Olomorasib

RAS原癌基因家族是肿瘤中最常见突变基因之一，在近1/5的肿瘤中都RAS改变。RAS家族有KRAS、NRAS和HRAS，其中以KRAS突变最为常见，占到约85%。 在90%的胰腺癌、50%的结直肠癌和30%的肺腺癌中存在KRAS突变，其他实体肿瘤如子宫内膜癌、食管癌、胃癌等也有KRAS突变的报道。80%的KRAS突变发生在12号外显子。 从已获得加速批准的两款KRAS G12C抑制剂Sotorasib 和 Adagrasib 的3期研究来看 ，相比其他靶向治疗，KRAS单药响应率还有提升空间，大部分患者在接受治疗的几月内发生耐药。 为了进一步提高缓解深度和持续时间， 需要考虑联合用药以进一步提高治疗效果。 靶向KRAS联合治疗有哪些选择，目前的进展如何？ 今天介绍目前3类主要的联用策略：KRAS联合免疫、靶向和化疗，并主要结合近期ASCO的报告，来看最新进展。 ● 联合作用机制 KRAS可以通过肿瘤细胞表达细胞因子、募集骨髓源性抑制细胞和抑制CD8+ T细胞活性等作用来促进肿瘤微环境中的免疫抑制信号。不仅如此，KRAS还可促进肿瘤细胞表达免疫检查点配体PDL1。 在临床前模型中显示，KRAS抑制剂在NSCLC和PDAC模型中逆转免疫抑制，并且持久的肿瘤缓解表现出T细胞依赖性，提示适应性免疫在其中参与作用。 ● 临床进展 本次ASCO上礼来报告了其第二代KRAS抑制剂 Olomorasib（LY3537982）的1/2期研究LOXO-RAS-20001 中联合帕博利珠单抗在NSCLC上的结果，其中Olomorasib的剂量为50mg BID或100mg BID。 疗效上展现出积极信号。经治NSCLC的ORR 40%，DCR 81%; 一线NSCLC的ORR达到77%，DCR 88%。 值得一提的是相比既往报道良好的肝毒性数据。联合治疗中ALT/AST升高的发生率为25%/17%，3级以上的发生率各为8%。 综合疗效和安全性，也是其被称为第二代产品的依据所在。 基于此，礼来目前正在进行中的3期SUNRAY-01研究，分别探索联合免疫在TPS50人群以及联合免疫化疗在TPS全人群的一线NSCLC的疗效。 ● 联合免疫的安全性 免疫治疗作为一线NSCLC的标准治疗，也成为KRAS G12C抑制剂在一线探索的选择。 早在2022年WCLC ，Sotorasib就报告了CodeBreak 100/101研究中联合免疫治疗NSCLC的初步结果。然而联合帕博利珠单抗同步治疗，出现近80%左右的3级以上不良事件。720mg/960mg QD下联合治疗的3级以上肝酶升高发生率达到80%以上，尽管采用导入治疗可降低发生率，但还是引起人们对于KRAS联合免疫治疗的叠加毒性的担忧。 然而，同类药物的研究中并未观察到同样的现象。 2023年ESMO，Adagrasib 报告了KRYSTAL-7研究2期NSCLC队列的结果，联合帕博利珠单抗剂量选择 了400mg BID（单药获批剂量600mgBID），在TPS50人群，联合治疗的ORR达到63%，DCR 84%。3级以上不良事件的发生率为55%，其中3级以上ALT/AST升高的发生率分别为10%和14%，低于Sotorasib联合免疫的发生率，提示联合免疫治疗的叠加毒性未必成为限制所有KRAS抑制剂的问题。 本次Olomorasib可控的安全性特征，支持KRAS联合免疫治疗的进一步开发。更多的探索仍在路上，剂量选择仍会是KRAS联合免疫治疗的关键问题之一。 01 联合上游RTK抑制剂 ● 联合作用机制 RAS-MAPK通路容易受到不同水平的反馈而重新激活，因此支持通路上不同节点的联合阻断的协同机制。临床前研究也显示HER2、HER3 和其他 RTK（受体酪氨酸激酶）家族成员可能在KRAS抑制后驱动持续生长信号传导。 以RTK中EGFR为例， RTK信号促使RAS从非激活到活动构象的转变，抑制KRAS会抑制负调节反馈从而导致EGFR信号的反弹，使得KRAS更多转变为对目前G12C抑制剂敏感的非激活状态（inactive state）。除此之外，EGFR抗体可以干扰配体结合并且破坏信号传导。 ● 临床进展 KRAS和EGFR的联合已经在结直肠癌中显示出积极疗效。 2023年ESMO上报告了CodeBreaK300研究结果，显示出Sotorasib联合Panitumumab（靶向EGFR帕尼单抗）相比标准治疗可以显著提高晚期KRAS G12C突变结直肠癌患者的PFS 中位5.6月 vs 2.2月 HR 0.49（95%CI 0.30 to 0.80, p=0.006）。 本次ASCO上报告了OS结果， 尽管未达到统计学显著，但显示出OS生存获益趋势 NE vs 10.3月 HR 0.70 （95%CI 0.41-1.18，p=0.20）。 不仅如此，KRAS与EGFR联合在NSCLC上也报道了积极数据。 本次ASCO上报告了来自劲方/信达开发的KRAS G12C抑制剂 Fulzerasib（GFH925/IBI351） 联合西妥昔单抗在一线KRAS G12C突变NSCLC的单臂研究结果。33例疗效评估人群中研究者评估的ORR达到81.8%，DCR 100%。 02 联合SOS1和SHP2抑制剂 ● 联合作用机制 没有单一的RTK在多瘤种中的KRAS上游都占据主导地位。因此，另一种成药思路聚焦于RTK下游的汇聚节点，SOS1和SHP2就是有RTK激活的信号中间体。 SOS1通过其核苷酸交换活性触发RAS的GTP加载，SHP2则是直接激活SOS1活性。 因此通过抑制SOS1和SHP2，可以使KRAS保持与GDP结合的非激活状态，更大程度上与KRAS G12C抑制剂结合。 ● 临床进展 以联合SHP2为例，本次ASCO上，来自加科思的KRAS G12C抑制剂 Glecirasib（JAB-21822） 联合 SHP2 抑制剂（JAB-3312）报告了ph1/2 研究队列更新的数据。 在前线NSCLC患者中确认的ORR 为64.7%，DCR 93.1%；在800mg Glecirasib 联合2mg JAB-3312剂量组的ORR达到 77.4%。 联合治疗在一线NSCLC对照免疫化疗的3期研究也已经在中国启动（NCT06416410）。 ● 联合作用机制 与MAPK通路中KRAS下游的协同阻断，可以克服部分接受KRAS治疗的适应性耐药。比如在NSCLC和结直肠癌的KRAS G12C突变耐药细胞系的研究显示，同时阻断PI3K-AKT-mTOR通路可防止耐药。因此支持KRAS与通路下游靶点，如mTOR抑制剂的联合使用。 MEK 抑制通过反馈途径诱导 RAF-MEK 复合物，而新治疗方法通过多节点抑制破坏这一循环。MEK抑制剂作为信号通路的下游分子，既往单药疗效有限，但也通过联用BRAF抑制在BRAF突变黑色素瘤中取得了成功。KRAS联合MEK在上下游的联合抑制也可能成为打破KRAS耐药的途径之一。 ●临床进展 Sotorasib 和Adagrasib 分别开展了联合mTOR抑制剂依维莫司和西罗莫司的探索。 KRAS联合MEK或RAF也正在开发过程中，如CodeBreaK101 研究中也探索了Sotorasib 联合MEK抑制剂曲美替尼在NSCLC和结直肠癌中的疗效，20%患者达到了部分缓解，86.7%达到了疾病控制。 KRAS联合靶向治疗，本次ASCO上还报告了FAK（黏着斑激酶）抑制剂Ifebemtinib与KRAS G12C抑制剂（Garsorasib,D-1553）联合治疗，研究取得积极的疗效信号，在31名可评估NSCLC患者中，ORR达到90.3%，DCR达到96.8%。 KRAS抑制剂联合化疗可以通过靶向和化疗双重机制及加强选择性压力来增强疗效，以尽量减少耐药性的出现。 KRAS常见的共突变比如KEAP1和/或STK11通常导致免疫冷肿瘤微环境，既往回顾性研究也显示免疫化疗或KRAS抑制剂单药的疗效不佳。除此之外，考虑到部分KRAS抑制剂与免疫治疗的叠加毒性，联合化疗成为另一种联合治疗的选择。 ● 临床进展 2023年 ASCO上，曾报告过KRAS联合化疗的早期积极数据。SCARLET研究Sotorasib联合化疗在非鳞NSCLC患者中的2期研究，27例可评估疗效的日本患者中，ORR达到88.9%，其中PDL1 TPS1-49% 以及阴性的14例患者的ORR更是达到100% 。 CodeBreaK101研究Sotorasib联合化疗的肿瘤缓解 本次ASCO上安进进一步报告了其 CodeBreaK101 全球1b 研究结果，一线NSCLC的34例患者的ORR为65%，DCR 100%；二线及以上19例患者的ORR为42%，DCR 84%。在PDL1阴性人群中，中位PFS达到11.9月。 Sotorasib进行中的3期研究CodeBreaK202 基于此，安进进一步开展了CodeBreaK202，在一线PDL1阴性人群中对比Sotorasib或帕博利珠单抗分别联合化疗的3期研究正在进行中。 附各类KRAS抑制剂的开发进度 今天介绍了靶向KRAS联合治疗的3类主要选择及其进展：联合免疫、靶向和化疗。 1.联合免疫可以与KRAS抑制起到协同增效的作用，并且展现出积极的疗效信号。早期报道了联合免疫的肝毒性信号，但并未在同类药物中都观察到同样现象，未来剂量选择仍会是联合治疗的关键问题之一。 2.联合靶向有望克服各种KRAS治疗的基因改变和适应性耐药。包括联合上游RTK如EGFR抑制剂、联合SOS1和SHP2，以及联合各类MAPK下游通路靶点。联合靶向治疗在NSCLC和结直肠癌中均显示出疗效潜力。 3.联合化疗可以作用于免疫疗效不佳的人群并且减少KRAS耐药。考虑到部分KRAS抑制剂与免疫治疗的叠加毒性，联合化疗成为另一种联合治疗的选择。 RAS早在40多年前被发现，其改变在肿瘤中普遍存在。直到近年来，在迈过成药的门槛之后，不断有KRAS抑制剂进入临床。为了进一步提高疗效和克服耐药，各种类型的联合治疗也如雨后春笋般涌现。 不仅如此，靶向KRAS的各种治疗模态，如降解蛋白的PROTAC，新型免疫疗法如肿瘤浸润淋巴细胞TIL、T细胞受体疗法TCR等有望进一步提高靶向KRAS的疗效。 靶向KRAS以其全球可观人群以及未满足的需求，正静待改变治疗格局的药物和创新疗法，来摘取这顶靶向治疗的新桂冠。 参考文献： 1.Singhal, A. et al. Nat Med 30, 969–983 (2024). 2.Molina-Arcas, M. & Downward, J. Cancer Cell42, 338–357 (2024). 3.Burns, T. F. et al. 2024 ASCO Abstract 8510 4.Yuankai Shi et al. 2024 ASCO Abstract 468214 5.Zhengbo Song,et al. 2024 ASCO Abstract 8606 6.Marwan G. Fakih et al. 2024 ASCO Abstract LBA3510 7.Kathryn C. Arbour MD The Science of Targeting KRAS 2024 ASCO 8.Vanesa Gregorc et al. 2024 ASCO Abstract LBA8511 9.Bob T. Li et al. 2024 ASCO Abstract 8512 10.Moore, A. R., et al. Nat Rev Drug Discov19, 533–552 (2020). 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

BioPharma Dive is testing out a new format rounding up smaller updates from around the industry. Have thoughts on what could make this type of story better? Drop us a line!Over the weekend at the American Society of Clinical Oncologys annual meeting in Chicago, cancer researchers and doctors detailed fresh findings from hundreds of clinical trials.We covered in detail results from a few of the most significant, including for AstraZeneca and Daiichi Sankyos Enhertu and GSKs Blenrep. There were many more important studies we didnt cover with a full story, but several of which weve summarized in brief here:AstraZeneca may find another use for its top-selling drug Tagrisso based on data presented at ASCO. The so-called LAURA trial tested the drug in people whose non-small cell lung cancer had an EGFR mutation and couldnt be surgically removed. Participants had completed chemo and radiation therapy beforehand, and their cancer hadnt spread much beyond one lung. Results from the 216-person study showed Tagrisso reduced the relative risk of death or progression by 84%, compared to a placebo. Trial investigators didnt test Tagrisso against AstraZenecas own immunotherapy Imfinzi, which is approved to treat these patients. Experts said Imfinzi doesnt work well in EGFR-mutated cancer, though. Jonathan GardnerShares in Caribou Biosciences fell by nearly a quarter Monday after the biotechnology company presented updated trial data for its off-the-shelf CAR-T cell therapy. The results, from 46 patients with relapsed or refractory B cell lymphoma, showed lower rates of treatment response and remission than a previous readout last summer from about one-third as many patients. Treatment appeared to lead to longer median progression-free survival in patients whose CAR-T therapy was built from more closely matched donor cells. Caribou plans to study this approach more closely, and has delayed the start of a planned Phase 3 trial as a result. Ned PagliaruloTwo cancer drugs capable of targeting KRAS mutations once considered undruggable are on the market in the U.S. Eli Lilly hopes its experimental candidate olomorasib can join them and, at ASCO, made a case for why. Results from a Phase 1/2 study showed the drug shrank tumors in 35% of enrolled patients with solid tumors other than colon cancer. Only 1% of those participants discontinued treatment due to side effects, Lilly said. The company also tested olomorasib in combination with Keytruda, a regimen that led to responses in 77% of 17 previously untreated people with metastatic lung cancer. A larger Phase 3 trial is now enrolling. Ned PagliaruloOver the past several years, drugmakers have tested immunotherapy earlier and earlier, exploring its use during and after surgery. A study by Bristol Myers Squibb showed that before surgery, or neoadjuvant, treatment with Opdivo and Yervoy led to better outcomes than did adjuvant Opdivo treatment in people with Stage 3 melanoma. The data confirmed earlier findings from smaller studies and, researchers said, provided a template for other neoadjuvant immunotherapy trials. Ned Pagliarulo '