In Vivo Absorption, Metabolism, Excretion (AME) Clinical Study of [14C]Afuresertib in Healthy Chinese Male Adults - Human Mass Balance and Biotransformation Study of [14C]Afuresertib

This study adopts a single-center, single-dose, non-randomized, open-label design with a proposed enrollment of 6-10 healthy male subjects. After a single oral dose of approximately 125 mg/150 µCi [14C]Afuresertib tablets, blood, urine and fecal specimens are collected from each subject at defined time points/periods during the trial, and PK parameters, recovery, and excretion routes of [14C]Afuresertib in plasma are calculated by measuring the total radioactivity. The main metabolic and elimination pathways and characteristics of Afuresertib in human, as well as circulating metabolites with close to or higher than 10% of plasma total radioactivity exposure, are also identified by plasma, urine, and fecal radioactive metabolite profiles and major metabolite structure.

开始日期2022-08-06

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来凯医药科技（上海）有限公司初创企业

CTR20221613 / Completed临床1期

[14C]Afuresertib 在中国成年男性健康受试者体内吸收、代谢和排泄临床试验-[14C]Afuresertib 人体物质平衡及生物转化研究

主要研究目的：1. 定量分析男性健康受试者口服[14C]Afuresertib 后排泄物中的总放射性，获得人体放射性排泄率数据和主要排泄途径；2. 考察男性健康受试者单次口服[14C]Afuresertib 后全血和血浆中的分配情况和血浆中总放射性的药代动力学；3. 鉴定男性健康受试者口服[14C]Afuresertib 后人体内的主要代谢产物，确定主要生物转化途径和主要代谢产物（接近或高于10%总放射性AUC）；4. 采用已验证的HPLC-MS/MS 方法定量分析血浆中Afuresertib及其代谢产物（如适用）的浓度，获得血浆中Afuresertib 及其代谢产物（如适用）的药代动力学参数。次要研究目的：观察[14C] Afuresertib 单次给药后男性健康受试者的安全性

开始日期2022-08-01

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缔脉生物医药科技（上海）有限公司初创企业

[+2]

100 项与 Afuresertib 相关的临床结果

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100 项与 Afuresertib 相关的转化医学

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100 项与 Afuresertib 相关的专利（医药）

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项与 Afuresertib 相关的文献（医药）

2024-06-01·Gene

Identification of hub genes and potential therapeutic mechanisms related to HPV positive head and neck squamous carcinoma based on full transcriptomic detection and ceRNA network construction

Article

作者: Zhang, Xinran ; Li, Xia ; Wang, Kunpeng ; Li, Rui ; Zhang, Tingting ; Deng, Jiayin ; Pan, Boyu

Infection with human papillomavirus (HPV) is a major risk factor for head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). The objective of this study is to investigate the gene expression profiles and signaling pathways that are specific to HPV-positive HNSCC (HPV⁺ HNSCC). Moreover, a competing endogenous RNA (ceRNA) network analysis was utilized to identify the core gene of HPV⁺ HNSCC and potential targeted therapeutic drugs. Transcriptome sequencing analysis identified 3,253 coding RNAs and 3,903 non-coding RNAs (ncRNAs) that exhibited preferentially expressed in HPV⁺ HNSCC. Four key signaling pathways were selected through pathway enrichment analysis. By combining ceRNA network and protein-protein interaction (PPI) network topology analysis, RNA Polymerase II Associated Protein 2 (RPAP2), which also exhibited high expression in HPV⁺ HNSCC based on the TCGA database, was identified as the hub gene. Gene set enrichment analysis (GSEA) results revealed RPAP2's involvement in various signaling pathways, encompassing basal transcription factors, ubiquitin-mediated proteolysis, adherens junction, other glycan degradation, ATP-binding cassette (ABC) transporters, and oglycan biosynthesis. Five potential small molecule targeted drugs (enzastaurin, brequinar, talinolol, phenylbutazone, and afuresertib) were identified using the cMAP database, with enzastaurin showing the highest affinity for RPAP2. Cellular functional experiments confirmed the inhibitory effect of enzastaurin on cell viability of HPV⁺ HNSCC and RPAP2 expression levels. Additionally, enzastaurin treatment suppressed the expression levels of the top-ranked long non-coding RNA (lncRNA), circular RNA (circRNA), and microRNA (miRNA) in the ceRNA network. This study based on the ceRNA network provides valuable insights into the molecular mechanisms and potential therapeutic strategies for HPV⁺ HNSCC, and provide theoretical basis for the exploration of HPV⁺ HNSCC biomarkers and the development of targeted drugs.

2024-02-01·Heliyon

Bulk and single-cell sequencing identified a prognostic model based on the macrophage and lipid metabolism related signatures for osteosarcoma patients

Article

作者: Wu, Ziyi ; Lin, Zili ; Luo, Wei

The introduction of multidrug combination chemotherapy has significantly advanced the long-term survival prospects for osteosarcoma (OS) patients over the past decades. However, the escalating prevalence of chemoresistance has emerged as a substantial impediment to further advancements, necessitating the formulation of innovative strategies. Our present study leveraged sophisticated bulk and single-cell sequencing techniques to scrutinize the OS immune microenvironment, unveiling a potential association between the differentiation state of macrophages and the efficacy of OS chemotherapy. Notably, we observed that a heightened presence of lipid metabolism genes and pathways in predifferentiated macrophages, constituting the major cluster of OS patients exhibiting a less favorable response to chemotherapy. Subsequently, we developed a robust Macrophage and Lipid Metabolism (MLMR) risk model and a nomogram, both of which demonstrated commendable prognostic predictive performance. Furthermore, a comprehensive investigation into the underlying mechanisms of the risk model revealed intricate associations with variations in the immune response among OS patients. Finally, our meticulous drug sensitivity analysis identified a spectrum of potential therapeutic agents for OS, including AZD2014, Sapitinib, Buparlisib, Afuresertib, MIRA-1, and BIBR-1532. These findings significantly augment the therapeutic arsenal available to clinicians managing OS, presenting a promising avenue for elevating treatment outcomes.

2024-01-01·Oncology Research

Extensive prediction of drug response in mutation-subtype-specific LUAD with machine learning approach

Article

作者: Wang, Youyu ; Wang, Yawei ; Jia, Kegang ; Cao, Q I

BackgroundLung cancer is the most prevalent cancer diagnosis and the leading cause of cancer death worldwide. Therapeutic failure in lung cancer (LUAD) is heavily influenced by drug resistance. This challenge stems from the diverse cell populations within the tumor, each having unique genetic, epigenetic, and phenotypic profiles. Such variations lead to varied therapeutic responses, thereby contributing to tumor relapse and disease progression.MethodsThe Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) database was used in this investigation to obtain the mRNA expression dataset, genomic mutation profile, and drug sensitivity information of NSCLS. Machine Learning (ML) methods, including Random Forest (RF), Artificial Neurol Network (ANN), and Support Vector Machine (SVM), were used to predict the response status of each compound based on the mRNA and mutation characteristics determined using statistical methods. The most suitable method for each drug was proposed by comparing the prediction accuracy of different ML methods, and the selected mRNA and mutation characteristics were identified as molecular features for the drug-responsive cancer subtype. Finally, the prognostic influence of molecular features on the mutational subtype of LUAD in publicly available datasets.ResultsOur analyses yielded 1,564 gene features and 45 mutational features for 46 drugs. Applying the ML approach to predict the drug response for each medication revealed an upstanding performance for SVM in predicting Afuresertib drug response (area under the curve [AUC] 0.875) using CIT, GAS2L3, STAG3L3, ATP2B4-mut, and IL15RA-mut as molecular features. Furthermore, the ANN algorithm using 9 mRNA characteristics demonstrated the highest prediction performance (AUC 0.780) in Gefitinib with CCL23-mut.ConclusionThis work extensively investigated the mRNA and mutation signatures associated with drug response in LUAD using a machine-learning approach and proposed a priority algorithm to predict drug response for different drugs.

项与 Afuresertib 相关的新闻（医药）

2024-10-21

·药渡Daily

下一代减肥药新星，BD预期打满

GLP-1减肥药市场已步入更为紧张刺激的下半场：一边是礼来与诺和诺德两大巨头，在临床试验、产能扩张及商业化上展开了全方位的激烈比拼；另一边，中国药企也在纷纷加速研发步伐，通过提高药物疗效和差异化设计突围。与此同时，新型减肥药正悄然崛起成为新的蓝海。其中，ActRII靶向药物凭借既减重又增肌的独特疗效脱颖而出。近日更是喜报频传：礼来启动了Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的Ⅱ期临床试验；来凯医药的LAE102临床试验也取得重大进展，且公司股价因此暴涨近40%。来凯医药，这个看似边缘的Biotech，正以其不俗实力，吸引着市场的高度关注和期待。 01 下一代减肥药崛起 GLP-1靶点的减肥药是这两年最火爆的赛道之一，两大巨头礼来、诺和诺德均实现业绩、股价双双“暴增”。更重要的是，下一代全球“药王”有望在GLP-1减肥药赛道诞生。 2024年上半年，诺和诺德的司美格鲁肽销售额高达129亿美元，同比增长43%，紧逼现任全球“药王”K药（142亿美元，同比增长21%）；同期，礼来的替尔泊肽销售额达66.56亿美元，同比增长329%。按减重适应症看，司美格鲁肽减重版注射制剂Wegovy销售额为30.8亿美元，同比增长74%；替尔泊肽减重版Zepbound销售额为17.6亿美元。不过，GLP-1减肥药并非完美，在减去脂肪的同时也使得肌肉流失，出现市场热议的“司美格鲁肽脸”（面部凹陷、皮肤松弛）。在此背景下，减脂增肌靶点成为了新的竞技场，包括ActRII、艾帕素（Apelin）、HIF2等。其中，ActRII是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素受体，通过阻断ActRII通路可促进肌肉再生和减少脂肪。由此，具备减重增肌效果的ActRII单抗应运而生，再加上减肥药市场拥有巨大潜力，市场将ActRII誉为继GLP-1后又一个减重靶点“金矿”，吸引着资本市场的目光。 10月16日，来凯医药宣布其自研、全球首创的ActRIIA单抗LAE102，针对超重/肥胖在中国开展的I期临床试验取得重大进展：单次剂量递增研究的皮下注射部分已启动。消息一出，踩在风口上的来凯医药，在短短3个交易日股价暴涨近40%，足见市场对“下一代减肥药新星”的高度期待。股价暴涨背后的另一推动因素，还得益于礼来宣布启动Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的II期临床试验。尤其是，目前全球进入临床阶段的ActRII靶向药物（针对超重/肥胖）仅有少数几款，显著推升了来凯医药的内在价值。 02 三箭齐发，抢占先机在ActRII靶向药物研发这条道路上，礼来与来凯医药走在了前头。其中，礼来在2023年7月以近20亿美元重金收购Versanis，拿下其主要资产Bimagrumab（ActRIIA/B单抗）；来凯医药则一口气布局了3款ActRII靶向药物，包括LAE102（ActRIIA单抗）、LAE103（ActRIIB单抗）和LAE123（ActRIIA/B单抗），这一前瞻性的策略，为其在未来的市场竞争中赢得了先机。从临床进度看，礼来的Bimagrumab进展更快，目前正在进行临床IIb期BELIEVE研究，旨在评估其单药或联合司美格鲁肽治疗48周后在超重或肥胖的成年人中的效果。根据此前披露的II期试验数据显示：接受Bimagrumab治疗48周后，患者的的全身脂肪量减少了20.5%，肌肉量增加了3.6%，代谢指标也得到改善。与GLP-1药物联用，发挥更大的疗效，使得ActRII靶向药成为GLP-1最佳“减重伴侣”药物之一。目前，礼来正在进行联用策略的临床验证，期待后续数据读出。 ActRII赛道仍处于蓝海阶段，来凯医药正在打造差异化的竞争优势。首发管线LAE102，目前均已在中国和美国获批开展针对肥胖适应症的I期临床试验。此前已在临床前研究显示出增加肌肉并减少脂肪的效果。另外，鉴于ActRII具有治疗肌肉疾病、肥胖、糖尿病以及癌症的潜力，来凯医药计划探索LAE102用于更多适应症。其中，LAE102用于治疗患者数量庞大的非小细胞肺癌（NSCLC），已于2023年5月获FDA批准开展临床试验。就减重适应症而言，来凯医药正在开展的I期临床系一项随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次给药剂量递增研究，旨在通过静脉输注和皮下注射两种给药方式，评价LAE102注射液在健康成年受试者及超重/肥胖受试者中的安全性、耐受性及药代动力学。截至2024年9月30日，已有过半数的静脉输注队列完成了给药，并在低剂量组中就观察到靶点结合的早期迹象和预期的PD生物标志物变化。近日，来凯医药宣布启动单次剂量递增研究的皮下注射部分，2024年底前有望完成该项研究。来凯医药董事长兼CEO吕向阳博士表示，“与静脉注射给药相比，皮下给药对慢性病患者长期使用更有优势，也更易与GLP-1受体激动剂联合用药。”LAE102与GLP-1受体激动剂联用，可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失。目前，越来越多Biotech达成license out、实现出海，来凯医药LAE102从一开始便瞄准国际市场、向美国FDA提交临床试验申请，或许也是为了给后续BD交易铺路。 03 BD预期打满实际上，来凯医药不只有ActRII靶向药物这些管线，也不仅仅布局纤维化、代谢疾病领域，更值得关注的重头戏还有针对癌症的丰富管线。截至目前，来凯医药已在癌症领域布局了10个管线，其中小分子药物和大分子药物各5个，涵盖AKT、CYP17A/CYP11B2、PI3Ka、PARP1等各种前沿靶点，进度最快的是LAE002和LAE001。来凯医药的研发管线图片来源：公司官网 LAE002（Afuresertib）是一种AKT强效抑制剂，抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3），也是全球仅有的2种处于晚期临床开发阶段的针对乳腺癌及前列腺癌的AKT抑制剂之一。 AKT抑制剂是极具潜力的蓝海赛道，目前全球仅有阿斯利康的Capivasertib获批上市，科睿唯安预测该药到2031年将在七国集团市场实现销售额超10亿美元，也有海外分析师预测该药的销售峰值可达38亿美元。目前，来凯医药正在开展LAE002针对乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及PD-1/PD-L1耐药实体瘤的多项临床试验，其中已有3项研究处于临床后期阶段。根据公开数据，与其他AKT抑制剂相比，LAE002具有疗效更高、药效更好、肿瘤抑制暴露更显著、安全性更佳等多项优势，具备BIC潜质。根据弗若斯特沙利文的资料，全球及中国的乳腺癌发病人数预计到2030年将达到266.64万人及37.24万人。估计中国60%以上的乳腺癌患者存在HR+/HER2-分子特征，针对这类疾病的一线及/或二线疗法是内分泌/抗雌激素疗法联合CDK4/6抑制剂。然而，15%至20%的患者对治疗产生原发性耐药，而另外30%至40%的患者会随时间对治疗产生耐药性。CDK4/6抑制剂及内分泌治疗后的HR+/HER2-乳腺癌仍是一个巨大的未满足医疗需求，具有数十亿美元的市场潜力。今年5月，来凯医药在中国启动了LAE002联合氟维司群治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌III期临床试验AFFIRM-205。值得关注的管线还有LAE001，作为全球首款CYP17A1/CYP11B2双靶点抑制剂，具备比CYP17A1抑制剂阿比特龙更优的有效性和安全性。今年5月，FDA批准了LAE002联合LAE001治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期临床试验。此前，该组合疗法展现出了惊艳的疗效。据II期临床数据显示：截至2023年11月21日，40名在接受1-3线标准治疗（包括至少接受过1线阿比特龙或第二代AR拮抗剂治疗）后病情进展的患者已加入推荐的II期剂量组，中位rPFS为8.1个月。与过去接受标准治疗的mCRPC患者2到4个月的中位rPFS相比，是一个显著的改善。可以说，LAE002和LAE001都具备磅礴的BD预期。实际上，来凯医药也正在寻求战略合作伙伴，加速两者的开发和商业化。 04 结语尽管作为小型Biotech，来凯医药却展现出了显著的内在价值，手握两款全球前二的潜力管线。这些管线的临床进展与满满的BD预期相互呼应，有望为来凯医药闯出一番天地。参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《减脂又增肌！礼来正式启动Bima+替尔泊肽增肌减脂2期临床》，GLP1减重宝典 3.中邮证券、华创证券研报

临床2期并购申请上市

2024-07-26

·精准药物

AKT抑制剂：风险与机遇并存

首个AKT抑制剂上市 2023年11月17日，美国FDA宣布，批准由阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的AKT抑制剂Truqap（capivasertib）上市，与fulvestrant联合使用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。 Truqap（capivasertib）是一款“First-in-class”全球首个获批上市的AKT抑制剂，可选择性靶向3种AKT激酶异形体AKT1/2/3的腺苷三磷酸（ATP）；距离2023年6月12日FDA授予Capivasertib+氟维司群的新药申请（NDA）优先审评资格不到半年时间。 III期CAPItello-291研究中，Capivasertib+氟维司群针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者具有统计学意义的无进展生存期（PFS）改善，中位PFS为7.2个月，其中伴有或者不伴有AKT通路异常的患者均能获益（中位PFS分别为7.3个月和7.2个月），并且在CDK4/6抑制剂经治患者（约占总人群的70%）中，也观察到显著的PFS改善。 Truqap上市后，在2023年第一季度（即第一个完整收益期），该药物实现了5000万美元的销售额。有海外分析师认为，Truqap的峰值销售额可达38亿美元。因此阿斯利康对Truqap十分重视，除了TNBC的适应症拓展，公司还相继开展了一项用于三联疗法的III期研究（Truqap+CDK4/6+氟维司群一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌）。 III期临床失败但很不幸，2024年6月18日，阿斯利康公布了一项III期临床的失败。阿斯利康公布CAPItello-290研究最新进展（图源：阿斯利康官网）该试验名为CAPItello-290，是一项随机双盲III期试验，共纳入患者923人，旨在评估其AKT抑制剂Capivasertib（商品名：Truqap）联合化疗（紫杉醇）作为局部晚期（无法手术）或转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者一线治疗的疗效与安全性。试验主要终点包括：（1）总体试验人群的OS（2）携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）亚组的OS。试验结果显示，Truqap联用组合并未达总生存期改善（OS）双重主要终点，即无论是试验总人群，还是生物标志物亚组人群均未发现OS显著改善。此外，安全性方面与既往研究一致，未发现新的安全性问题。 AKT异常与肿瘤 AKT的名字由来也并非基于它的功能，而是可能反映了AKT信号通路的发现历程。AKT最早可以文献追溯至1977年，来自约翰霍普金斯大学肿瘤学中心的Stephen P. Staal博士在《美国国家科学院院刊》（PANS）上发文称，从自发性淋巴瘤AKR/J小鼠的体外胸腺瘤细胞系AKT8分离到T-8病毒株。10年后，Stephen P. Staal博士再次发表AKT8癌基因及其人类同源物的分子克隆，病毒基因组包含病毒和非病毒的细胞相关序列，非病毒序列被命名为v-akt，推测是AKT8病毒的病毒癌基因。因此，AKT 名字中的“Ak”是指发生自发性胸腺淋巴瘤的AKR小鼠品系，“t”则代表“胸腺瘤”。这也导致后来确定了人源同基因/蛋白时，AKT名字被继续沿用。目前，AKT丝氨酸/苏氨酸激酶家族共发现了三种高度同源的亚型，即AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）和 AKT3（PKBγ）。AKT三种亚型分别由39个氨基酸铰链区隔开的N端pleckstrin同源 (PH) 域和大的中央激酶域以及C端调节域 (RD) 组成。其中，PH域约有60%的同源性，而激酶结构域的同源性则超过85%。受多种细胞外刺激的刺激，各个AKT成员在不同环境中也具有广泛多样的下游效应。在分布表达上，AKT1和AKT2存在较为广泛。其中，AKT1通过抑制细胞凋亡过程参与细胞存活途径，可以阻止细胞凋亡从而促进细胞存活，被认为是许多类型癌症的主要因素。AKT2的表达在褐色脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素反应组织中升高，是胰岛素信号通路中的重要信号分子，诱导葡萄糖转运；AKT2缺失导致小鼠轻度生长缺陷并表现出糖尿病表型（胰岛素抵抗）。AKT3似乎主要在大脑中表达，虽然也在骨骼肌和肝脏中的表达，但水平较低，其作用不太清楚。在癌细胞中，AKT1 参与增殖和生长，促进肿瘤发生并抑制细胞凋亡；AKT2 调节细胞骨架动力学，有利于侵袭和转移；AKT3 过度激活在癌症中的作用仍然存在争议，尽管其存在刺激细胞增殖的可能。不过，在术语上PKB或AKT可能统称所有三个基因/亚型，但有时也用于单独指代AKT1 / PKBα。 PI3K/AKT/m-TOR通路，简称PAM通路，被证明与多种恶性肿瘤的发生、进展和转移密切相关。PI3K/AKT/mTOR 通路是人类癌症中最常改变的信号通路，38% 的癌症患者中发现了 PI3K/AKT/mTOR 通路的改变，主要包括PTEN (30%)，其次是 PIK3CA (13%) 和 AKT1 (1%) 的突变。在乳腺癌中，超过 50% 的患者表现出其中一种或多种基因的改变，包括 PIK3CA 突变 (31%)、PTEN 缺失 (34%)、PTEN 突变 (5%) 和 AKT1 突变 (3%)。基于肿瘤基因测序的精准肿瘤学试验数据，AKT1-3突变在人类癌症突变中的占比约为3%-5%。其中，E17K是最常见、特征明确的激活突变，但在迄今为止的大型肿瘤测序研究中，E17K仅占AKT1-3突变的15%左右。常见的E17K突变体和稀有的L52R、Q79K和D323H突变体都清楚地激活并驱动癌症转化。然而，与野生型AKT相比，这些突变体都不会使细胞对变构或ATP竞争性抑制剂更敏感。 AKT信号通路 PI3K-AKT信号通路是一种细胞内信号转导途径，响应细胞外信号，调节多种细胞功能，例如代谢、增殖、细胞存活、生长和血管生成等。通路涉及的关键基因是 PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）和AKT（蛋白激酶B），所以将这一通路命名为PI3K-AKT信号通路。它与多个通路存在直接连接，如上游的Toll like receptor、B cell receptor、JAK-STAT信号通路和下游的蛋白翻译、细胞周期、细胞凋亡、P53信号通路等。 PI3K-AKT 激活 PI3K-AKT两个分子互作关系主要涉及2个代谢物和2个编码基因，关键代谢物为PIP2（磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸）和PIP3（磷脂酰肌醇-3，4，5-二磷酸），关键基因为PTEN（脂质磷酸酶）和PDK1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1）。 PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶，Phosphatidylinositide 3-kinases）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，由一个调节亚基（p85）和一个催化亚基（p110）组成。当配体与膜受体结合后，受体激活p85并招募p110，进而催化膜内表面的PIP2生成PIP3。 AKT激活经历了双重磷酸化。作为PI3K的下游蛋白，AKT主要有两个重要的磷酸化位点Thr308和Ser473，也分别对应着激酶结构域（被PDK1磷酸化）和调节域（mTORC2磷酸化）。PIP3生成后，作为第二信使招募PDK1和AKT蛋白到质膜上，使PDK1磷酸化AKT蛋白的308号位的苏氨酸（Thr 308），导致AKT部分活化。Ser 473 位点被mTORC2 磷酸化，可激发AKT 的完全的酶活性。 PTEN蛋白是PI3K-AKT信号通路的主要负调节蛋白，拮抗PI3K和AKT，使PIP3 脱磷酸，通过抑制AKT磷酸化并使其去磷酸化，使得细胞中的AKT磷酸化水平降低，从而阻断PI3K-AKT信号通路，抑制细胞生长，促进细胞凋亡。 PI3K-AKT 下游蛋白 AKT激活后会磷酸化其下游靶标，如MDM2、TSC2、GSK3、FOXO、mTOR等，调控细胞的生长、存活、增殖、糖代谢等一系列生命活动，进而参与癌症、心血管疾病、糖尿病及神经系统疾病等发生发展。 1. TSC2 AKT通过磷酸化TSC2激活mTOR通路，阻止TSC1、TSC2对小G蛋白RHEB的负调控，从而间接激活mTORC1来促进细胞生长。mTORC1是翻译起始和核糖体生物发生的关键调节因子，在细胞生长控制中起着进化保守的作用。它能激活S6K和真核起始因子4E(eIF4E)-结合蛋白1 (4E-BP1)，S6K 能激活核糖体S6并促进蛋白合成和细胞生长。 2. BAD BAD是Bcl-2家族中促进凋亡的主要基因之一，AKT磷酸化BAD导致其活性抑制，从而保持Bcl2、Bcl-xl抑制凋亡的作用。 3. MDM2 AKT能够通过磷酸化 p53 的泛素连接酶—MDM2而使其激活，从而抑制p53产生的细胞周期阻滞与凋亡。 4. p21 和 p27 CDK（周期蛋白依赖性激酶，cyclin-dependent kinases）是细胞周期调控中的重要因子。Akt 通过磷酸化 CDK 的抑制蛋白p21和 p27，进而影响细胞增殖。 5. GSK3β GSK3β（糖原合成酶激酶3β）是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与肝糖代谢，在 Wnt 通路中扮演重要的角色。正常情况下GSK3β可以磷酸化β-catenin使其经蛋白酶体降解，AKT磷酸化GSK3β后，导致GSK3β失活，不能再磷酸化β-catenin，致使β-Catenin在胞浆内大量聚集，从而进入细胞核并激活与细胞分裂和生长调控相关的基因（如c-myc和Cyclin D1等）。 6. IKK ( IκB kinase ) IKK ( IκB kinase ) 被AKT磷酸化激活，IKK进一步磷酸化，抑制能够抑制NF-kβ途径的转录因子IκB，最终结果是AKT正向调控了NF-kβ途径，从而对细胞生存、增殖、侵袭、血管生成和化疗耐药产生影响。 7. ASK1 ASK1（凋亡信号调节激酶1）是一种能够激活 JNK 信号通路的MAPKKK，与凋亡诱导，促凋亡和内皮网应激(ERS)有关，AKT磷酸化ASK1后，导致其活性抑制。 8. FOXO FOXO是一种凋亡诱导转录因子，AKT磷酸化FOXO后导致FOXO1从细胞核移位到细胞质，从而抑制FOXO1的转录因子功能。 AKT抑制剂研发困难重重针对该通路的研究收获颇丰，目前已经上市的PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司都是乳腺癌临床治疗的一线选择。然而作为PAM通路的中心节点，AKT结构及活化机制AKT发现至今已近30年，却迟迟未见成果。第一个进入临床试验阶段的GSK-690693，因安全性问题，仅在Ⅰ期临床试验就停止了研发；曾被给予厚望的礼来AKT/RSK的双靶点抑制剂LY2780301因有效性不足于临床二期终止，同样遭遇失败的还有拜耳的BAY1125976、默沙东的MK-2206…… 阿斯利康曾经最大的对手，罗氏所研发的针对AKT三种亚型的选择性ATP竞争性小分子抑制剂Ipatasertib也基本倒在了自身问题上，于2020年相继中止了两项三期乳腺癌临床试验。 AKT靶点药物研发的核心难题在与AKT的3种亚型序列同源性达80%以上，其结构的高度相似性让寻找专一的激酶抑制剂极为困难，早期哪怕是进入临床阶段的AKT抑制剂均无法区分Akt各亚型。除此之外，多靶点抑制、缺乏精准选择、生物利用度低、严重的不良反应、不足的治疗效果，以及狭窄的治疗窗口等，每一项缺点都足以让人放弃这个作用机制过于复杂的靶点。得见曙光绝非安枕无忧视线回到首个获批上市的Capivasertib身上来。这款first-in-class的三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1/2/3），且作为口服药物以四天用药、三天停药的间歇剂量给药方案进行。 Capivasertib的关键CAPItello-291研究结果但值得一提的是在适应症方面，Capivasertib仅被批准用于治疗伴有一种或多种生物标志物改变（如PIK3CA、AKT1或PTEN），曾接受内分泌治疗后病情进展或在完成辅助治疗后12个月内复发的局部晚期或转移性乳腺癌患者。目前实际算下来，真正能用上Capivasertib的患者群体并不算多，构成了潜在市场威胁。阿斯利康显然清晰的意识到了这一点，前列腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等适应症均在同步进展当中，其中治疗去势抵抗性前列腺癌、激素依赖性前列腺癌的CAPItello-280、CAPItello-281 两项研究均已进入临床III期。相较于同通路的PI3K抑制剂，AKT靶点的全球临床研发布局可谓冷清，在研项目仅54种，其中又不乏中国biotech的身影。 AKT靶点临床2期及以上在研药物来源：凯莱英药闻随着近年来对AKT作用机制的不断探索，在AKT抑制剂研发领域，已逐渐取得一定的积极进展。除了阿斯利康的Capivasertib外，罗氏的ipatasertib（GDC-0068）、来凯医药的afuresertib（LAE002）均已进入关键临床研究阶段，构成了全球AKT研发的第一梯队。国内公司研发的产品包括来凯医药的LAE002、海昶生物的WGI-0301、正大天晴的NTQ1062、珍宝岛药业的HZB0071和浙江大学的Hu7691等。来凯医药算是其中翘楚，核心产品LAE002瞄准AKT过表达优势瘤种铂耐药卵巢癌（PROC），在子宫内膜癌和子宫颈癌方向也有所布局；此外海昶生物同样值得注意，另辟蹊径的选择了布局了小核酸药物形式，目前已进入临床二期。未来AKT抑制剂的研究方向在于提高激酶选择性、降低给药剂量、扩大治疗窗口，以期发现疗效更好、更安全的临床药物。创新药研发从不是一件容易的事，当下风头无二的靶点，也都曾经历过低谷和质疑。当AKT这样久经历练的靶点，在一代代医药人的努力下，跨过理论和临床的阻碍，成功的表达出理论中的疗效，最终响应临床需求。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

优先审批临床3期上市批准

2024-06-24

·CPHI制药在线

临床研究失利，AKT抑制剂前景蒙尘？

关注并星标CPHI制药在线近日，阿斯利康宣布，其AKT抑制剂Truqap（capivasertib）在全人群或携带特定标志物改变的亚组患者的III期临床试验中，联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）均未达到总生存期（OS）的双重主要终点。 Capivasertib是一款FIC的AKT1/2/3高效选择性抑制剂。2023年11月，Capivasertib获FDA批准上市，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。此次这项研究为一项CAPItello-290 III期临床试验，旨在评估Truqap化疗组合在特定TNBC患者中的潜在一线治疗效果。研究共涉及923例患者，并且特别评估了两个主要终点：（1）整体患者的OS；（2）携带PIK3CA、AKT1或PTEN生物标志物变异的肿瘤患者亚组的OS改善情况。值得注意的是，2023年11月，Truqap已被FDA批准治疗HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌。阿斯利康一直很看重该药。此次阿斯利康在其公告中并未提供具体数据，只透露Capivasertib化疗组合在总研究人群或携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因特定突变的患者亚组中，均未能显著提高总生存期。公司对此结果“感到失望”，但将继续在整个Truqap临床开发项目中进行深入研究。 AKT抑制剂前景几何？ AKT，又称磷酸激酶B（PKB），是PAM信号通路中的关键分子。PAM信号通路即磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，是细胞内重要的传导通路之一，发挥着抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。而处于PAM信号通路中心节点的AKT，更是目前抗肿瘤治疗的研究热点。虽然AKT被誉为“宝藏靶点”，但是由于AKT抑制剂作用机制复杂，影响因素众多，其研发进展并不顺利。GSK、默沙东、礼来等均未尝试成功，目前只有阿斯利康的Truqap获批上市。那么国内这一领域研发进展如何？根据公开资料，国内目前仅有8款AKT抑制剂进入临床阶段，南京正大天晴、海昶生物、来凯医药、恒瑞医药、珍宝岛等有布局。正大天晴的NTQ1062是一款 AKT 抑制剂，2023年9 月，据 CDE 显示，南京正大天晴递交的 NTQ1062片临床试验申请获得默示许可，联合氟维司群用于标准治疗失败的局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的治疗。海昶生物的HC0301是利用其自主研发的QTsomeTM核酸递送技术，成功将反义寡核苷酸Archexin包裹在脂质纳米颗粒内，进而研发出的一款新型AKT抑制剂。HC0301可特异性结合AKT mRNA，进而降低AKT蛋白表达，已获FDA批准进入临床II期。来凯医药同样看好AKT抑制剂与氟维司群的联用价值。来凯医药旗下AKT抑制剂afuresertib已展现出了令人惊喜的Ib期研究成果。在afuresertib联合氟维司群在标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的研究中，afuresertib联合氟维司群对这类患者的PFS达到了7.3个月，与氟维司群单药历史数据相比，几乎翻了近一倍。在ORR上，afuresertib+氟维司群达到了30%。在PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变亚组患者中，afuresertib+氟维司群的ORR和DCR分别达45.4%、82%，中位PFS为7.3个月。恒瑞医药的HRS7415 主要通过抑制 AKT 影响底物蛋白磷酸化，调节下游信号通路，进而抑制细胞的增殖，发挥抗肿瘤作用。HRS7415 于2021 年 10 月首次获批临床，并于 2022 年 3 月首次启动临床，正在开展一项针对晚期恶性肿瘤的I 期临床试验。现阶段，AKT抑制剂赛道竞争并未形成焦灼之势，除Truqap获批上市外，其余均处于早期研究阶段，国内外差距不大。AKT抑制剂未来的研究方向主要在于提高激酶选择性、降低给药剂量、扩大治疗窗口。因此，探索高效和选择性更好的AKT抑制剂是未来的研究方向。参考资料： 1、Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070. 2、Martorana F, Motta G, Pavone G, et al. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer? Front Pharmacol. 2021 Apr 29;12:662232. 3、The Akt pathway in oncology therapy and beyond (Review). Int J Oncol. 2018 Dec; 53(6): 2319–2331. 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

上市批准临床3期临床申请信使RNA临床结果

100 项与 Afuresertib 相关的药物交易

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D10381	-	-	DB11648

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	中国	来凯医药	2022-02-18
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	美国	来凯医药	2022-02-18
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	-	Novartis Pharma AG	-
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	-	来凯医药科技（上海）有限公司初创企业	-
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	加拿大	-	-
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	-	GSK Plc	-
多发性骨髓瘤	临床2期	-	Novartis Pharma AG	-
卵巢癌	临床2期	俄罗斯	Novartis Oncology, Inc.	-
卵巢癌	临床2期	澳大利亚	Novartis Oncology, Inc.	-
卵巢癌	临床2期	英国	Novartis Oncology, Inc.	-

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04851613 (ESMO2024) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 \| ... 更多	31	Afuresertib+fulvestrant	(鬱範膚艱膚廠願範糧艱) = 蓋簾膚廠積壓鹽獵廠觸積憲餘顧繭鬱壓鏇餘憲 (醖膚願廠糧艱壓鹹餘製 ) 更多	积极	2024-09-16
NCT04851613 (ESMO2024) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 \| ... 更多	31	afuresertib+fulvestrant (PIK3CA/AKT1/PTEN-altered subjects)	(鬱範膚艱膚廠願範糧艱) = 願製醖艱選構艱鬱願膚積憲餘顧繭鬱壓鏇餘憲 (醖膚願廠糧艱壓鹹餘製 ) 更多	积极	2024-09-16
NCT04374630 (PROFECTA II, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	铂耐药性卵巢癌	150	Afuresertib+Paclitaxel	(醖壓遞顧壓夢壓鏇構顧): HR = 0.744 (95% CI, 0.502 ~ 1.102) 未达到	不佳	2024-01-28
NCT04374630 (PROFECTA II, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	铂耐药性卵巢癌	150	Paclitaxel	(醖壓遞顧壓夢壓鏇構顧): HR = 0.744 (95% CI, 0.502 ~ 1.102) 未达到	不佳	2024-01-28
NCT04060394 (ESMO2023) 人工标引	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	40	LAE001+prednisone+ afuresertib	(鑰鹽鹹淵選獵積醖廠壓) = thrombocytopenia (7.5%), anaemia (5.0%), hyperglycaemia (5.0%), hyponatraemia (5.0%), and hypertension (5.0%). SAEs were reported in 9 patients (22.5%), 5 (12.5%) were assessed as related to study treatment 選選憲夢獵窪網獵餘顧 (範廠觸壓淵積衊範襯醖 )	积极	2023-10-22
NCT04060394 (ESMO2021) 人工标引	临床1期	转移性去势抵抗性前列腺癌	14	prednisone+afuresertib+LAE001	(艱餘鬱鏇窪鹽積製壓壓) = RP2D was a skin rash 蓋艱夢衊簾鏇簾選簾觸 (壓築襯壓壓選構鹹積淵 ) 更多	积极	2021-09-16
NCT01531894 (CTgov)	临床2期	实体瘤 \| 血液肿瘤	11	GSK2110183 (afuresertib)	鹽鹹構蓋蓋簾糧獵鑰範(鑰範範範鑰獵顧繭鑰範) = 蓋憲糧廠憲鹽範窪製選糧鑰襯遞鏇網繭鑰蓋醖 (築鏇鹹遞糧觸構選壓製, 襯壓鑰襯襯廠憲鬱壓憲 ~ 選醖遞襯構膚窪鏇顧醖)	-	2019-07-09
NCT01476137 (Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| 多发性骨髓瘤	20	trametinib+afuresertib	(遞窪觸齋繭餘窪齋願蓋) = Dose-limiting toxicities (Grade 2 esophagitis; Grade 3 aspartate aminotransferase increased, mucosal inflammation and hypokalemia) were reported at starting dose (1.5 mg trametinib/50 mg afuresertib once daily continuously) 構窪壓簾觸選糧艱網製 (憲衊艱夢鏇鹹觸選齋膚 ) 更多	不佳	2015-01-01