药管理。 在非小细胞肺癌这一大病种治疗领域，首药控股重点布局了多款候选药物，除了前文提到的三代ALK/LTK抑制剂Ficonalkib（SY-3505）之外，还包括二代ALK/FAK抑制剂康太替尼（CT-707/SY-707）、首个完全国产的高选择性RET抑制剂SY-5007、高活性KRAS（G12C）抑制剂SY-5933等，靶点覆盖面广泛。 就在最近，该公司肺癌管线又迎来好消息。 10月23日，首药控股宣布收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》，公司完全自主研发的康太替尼颗粒（CT-707，申报商品名：首要泽®）单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的新药上市申请（NDA）获得受理。 CT-707（SY-707）是首药控股完全自主研发的第二代ALK激酶抑制剂。2024年上半年，CT-707治疗ALK阳性NSCLC患者的关键性III期临床试验完整数据读出，主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。与对照组相比，CT-707在治疗ALK阳性NSCLC患者中取得了显著且有临床意义的改善，安全性方面同样展现出独特的优势，未来有望丰富我国ALK阳性NSCLC患者的治疗选择，进一步提高国内患者的用药可及性。 SY-5007是国内第一个完全自主研发的选择性RET抑制剂，已披露的临床数据显示其在RET阳性非小细胞肺癌患者（包括初治和经治患者）显示了优异的抗肿瘤活性且安全性良好。目前首药控股已经完成针对RET阳性非小细胞肺癌的关键临床II和III期试验的受试者入组工作，一些关键数据也将陆续读出。按照预计SY-5007将于2025年上半年申报NDA，有望成为国内第一个实现商业化的RET抑制剂。 首药控股是国内唯一一家同时拥有KRAS(G12C)抑制剂（SY-5933）和FAK抑制剂（CT-707/SY-707）的创新药企，临床前研究显示二者在KRAS(G12C)突变的多种肿瘤模型中具有显著的协同抑制活性。随着后续临床试验的开展，该联用组合未来会在多种KRAS(G12C)突变肿瘤的一线治疗中发挥极大潜力。 首药控股是一家小分子创新药企业，成立于2016年，在小分子创新药领域深耕了多年。随着公司研发管线的持续推进，首药控股多款产品陆续进入关键临床阶段，公司逐渐从Biotech向BioPharma转型。 如今的首药控股正逐渐步入商业化兑现期，这一“新药研发劲旅”正朝着“造中国患者能够吃得起的一类新药”的愿景加速迈进。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

本文编译自海外媒体Health&Pharma旗下杂志ONCOLife 在近期海外媒体专访中，欧洲权威肺癌专家、劲方KROCUS研究（氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗NSCLC）的主要研究者Rafael Rosell教授，对这项联合疗法的协同机制、研究成果以及未来前景做了详尽分析和展望。他对此项欧洲多中心试验的疗效、脑转移患者响应率、以及超越一线化疗和氟泽雷塞单药后线治疗的安全性/耐受性感到惊喜，并期待这项研究在未来取得更多积极进展、并尽早成为肺癌一线治疗的选择之一。 依据今年ASCO年会口头报告及突破性研究摘要（late-breaking abstract），KROCUS研究II期初步数据显示：在33例可评估患者中，客观缓解率（ORR）为81.8%、疾病控制率（DCR）为100%；基线合并脑转移的患者（占入组患者32.5%）ORR为70%。此外，研究显示总体安全性/耐受性良好，无4级或5级相关不良事件（TRAE）以及导致治疗终止的TRAE发生，未发现两种单药之外的安全性风险。 KROCUS研究机制探索： 有望破解KRAS抑制剂耐药局限 本世纪以来，已经有数代EGFR、ALK靶向药问世。但KRAS蛋白则长期被视为“不可成药”靶点，KRAS突变的癌症患者一直缺乏特定的靶向治疗，这对有吸烟史的KRAS突变肺癌患者影响尤大。 但事实上，科学家对KRAS靶点的探索已始于上世纪80年代。至今，全球范围内数千个团队进行了长期研究，首个KRAS G12C抑制剂已在2021年上市；此外，还有超过十款在研产品处于临床研究阶段。Rosell教授表示：“如今，我们研究者也面临新的挑战——不仅要评估每款产品的疗效，也要关注药物的理化性质、安全性/耐受性，确保患者的生存质量提升、副反应尽可能最小。” 此前，最早上市的第一代KRAS G12C抑制剂客观缓解率（ORR）在30-40%。Rosell教授表示这些疗效数据与EGFR、ALK抑制剂单药相差较大，并对KRAS抑制剂的耐药机制进行过深入分析：“耐药机制通常与分子层面的代偿性生物通路相关，而EGFR正是RAS通路上游的生长因子受体之一。所以我们在KROCUS研究中将氟泽雷塞（KRAS G12C抑制剂）与已上市20年的西妥昔单抗（EGFR单抗）联用，希望在治疗过程中阻止EGFR激活并延缓耐药。” 优秀疗效及安全性， 为一线肺癌治疗带来新希望 “KROCUS研究II期试验数据其实超出了我们预想，81.8%的ORR让研究者感到惊喜；通过影像学检测，我们发现受试者在治疗过程中快速、明显的疗效。” 他还着重谈到KROCUS研究对于脑转移患者的疗效。“脑转移通常意味着更低的生存期和生存质量。这项试验中，32.5%的受试者入组时即确认合并脑转移，我们很振奋这些未经放疗的患者，ORR达到70%。” “与副反应更为明显的化疗等传统标准疗法相比，KROCUS研究显示的安全性/耐受性非常理想，整体副反应较小、多为轻度皮疹，安全性也超越氟泽雷塞单药治疗二线及以上NSCLC。”Rosell教授表示没有患者因为口服氟泽雷塞TRAE而停止治疗，良好的安全性/耐受性对研究者和患者都是非常积极的信号，也提升了研究者对于这项联合疗法的信心。 结合自身数十年的肺癌诊疗经验，Rosell教授表示：“癌症产生的原因复杂多维，因此癌症治疗也不能限于单一手段。随着患者的疾病进展，不同疗法多管齐下至关重要——联合疗法正是其中的一种方式。” KRAS赛道展望： 期待KROCUS研究孕育全新一线标准疗法 癌症治疗经历了从传统化疗到靶向药的治疗时代，靶向疗法的安全、低毒性有目共睹。化疗的效果不能否认，但会带来明显的消化系统反应和严重的体重减轻等副作用。因此开发疗效、安全性更佳的靶向药是未来肿瘤治疗的重要方向。 “KROCUS研究的疗效鼓舞人心，我们也预期受试者的缓解持续时间会延长。但疗法的安全性和疗效，还需在更大规模的人群样本中研究证实，这对于KROCUS方案成为全新一线标准疗法至关重要；目前我们设计的注册性研究是一项针对标准疗法（免疫疗法联合化疗）的头对头国际多中心试验，需要在未来投入大量的资源以及数百名入组患者的规模。我们期待这项试验能够继续推进并取得成功，为患者带来新的希望。” 谈到不同突变亚型、和联合方案的KRAS抑制剂开发前景，Rosell教授表示：“从不可成药到百花齐放，越来越多针对不同亚型的KRAS抑制剂采用单药或联合方案的疗法进入临床研究，这是非常积极的进步。这些产品之间并非彼此竞争，而是为研究者提供了更多的‘武器弹药’，也期待未来有更多优秀疗法问世，为不同疾病阶段的患者带来了更多精准治疗的新选择！” 关于劲方医药 劲方医药是一家全球布局的临床阶段创新药物开发企业。公司聚焦肿瘤、免疫类疾病领域高度未满足的临床需求，以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，构建并发挥自主化、一体化研发体系优势，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症，并拥有全球自主知识产权。 自2017年成立以来，劲方医药已建立包含十余个自主研发的“全球新”大、小分子项目，多个产品在中国（含台湾地区）、欧洲、美国、澳大利亚进入全球多中心临床试验，包括多项后期或关键性临床研究。达伯特®（氟泽雷塞）为劲方管线中首个国内上市获批产品，也是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，曾获得国家药品监督管理局优先审评及两项突破性疗法资格认定；氟泽雷塞、西妥昔单抗的一线联合疗法也在欧洲进入II期研究，为全球首个KRAS、EGFR抑制剂一线非小细胞肺癌联用治疗方案。 目前，公司已形成RAS靶向疗法的一体化深耕矩阵，并积极拓展其他“全球新”靶向药及新类型疗法管线开发。同时，公司近年来不断深化商业合作网络，已与多个境内外上市公司达成战略授权协议、或开展“全球新”临床合作并已取得积极进展。预计未来三到五年，更多自主与合作开发项目进入后期临床研究的同时，公司也将迈入产业化和商业化阶段。  联系我们 电话：021-68821388 邮箱：pr@genfleet.com; bd@genfleet.com 官网：www.genfleet.com        地址：上海市浦东新区张江路1206号A座 邮编：201203

【导读】尽管免疫检查点阻断疗法（ICB）已广泛应用于黑色素瘤治疗，但其临床响应率仍然较低。环状非编码RNA（circRNAs）在癌症进展中起着关键作用，可能是限制ICB治疗效果的关键因素。 9月28日，中国药科大学与南京医科大学研究人员合作在期刊《Molecular Cancer》上发表了题为“Circular RNA-encoded oncogenic PIAS1 variant blocks immunogenic ferroptosis by modulating the balance between SUMOylation and phosphorylation of STAT1”的研究论文，本研究中，与仅接受PD-1抑制剂治疗的对照组相比，联合治疗组中circPIAS1的表达显著下调，并显示出更高的蛋白质编码潜力。circPIAS1主要定位于细胞核中，在肿瘤组织中的表达明显高于相邻组织，在促进癌细胞增殖方面发挥着关键作用。该circRNA可以通过编码一种独特的108个氨基酸组成的多肽来发挥其促进癌症的功能，并阻碍ICB疗法的效果。机制上，circPIAS1-108aa通过招募SUMO E3连接酶Ranbp2来增强STAT1的SUMO化，从而激活SLC7A11/GPX4信号通路的转导，并限制IFNγ诱导的免疫原性细胞坏死。此外，ASO-circPIAS1与PD-1抑制剂的联合使用能够有效抑制黑色素瘤的生长，并在体内显著增强免疫药物的疗效。总之，本研究揭示了一种独特的机制，即由circPIAS1在黑色素瘤中编码的108aa肽通过调节STAT1的SUMO化和磷酸化之间的平衡，显著阻碍了ICB疗法诱导的免疫原性铁死亡，从而实现免疫逃避。这项工作揭示了circPIAS1-108aa是限制黑色素瘤免疫治疗效果的关键因素，并提出了改善ICB治疗效果的有希望的策略。 https://molecular-cancer-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s12943-024-02124-6 背景知识  01  黑色素瘤起源于黑色素细胞的癌变，具有高度侵袭性、转移性和致命性。近年来，就发病率而言，它已成为增长最快的癌症类型之一，对全球个体构成严重威胁。目前，ICB疗法是治疗黑色素瘤的主要方法，如靶向PD-1/PD-L1的抑制剂，可破坏癌细胞对T细胞的保护作用，激活CD8+ T细胞并释放IFNγ，增强STAT1磷酸化，抑制SLC7A11/GPX4轴的下游转导，最终触发癌细胞免疫原性铁死亡。尽管取得了这些进展，但仍有超过一半的患者未能从ICB治疗中获得显著益处，甚至对治疗无响应。黑色素瘤中是否存在维持肿瘤进展并阻碍免疫检查点抑制剂起效的关键因素尚不清楚且迫在眉睫。 环状非编码RNA（circRNA）是一种由前体mRNA反向剪接形成环状共价闭合结构的调节性非编码RNA。这些circRNA对RNA酶具有抵抗力，并在体内保持稳定的功能。circRNA在疾病发展中经常扮演关键角色，尤其是在癌症中，它们作为关键调节因子发挥作用。据报道，circRNA可以通过多种途径影响癌症进展。此外，在KRAS突变肿瘤细胞中上调circATXN7转录物，它可以直接与p65亚基结合阻断其核定位，导致免疫疗法抵抗。同样地，circYBX1在高度侵袭性的肝细胞癌组织中也极为丰富，通过与YBX1相互作用，引发YBX1的液-液相分离，进而招募HnRNP家族降解TPM4 mRNA，加速肝癌转移。最近的研究表明，尽管circRNAs通常被归类为非编码RNA，但其中一部分具有编码蛋白质的能力。这些肽已被确定为影响肿瘤进展的关键因素。之前的研究发现，circ-E-cadherin是促进胶质母细胞瘤进展的关键因素。可是，其作用机制并不涉及miRNA sponge，而是依赖于多轮的翻译过程生成一个含有254个氨基酸的肽。该肽与EGFR的CR2结构域相互作用，最终重新激活下游EGFR通路，抵消EGFR抑制剂的作用。 抑制circPIAS1能增强PD-1抑制剂的抗黑色素瘤效果  02  为了研究circPIAS1在黑色素瘤中的作用及其作为治疗靶点的潜力，研究人员在C57BL/6J小鼠中建立了黑色素瘤皮下接种模型，并给予不同的治疗。研究人员设计了特异性的ASO来靶向并敲低circPIAS1的连接位点。使用PD-1抑制剂和IgG阴性对照来评估了ASO-circPIAS1对体内免疫疗法的影响。动物实验结果表明，包括体重和组织在内的小鼠健康状况未受治疗影响。此外，在单独给予ASO-circPIAS1或PD-1抑制剂后，肿瘤体积降低。联合治疗显示出最明显的抑制作用。这些发现表明，抑制circPIAS1与PD-1抑制剂的结合显著增强了免疫疗法的疗效，凸显了circPIAS1在限制免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用方面的作用。 靶向circPIAS1可显著增强免疫检查点抑制剂的抗黑色素瘤效果 为了探究circPIAS1是否可以通过抑制STAT1磷酸化过程来减轻免疫介导的铁死亡，研究人员对肿瘤组织进行了IHC染色分析。ASO-circPIAS1与PD-1抑制剂的联合治疗导致P-STAT1水平显著升高，而GPX4水平则呈相反趋势。此外，研究人员通过蛋白质免疫印迹试验观察了小鼠肿瘤组织中上述蛋白质的水平变化，这些结果与IHC结果一致。先前的研究表明，发生铁死亡的癌细胞可以调节免疫微环境并增强肿瘤免疫浸润。因此，研究人员评估了肿瘤组织中的铁死亡和免疫微环境。结果显示，癌细胞中的铁死亡显著增加，联合治疗后免疫环境中CD8+T细胞和IFNγ水平显著升高。 这些发现表明，circPIAS1敲低可以增强免疫检查点抑制剂的疗效，为改善临床黑色素瘤免疫治疗提供了一种新的方法。 研究小结  03 总之，本研究发现了一种独特的108个氨基酸长的肽（circPIAS1-108aa），由circPIAS1在人和小鼠黑色素瘤细胞中编码，它会削弱IFNγ的抗癌作用。此外，本研究揭示了黑色素瘤免疫逃逸的一种新机制，其中circPIAS1-108aa通过招募SUMO E3连接酶Ranbp2来增强STAT1(Tyr701)的SUMO化，从而抑制STAT1的磷酸化。这一过程激活了SLC7A11/GPX4信号通路，阻碍了IFNγ诱导的免疫原性细胞坏死，最终降低了ICB疗法在黑色素瘤中的有效性。 【参考资料】https://molecular-cancer-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s12943-024-02124-6 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所转载文章系出于天坛生物，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。