Olomorasib

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，2024年以来已有300多款1类新药首次在中国获批临床试验默示许可（IND）。其中，针对肺癌适应症的1类新药有10多款，这些新药包含了小分子抑制剂、T细胞制剂、抗体偶联药物、活菌药物等诸多类型。1类新药是指在全球范围内均未获批的创新药，代表了创新的前沿方向。本文将根据公开资料分享其中8款产品的公开信息，仅供读者参阅。 图片来源：123RF 礼来（Eli Lilly and Company）：LY3537982胶囊 作用机制：KRAS G12C抑制剂 适应症：非小细胞肺癌 公开资料显示，LY3537982是礼来开发的新一代KRAS G12C特异性抑制剂，已被证明在体外靶向KRAS G12C突变，从而抑制KRAS依赖性突变信号。根据礼来此前公布的临床前研究数据，LY3537982有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活，从而可能为携带KRAS G12C基因变异的患者提供最大限度的临床获益。今年1月，LY3537982在中国获批临床，拟定适应症为：联合帕博利珠单抗或联合帕博利珠单抗、培美曲塞和铂类治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌。 值得一提的是，在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，礼来首次公布了LY3537982的1期试验数据。在8位携带KRAS G12C突变、未接受过KRAS抑制剂治疗的经治NSCLC患者中，LY3537982达到38%的总缓解率和88%的疾病控制率；在14位曾接受过一种KRAS抑制剂治疗的患者中，总缓解率为7%，疾病控制率为64%。目前，礼来已经在中国启动了一项国际多中心（含中国）3期关键性临床研究，评估LY3537982一线治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性（SUNRAY-01）。该研究拟在中国入组139人，在国际范围内入组1016名受试者。 美杰赛尔生物：PD-1基因编辑T细胞注射液 作用机制：PD-1基因敲除的自体T细胞制剂 适应症：18-75岁的晚期非小细胞肺癌患者 2024年1月，美杰赛尔生物申报的PD-1基因编辑T细胞注射液获批临床，拟开发治疗18-75岁的晚期非小细胞肺癌患者。根据美杰赛尔早前发布的公开资料，这是该公司GMP细胞工程实验室分离受试者的免疫T细胞，通过CRISPR-Cas9技术选择性地敲除导致肿瘤免疫耐受的PD-1蛋白的基因，从而 “激活”其免疫攻击力，并进行体外大规模培养扩增后，再输回患者体内，提高肿瘤患者自身免疫攻击力。 这款PD-1基因编辑T细胞制品已完成研究者发起的1期临床试验。该试验纳入的受试者均为晚期肺癌、三线以上标准化治疗无效患者，主要目的是观察其安全性。结果显示，所有11例受试者全部安全，未出现严重不良反应及脱靶问题；观察到的15项2级以内不良反应中，其中13项与抗PD-1单抗类似，间接证明编辑靶点效应；部分患者编辑的T细胞可在体内长期存活，TCR免疫组库多样性指标显著改善，且疾病长期稳定。 再鼎医药：ZL-1310 作用机制：靶向DLL3的ADC 适应症：小细胞肺癌 2024年2月，再鼎医药申报的ZL-1310获批临床，拟开发治疗小细胞肺癌。2023年4月，再鼎医药与宜联生物达成战略合作和全球独家许可协议，获得后新一代靶向DLL3的抗体偶联药物（ADC）ZL-1310的全球开发及商业化权益。ZL-1310此前已展现出令人鼓舞的临床前数据，其拓扑异构酶1抑制剂有效载荷具有高效、高清除率和较好的渗透性。 DLL3（delta样典型Notch配体3）是一种抑制性Notch通路配体。研究发现，DLL3在大约85％的小细胞肺癌患者的肿瘤细胞表面表达，但在健康组织中表达较少。DLL3的肿瘤表达特异性使其成为了治疗小细胞肺癌等肿瘤的潜力靶点之一。 翰森制药：HS-10504片 作用机制：第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂 适应症：晚期非小细胞肺癌 2024年4月，翰森制药HS-10504片获批临床，拟开发治疗晚期非小细胞肺癌。根据ClinicalTrials官网公示的信息，HS-10504是针对EGFR C797S突变的第四代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，翰森制药正在开展一项1期临床研究，评价HS-10504单药口服给药在既往经EGFR TKI治疗时或治疗后发生疾病进展的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCL受试者中的安全性和耐受性。 和径医药：HJ-002-03片 作用机制：EGFR靶向蛋白降解嵌合体 适应症：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌 HJ-002-03片是和径医药在研的新一代口服、高选择性、广谱EGFR靶向蛋白降解嵌合体抗肿瘤药物，拟开发治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌。该产品旨在解决EGFR小分子抑制剂的耐药问题。作为一种全新的药物机制和范式，HJ-002-03的临床前结果显示其具有类似于小分子的优异PK性质，在多个耐药模型包括病人来源的移植瘤生长模型具有显著抑瘤效果，起效低，耐受性良好，并具有推至前线治疗的潜力。今年4月和6月，该产品相继在中国和美国获批临床，拟开发治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。 迪哲医药：DZD6008片 作用机制：小分子靶向抑制剂 适应症：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者 根据迪哲医药2023年年报资料介绍，DZD6008是该公司自主研发的针对晚期肺癌的小分子靶向抑制剂。临床前研究显示，DZD6008各项成药指标都达到预期，可以有效抑制肺癌细胞的生长。2024年4月，迪哲医药在中国获批开展DZD6008的1期临床研究。目前，迪哲医药正在开展一项1期、开放标签、多中心研究（TIAN-SHAN2研究），以评估DZD6008在携带EGFR突变的局部进展或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。 浦合医药：PH009-1片 作用机制：四代EGFR抑制剂 适应症：EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 2024年6月，浦合医药PH009-1片获批临床，拟开发治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。根据浦合医药于美国癌症研究协会（AACR）大会上公布的研究成果，这是该公司研发的四代EGFR抑制剂，该产品在对所有单突变、双突变和三突变均具有强抑制活性的同时，保持了对EGFR野生型细胞的良好选择性，极低的脱靶风险和良好的透脑潜力。在EGFR单突、双突和三突的小鼠肿瘤药效模型中，PH009-1均展示了强抗肿瘤活性，可导致肿瘤的长期退行。这些数据均证实了PH009-1优异的选择性、有效性和长期用药安全性。此外，研究表明，PH009-1克服了T790M/C797S耐药突变，也有可能成为EGFR突变NSCLC一线治疗的有效和安全的方法。 根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，研究人员目前正在正在一项针对非小细胞肺癌的1/2a期临床研究中探索PH009-1的初步疗效和安全性。 瀛晟生物：mp105 作用机制：活性抗癌菌产品 适应症：非小细胞肺癌、结直肠癌和食管鳞癌 2024年8月，瀛晟生物申报的类新药mp105获批临床，拟用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌、结直肠癌和食管鳞癌。公开资料显示，mp105为一款活性抗癌菌产品，利用基因编辑技术对精选出来的大肠杆菌进行了减毒、加嵌杀癌因子等，使该产品具有双重靶向功能，可以通过直接溶瘤、消耗肿瘤相关巨噬细胞和激发CD4+ T细胞免疫来对抗癌症。该产品的临床前研究结果已经发表在知名学术期刊Cell Reports Medicine。 肺癌是全球常见的一种癌症，且死亡率高居首位。尽管近年来新的治疗方案层出不穷，但临床上仍存在未被满足的临床需求。希望这些在研新药后续临床研究顺利进行，早日为患者带来更好的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Aug 19，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

关注并星标CPHI制药在线 近日，KRAS赛道热闹非凡，作为早期最著名的不可成药靶点之一，近几年随着Sotorasib以及Adagrasib的获批上市，不仅打破了KRAS不可成药的魔咒，同时也迅速激发了这一赛道的研发热情。 最近几天，KRAS又迎来了重大突破，7月15日Revolution Medicines公布泛KRAS抑制剂RMC-6236的1b期临床积极结果：RMC-6236单药二线治疗KRAS G12X突变PDAC（胰腺导管腺癌）患者，可使患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）达近90%。据悉，Revolution Medicines已经在准备开展PDAC患者二线疗法的临床Ⅲ期试验，以比较每日一次的RMC-6236对比化疗在二线PDAC患者治疗的差异性。众所周知，胰腺癌是最难以解决的肿瘤类型，而随着RMC-6236的积极进展，KRAS抑制剂的价值又得到了进一步印证。 与此同时，不仅在抗肿瘤适应症上全面开花，KRAS抑制剂在其他适应症上也有所斩获。近期《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布的一项研究发现，除了癌症，KRAS靶向疗法还可成功被用以治疗一种称之为动静脉畸形（AVM）的疾病。接受治疗患者的症状显著缓解，其中一位患者不再需要住在重症监护室（ICU），另一位患者则在治疗后恢复受损的听力。KRAS抑制剂对不同疾病的巨大治疗潜力以及未充分竞争的蓝海市场，吸引了包括罗氏、诺华、BMS等多个巨头在内的竞争，在全球范围内迅速开启KRAS抑制剂军备竞赛。 01 01 巨头之争 Sotorasib和Adagrasib是目前仅有的两款已上市KRAS G12C抑制剂，分别于2021年5月和2022年12月上市，其中前者来自安进，后者来自Mirati Therapeutics（已被BMS收购），Sotorasib获批用于二线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，Adagrasib（MRTX849）也在同一适应症获批上市，并将KRAS抑制剂的应用扩展与西妥昔单抗联合用于KRAS G12C突变的结直肠癌。 但这两款药物在上市后均遭遇了不同挫折，Sotorasib上市后的表现却不尽如人意，2021年、2022年以及2023年销售额分别仅有0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元，远低于市场预期且甚至在需要放量的时候遭遇了销售额下滑。祸不单行，2023年10月，FDA ODAC认为Sotorasib Ⅲ期试验主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）无法被可靠地解释，不能支持其疗效优势，意味着可能面临撤回加速批准或退市风险。Adagrasib也并非一帆风顺，在被欧盟拒绝附条件批准后跌跌撞撞半年后重新撞线，商业化表现自然也是一言难尽，去年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额，在被BMS全面接手商业化后，本年度第一季度也仅仅拿下2100万美元的销售额，也大大不如预期。 背后原因不难理解，Sotorasib与Adagrasib的临床研究数据都不够理想：ORR均在40%左右，PFS中位数改善约5个月，且均显示一定肝毒性。不过Sotorasib和Adagrasib都将重头戏放在了一线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌之上，但并没有将先发优势转化为商业化优势的两款药物，也将要面临后面仅仅追赶的多款药物的竞争，竞争者们就包括了罗氏、默沙东、诺华等多家巨头。 罗氏已率先发难，近日clinicaltrials网站显示，罗氏启动了KRAS G12C抑制剂Divarasib（每日1次）对比Sotorasib（每日1次）或Adagrasib（每日2次）治疗经治KRASC G12C阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的头对头III期研究。该研究是第一项直接比较不同KRAS G12C抑制剂疗效的III期临床试验。罗氏的策略也很明确，等Sotorasib或Adagrasib获得完全批准并成为标准疗法之后，再开始进行头对头试验，进可攻退可守。而礼来以及默沙东的策略稍微激进一些，和罗氏先从二线治疗非小细胞肺癌出发不同的是，默沙东以及礼来各自的候选药物MK-1084和Olomorasib甚至直接选择冲击一线疗法，不过最早也需要等到2026年底预计读取临床数据，在时间上并不具备优势。 2024年ASCO，礼来报告了其第二代KRAS抑制剂 Olomorasib（LY3537982）的1/2期研究LOXO-RAS-20001 中联合K药在NSCLC上的结果，其中Olomorasib的剂量为50mg BID或100mg BID。疗效上展现出积极信号。经治NSCLC的ORR 40%，DCR 81%; 一线NSCLC的ORR达到77%，DCR 88%。 图1：目前KRAS抑制剂在非小细胞肺癌临床布局情况 但令人遗憾的是，巨头中也已经有人悄悄掉队。就在近两个月，诺华放弃了其临床Ⅲ期的KRAS G12C抑制剂Opnurasib（JDQ443），从已公布的临床数据看来，Opnurasib展现的不错疗效数据。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，诺华公布了Opnurasib单药治疗 KRAS G12C突变实体瘤的 Ib/II期研究数据。对于20名NSCLC患者，在所有剂量水平组的客观缓解率（ORR）为45.0%，接受推荐剂量200mg BID的NSCLC患者的ORR可达57.1%，疾病控制率（DCR）达92.9%。诺华放弃的原因目前尚未得知，不过可以猜测的是，大概率是诺华对于目前其肿瘤管线的战略调整，未来存在重新启动的可能性。 02 02 第二战场 以Sotorasib为代表的第一代KRAS抑制剂首先在GTP酶口袋中形成较为松散的药物-蛋白相互作用，随后迅速形成不可逆的共价结合。首个获批的KRAS抑制剂sotorasib成功证明了抑制KRAS是可实现的，但是这种抑制剂仅对携带G12C突变的KRAS蛋白（约占20%）有效，而更多携带G12D和G12V突变的肿瘤患者不能从该药物中受益，故G12D和G12V突变的肿瘤目前存在巨大尚未满足的临床需求。 图2：HRS-4642 I 期临床试验相关数据 （数据来源：2023 ESMO） 目前除了Mirati Therapeutics 研发的MRTX1133针对KRAS G12D之外，由恒瑞医药开发的HRS-4642是一种高度选择性的KRAS G12D抑制剂。在NCT05533463的I期研究中，18名携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者（包括10名NSCLC患者）接受了治疗。初步结果显示，11名患者（61%）病情稳定，6名患者（33%）的靶病变缩小。 随着上文中提到的Revolution Medicines开发的泛KRAS抑制剂RMC-6236在胰腺癌上取得的重大突破，将更多人的目光，也锁定在了泛KRAS（pan-KRAS）抑制剂上，RMC-6236可以将亲环蛋白A结合到所有形式的KRAS和相关的NRAS和H-RAS癌蛋白上。泛KRAS抑制剂优点明显，首先是更广泛的覆盖患者群体，其次还能被用于解决耐药性问题，如首先在KARS突变体中使用突变体选择性抑制剂，产生耐药性后再选用泛KRAS抑制剂，从而在后期获得额外的临床效益。不过目前除了RMC-6236之外，其他泛RAS抑制剂目前进度较慢，仍需等待临床验证。 与此同时，分子胶药物、组合策略与RTK-MAPK通路抑制、免疫疗法及自噬抑制在治疗KRAS突变肿瘤方面显示出显著前景。分子胶药物通过将特定分子粘附在目标蛋白上，抑制其功能，目前有包括三复合抑制剂以及靶向蛋白降解剂分子胶药物正处于早期临床开发阶段。而作为如今癌症治疗的黄金疗法，KRAS抑制剂同免疫疗法的联合治疗同样也在全速推进状态，索Sotorasib与K药或阿替利珠单抗联合使用显示出协同效应。 除了同免疫疗法的联合治疗之外，KRAS抑制剂同TCR-T细胞疗法以及mRNA疫苗的联用目前也还在临床前期，mRNA-5671 由Moderna开发，是一款针对 KRAS G12C，G12D，G12V 和 G13D 等多种突变体的癌症疫苗。mRNA-5671 能够在体内制造抗原，以启动 T 细胞寻找和破坏表达四种关键 KRAS 突变体（G12C、G12D、G12V 和 G13C）的细胞。在一项 I 期试验中，Moderna 和默沙东正在携带 KRAS 突变或转移性的非小细胞肺癌、结直肠癌或胰腺癌患者中测试 mRNA-5671 单药治疗和 mRNA-5671+K药联合治疗的潜力。 03 03 国产谁将首先冲线 尽管Sotorasib以及Adagrasib已经在全球一些国家上市，但目前这两款药物仍未在国内获批，这就意味着，国内首款获批的KRAS抑制剂鹿死谁手还不一定，国产KRAS抑制剂仍有弯道超车的机会。 目前，劲方医药的Fulzerasib为首款申报上市的国产KRAS G12C抑制剂。去年11月，信达生物/劲方医药递交了KRAS G12C抑制剂Fulzerasib单药的上市申请，作为晚期NSCLC患者的二线单药治疗方案。另外，益方生物/正大天晴的Garsorasib、加科思的Glecirasib分别于2023年12月和2024年5月提交了上市申请，但上述三款药物也均是针对KRAS G12C突变，同Sotorasib和Adagrasib保持一致。 不过目前国内KRAS G12C的布局已经略显拥挤，一些企业开始将目光投向KRAS基因的其他突变位点，目前KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的新药研发也在有序推进，除了上文中已经提及的恒瑞开发的KRAS G12D突变的靶向药物HRS-4642，目前加科思所研发的一款口服泛KRAS抑制剂JAB-23400，其目前在在体内和体外均具有较好的抗癌效果。JAB-23400能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS无抑制作用。 劲方医药也在今年的AACR会议上公布了口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547临床前研究数据。GFH547为机制独特的口服小分子泛RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制（GFH547-CypA-RAS），可抑制多数肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。 总而言之，KRAS抑制剂目前还仍是一片蓝海市场，而谁能杀出重围，必须要看入局者的推进速度，从打破不可成药的魔咒，从0到1，KRAS花了40年的时间，这里面并没有中国企业去参与，而从1到10，绝对少不了中国创新力量的身影。 参考资料：        1、Sotorasib for Vascular Malformations Associated with KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2024 Jul 17. doi: 10.1056/NEJMoa2309160. Epub ahead of print. PMID: 39018528. 2、Roche declares KRAS war on Amgen and Bristol，from oncologypipeline； 3、Novartis drops out of KRAS，from oncologypipeline； 4、The next generation of KRAS targeting: reasons for excitement and concern，Mol Cancer Ther，doi:10.1158/1535-7163.MCT-22-0356 5、Asher Mullard. The KRAS crowd targets its next cancer mutations. Nature Reviews Drug Discovery. 2023. 6、The next-generation KRAS inhibitors…What comes after sotorasib and adagrasib? DOI:10.1016/j.lungcan.2024.107886 END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~