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capivasertib
三期成功,
AKT
赛道AZ
罗氏
来凯三头并进 | 研究院
2022-11-02
·
研发客
免疫疗法
近日,
阿斯利康
宣布其
AKT
抑制剂capivasertib的Ⅲ期临床研究CAPItello-291的结果:与
氟维司群
单药相比,
capivasertib
联用
氟维司群
能显著改善
晚期HR+乳腺癌
患者的无进展生存期(PFS),达到了主要研究终点。
阿斯利康
还表示,
AKT
抑制剂可能成为
HR
+
乳腺癌
内分泌治疗耐药的新选择。
AKT
即丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinase),在细胞生长和增殖、凋亡抑制和血管生成的传导机制中发挥关键作用,是
PI3K
/
AKT
/
mTOR
信号通路的关键分子。目前全球尚无
AKT
抑制剂上市,仅有3款产品进入关键临床研究阶段(含临床III期及注册临床II期):除已获得积极数据的
capivasertib
,还有
罗氏
的
ipatasertib(GDC-0068)
,以及本土“黑马”
来凯医药
的
afuresertib(LAE002)
。这三款产品构成全球AKT研发的第一梯队,谁有机会率先终点冲线,且拭目以待。
HR
+
乳腺癌
耐药新策略
HR
+(激素受体阳性)/ HER2-(人表皮生长因子受体2阴性)是
乳腺癌
的最常见亚型,约占
乳腺癌
患者总数的70%。各国指南推荐该类患者的治疗方案包括内分泌疗法和
CDK4/6
抑制剂,而许多
晚期乳腺癌
患者在治疗后会产生耐药性,治疗选择有限。
阿斯利康
的
capivasertib
在
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌领域,瞄准的是经内分泌疗法和
CDK4/6
抑制剂治疗耐药后的患者群体。Ⅲ期临床试验CAPItello-291招募的全部为接受内分泌联合或不联合
CDK4/6
抑制剂治疗期间或之后发生疾病复发或进展的
乳腺癌
患者,其中约40%的患者发生
PIK3CA
/
AKT1
/
PTEN
突变。该试验共纳入708例患者,评估
capivasertib
联合
氟维司群
对比安慰剂联用
氟维司群
治疗
HR+/HER2
HER2-乳腺癌
患者的疗效和安全性。结果显示,在主要疗效终点——总体人群和携带
PIK3CA
/
AKT1
/
PTEN
基因突变患者亚组的无进展生存期中,
capivasertib
联合
氟维司群
组都达到了疗效终点,PFS均具有统计学意义和临床意义的改善。次要终点总生存期(OS)数据尚不成熟。
阿斯利康
的成功无疑给整个
AKT
抑制剂研发领域增加了信心。国内企业
来凯医药
也布局了
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌的开发。其核心产品
afuresertib
联合
氟维司群
治疗
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌的全球多中心Ⅰb/Ⅲ期临床研究已经启动,今年5月,
来凯
宣布该临床研究完成受试者入组及首例给药。2018年,
来凯
从
诺华
引进
afuresertib
,获得该药的全球独家开发、生产及商业化权益。在国内,其他正在开发的AKT产品还有
正大天晴
的
NTQ1062
、
海昶生物
的
WGI-0301
,这两款产品正在开展治疗
实体瘤
的Ⅰ期临床。
珍宝岛药业
的
HZB0071
和
浙江大学
的
Hu7691
分别在2018年和2020年获得
IND
批准,但后续未见有进一步临床进展。多类
肿瘤
耐药性与
AKT
过表达相关除了
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌,研发客还观察到
AKT
抑制剂在多个
肿瘤
领域均有临床研究开展。这与
AKT
靶点机制有很大关系。研究显示,
卵巢癌
、
前列腺癌
、
乳腺癌
等
肿瘤
的耐药性与
AKT
的过度表达高度相关。约40%的
卵巢癌
和
乳腺癌
,以及超过50%的
前列腺癌
中,均表现出AKT1激酶活性增加;近80%的激活
AKT1
的
肿瘤
为高分级和Ⅲ/Ⅳ期癌。约40%的
卵巢癌
中表现出AKT2激酶的活性。在
雌激素受体缺陷型乳腺癌
和雄激素不敏感的
前列腺癌
细胞系中,
AKT3
活性升高。
来凯医药
选择
卵巢癌
作为
afuresertib
的首个开发适应症,正在开展
afuresertib
联合
紫杉醇
针对铂耐药
卵巢癌
的全球多中心Ⅱ期注册临床研究(PROFECTA-Ⅱ)。目前
卵巢癌
的治疗手段主要是铂类为基础的化疗联合或不联合
贝伐珠单抗
或
PARP
抑制剂,但仍有超过80%患者的初始治疗后复发并产生耐药性,耐药后治疗方案有限。第一次复发患者中约25%为铂
耐药性复发性卵巢癌(PROC)
PROC
),几乎所有
复发性卵巢癌(ROC)
患者最终都会产生铂耐药。根据先前
诺华
公开的数据,
afuresertib
已在临床前研究中证实其在PROC细胞系中恢复铂/
紫杉醇
敏感性的能力。已完成的Ⅰb期研究中,
afuresertib
在PROC患者中显示出潜在的抗
肿瘤
疗效,总缓解率(ORR)为32%,无进展生存期(PFS)达到7.1个月。在
前列腺癌
这一适应症上,
阿斯利康
、
罗氏
、
来凯医药
这三家公司都有布局。
阿斯利康
发起的一项Ⅱ期治疗
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
的临床试验ProCAID表明,
capivasertib
联合化疗治疗组的中位总生存期明显长于化疗对照组(31.2个月对照20.3个月)。
来凯医药
则将
afuresertib
与
CYP17A1
/
CYP11B2
双靶点抑制剂LAE001联用,探索对
前列腺癌
患者的二至四线治疗潜力,正在Ⅱ期研究中。
罗氏
的IPATunity150试验也取得部分成功,在携带PTEN缺失的mCRPC患者中,
ipatasertib
联合
阿比特龙
和
泼尼松
相比安慰剂组,能显著提高患者的放射学无进展生存期(rPFS)。但在总体人群中,
ipatasertib
未达到研究终点。除了
肿瘤
适应症,还有部分公司探索到了罕见病和
皮肤疾病
领域。例如
Vaderis Therapeutics
开发的
VAD044
,正在开展
遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)
的Ⅰ期临床研究。有研究发现,在
HHT
模型中过度激活
PI3K
-
AKT
信号通路,可以抑制血管过度扩张,减少动静脉畸形(AVM)形成,以缓解
HHT
的症状。
DermBiont
公司还开发了一款AKT外用制剂SM-020,治疗
脂溢性角化病
,处于Ⅱ期临床研究中。失败中探索
AKT
抑制剂的研发之路并非一帆风顺。比如,
默沙东
的
MK-2206
、
礼来
的
LY2780301
即折戟在研发早期阶段。
罗氏
的
ipatasertib
的两项
乳腺癌
Ⅲ期临床试验Ipatunity-130和Ipatunity-170在2021年相继终止。其中,Ipatunity-130是评估
ipatasertib
联合
紫杉醇
一线治疗PIK3CA/
AKT1
/
PTEN
突变TNBC或
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌的疗效和安全性的研究,Ipatunity-170是
ipatasertib
联合
阿替利珠单抗
和
紫杉醇
一线治疗
晚期三阴性乳腺癌(TNBC)
的研究。研发客研究院观察到一个有趣的现象,虽然
罗氏
两项试验均在一线治疗上失败,但
阿斯利康
CAPItello-291研究瞄准的是现有治疗手段耐药后的二线患者群体,招募患者中约40%存在
PIK3CA
/
AKT1
/
PTEN
突变,来凯
afuresertib
对标的也是现有标准治疗耐药的患者。这不由得让人猜想:耐药后
AKT
过表达或许才是开启该领域的“钥匙”。不过,新药研发之路变幻莫测,
阿斯利康
CAPItello-291研究的成功是否与
肿瘤
耐药后
AKT
的过度表达有关,还有待更多的临床研究和试验数据去证实。总第1745期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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机构
Roche Holding AG
南京正大天晴制药有限公司
黑龙江珍宝岛药业股份有限公司
[+10]
适应症
实体瘤
肿瘤
乳腺癌
[+10]
靶点
Akt-1
lysine-specific demethylase hairless
PI3Kα
[+9]
药物
卡帕塞替尼
氟维司群
Ipatasertib Dihydrochloride
[+13]
标准版
¥
16800
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