更新于：2024-06-29

Afuresertib

更新于：2024-06-29

概要

研发状态

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

Afuresertib (USAN)、Afuresertib hydrochloride、ASB-183

+ [8]

靶点

Akt

作用机制

Proto-oncogene proteins c-akt 抑制剂(原癌基因蛋白c-akt 抑制剂)

治疗领域

肿瘤皮肤和肌肉骨骼疾病免疫系统疾病+ [6]

在研适应症

HR阳性/HER2阴性乳腺癌卵巢癌铂耐药性卵巢癌+ [12]

非在研适应症

HER2阴性胃癌郎格罕细胞组织细胞增生症浆细胞骨髓瘤难治+ [2]

原研机构

GSK Plc

在研机构

Halo Pharmaceutical, Inc.

GSK Plc

来凯医药科技（上海）有限公司初创企业

+ [2]

非在研机构

Accenture Plc

Novartis AG

Novartis Oncology, Inc.

+ [1]

最高研发阶段临床3期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评-

结构

分子式C18H17Cl2FN4OS

InChIKeyAFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N

CAS号1047644-62-1

关联

项与 Afuresertib 相关的临床试验

CTR20240665 / Recruiting临床3期

评价Afuresertib+氟维司群在标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的有效性和安全性的Ib/III期研究

在既往接受过一线至二线ET联合或不联合CDK4/6抑制剂或化疗治疗失败后伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-乳腺癌患者中评估并比较afuresertib+氟维司群与安慰剂+氟维司群联合治疗的抗肿瘤活性、临床有效性、安全性、耐受性和PK特征

开始日期2024-05-11

申办/合作机构

来凯医药科技（上海）有限公司初创企业

[+2]

NCT05489744 / Completed临床1期

In Vivo Absorption, Metabolism, Excretion (AME) Clinical Study of [14C]Afuresertib in Healthy Chinese Male Adults - Human Mass Balance and Biotransformation Study of [14C]Afuresertib

This study adopts a single-center, single-dose, non-randomized, open-label design with a proposed enrollment of 6-10 healthy male subjects. After a single oral dose of approximately 125 mg/150 µCi [14C]Afuresertib tablets, blood, urine and fecal specimens are collected from each subject at defined time points/periods during the trial, and PK parameters, recovery, and excretion routes of [14C]Afuresertib in plasma are calculated by measuring the total radioactivity. The main metabolic and elimination pathways and characteristics of Afuresertib in human, as well as circulating metabolites with close to or higher than 10% of plasma total radioactivity exposure, are also identified by plasma, urine, and fecal radioactive metabolite profiles and major metabolite structure.

开始日期2022-08-06

申办/合作机构

来凯医药科技（上海）有限公司初创企业

CTR20221613 / Completed临床1期

[14C]Afuresertib 在中国成年男性健康受试者体内吸收、代谢和排泄临床试验-[14C]Afuresertib 人体物质平衡及生物转化研究

主要研究目的：1. 定量分析男性健康受试者口服[14C]Afuresertib 后排泄物中的总放射性，获得人体放射性排泄率数据和主要排泄途径；2. 考察男性健康受试者单次口服[14C]Afuresertib 后全血和血浆中的分配情况和血浆中总放射性的药代动力学；3. 鉴定男性健康受试者口服[14C]Afuresertib 后人体内的主要代谢产物，确定主要生物转化途径和主要代谢产物（接近或高于10%总放射性AUC）；4. 采用已验证的HPLC-MS/MS 方法定量分析血浆中Afuresertib及其代谢产物（如适用）的浓度，获得血浆中Afuresertib 及其代谢产物（如适用）的药代动力学参数。次要研究目的：观察[14C] Afuresertib 单次给药后男性健康受试者的安全性

开始日期2022-08-01

申办/合作机构

缔脉生物医药科技（上海）有限公司初创企业

[+2]

100 项与 Afuresertib 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Afuresertib 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Afuresertib 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Afuresertib 相关的文献（医药）

2024-01-01·Oncology research

Extensive prediction of drug response in mutation-subtype-specific LUAD with machine learning approach

Article

作者: Wang, Yawei ; Cao, Q I ; Jia, Kegang ; Wang, Youyu

Background:

Lung cancer is the most prevalent cancer diagnosis and the leading cause of cancer death worldwide. Therapeutic failure in lung cancer (LUAD) is heavily influenced by drug resistance. This challenge stems from the diverse cell populations within the tumor, each having unique genetic, epigenetic, and phenotypic profiles. Such variations lead to varied therapeutic responses, thereby contributing to tumor relapse and disease progression.

Methods:

The Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) database was used in this investigation to obtain the mRNA expression dataset, genomic mutation profile, and drug sensitivity information of NSCLS. Machine Learning (ML) methods, including Random Forest (RF), Artificial Neurol Network (ANN), and Support Vector Machine (SVM), were used to predict the response status of each compound based on the mRNA and mutation characteristics determined using statistical methods. The most suitable method for each drug was proposed by comparing the prediction accuracy of different ML methods, and the selected mRNA and mutation characteristics were identified as molecular features for the drug-responsive cancer subtype. Finally, the prognostic influence of molecular features on the mutational subtype of LUAD in publicly available datasets.

Results:

Our analyses yielded 1,564 gene features and 45 mutational features for 46 drugs. Applying the ML approach to predict the drug response for each medication revealed an upstanding performance for SVM in predicting Afuresertib drug response (area under the curve [AUC] 0.875) using CIT, GAS2L3, STAG3L3, ATP2B4-mut, and IL15RA-mut as molecular features. Furthermore, the ANN algorithm using 9 mRNA characteristics demonstrated the highest prediction performance (AUC 0.780) in Gefitinib with CCL23-mut.

Conclusion:

This work extensively investigated the mRNA and mutation signatures associated with drug response in LUAD using a machine-learning approach and proposed a priority algorithm to predict drug response for different drugs.

2023-06-01·European journal of pharmacology

Azeliragon inhibits PAK1 and enhances the therapeutic efficacy of AKT inhibitors in pancreatic cancer

Article

作者: Kong, Weikang ; Cai, Xueting ; Chen, Jiao ; Zhang, Chunli ; Li, Tian ; Hu, Chunping ; Zhu, Lingxia ; Ji, Wenjing ; Sun, Xiaoyan ; Fan, Bo ; Cao, Peng

Pancreatic cancer is a lethal malignancy for which there is currently no effective treatment strategy. We previously reported that p21-activated kinase 1 (PAK1) is aberrantly expressed in pancreatic cancer patients and that targeted inhibition of PAK1 significantly suppressed pancreatic cancer progression in vitro and in vivo. In this study, we identified the drug azeliragon as a novel inhibitor of PAK1. Cell experiments revealed that azeliragon abolished PAK1 activation and promoted apoptosis in pancreatic cancer cells. Azeliragon was also found to significantly inhibit tumor growth in a pancreatic cancer xenograft model; when combined with afuresertib, an oral pan-AKT kinase inhibitor, azeliragon exhibited a strong synergistic effect against pancreatic cancer cells. Interestingly, afuresertib enhanced the antitumor efficacy of azeliragon in a xenograft mouse model. Collectively, our findings revealed previously unreported aspects of the drug azeliragon, and identified a novel combination strategy for the treatment of pancreatic cancer patients.

2023-01-01·Frontiers in pharmacology

Comprehensively analysis of immunophenotyping signature in triple-negative breast cancer patients based on machine learning.

Article

作者: Tang, Lu ; Zhang, Gang ; Zhang, Shu ; Xu, Yan ; Fan, Jun ; Tang, Lijuan ; Xu, Jing ; Zhang, Zhe ; Xiong, Jiashen ; Luo, Wentian ; Jiang, Yan

Immunotherapy is a promising strategy for triple-negative breast cancer (TNBC) patients, however, the overall survival (OS) of 5-years is still not satisfactory. Hence, developing more valuable prognostic signature is urgently needed for clinical practice. This study established and verified an effective risk model based on machine learning methods through a series of publicly available datasets. Furthermore, the correlation between risk signature and chemotherapy drug sensitivity were also performed. The findings showed that comprehensive immune typing is highly effective and accurate in assessing prognosis of TNBC patients. Analysis showed that IL18R1, BTN3A1, CD160, CD226, IL12B, GNLY and PDCD1LG2 are key genes that may affect immune typing of TNBC patients. The risk signature plays a robust ability in prognosis prediction compared with other clinicopathological features in TNBC patients. In addition, the effect of our constructed risk model on immunotherapy response was superior to TIDE results. Finally, high-risk groups were more sensitive to MR-1220, GSK2110183 and temsirolimus, indicating that risk characteristics could predict drug sensitivity in TNBC patients to a certain extent. This study proposes an immunophenotype-based risk assessment model that provides a more accurate prognostic assessment tool for patients with TNBC and also predicts new potential compounds by performing machine learning algorithms.

项与 Afuresertib 相关的新闻（医药）

2024-06-24

·CPHI制药在线

临床研究失利，AKT抑制剂前景蒙尘？

关注并星标CPHI制药在线近日，阿斯利康宣布，其AKT抑制剂Truqap（capivasertib）在全人群或携带特定标志物改变的亚组患者的III期临床试验中，联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）均未达到总生存期（OS）的双重主要终点。 Capivasertib是一款FIC的AKT1/2/3高效选择性抑制剂。2023年11月，Capivasertib获FDA批准上市，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。此次这项研究为一项CAPItello-290 III期临床试验，旨在评估Truqap化疗组合在特定TNBC患者中的潜在一线治疗效果。研究共涉及923例患者，并且特别评估了两个主要终点：（1）整体患者的OS；（2）携带PIK3CA、AKT1或PTEN生物标志物变异的肿瘤患者亚组的OS改善情况。值得注意的是，2023年11月，Truqap已被FDA批准治疗HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌。阿斯利康一直很看重该药。此次阿斯利康在其公告中并未提供具体数据，只透露Capivasertib化疗组合在总研究人群或携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因特定突变的患者亚组中，均未能显著提高总生存期。公司对此结果“感到失望”，但将继续在整个Truqap临床开发项目中进行深入研究。 AKT抑制剂前景几何？ AKT，又称磷酸激酶B（PKB），是PAM信号通路中的关键分子。PAM信号通路即磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，是细胞内重要的传导通路之一，发挥着抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。而处于PAM信号通路中心节点的AKT，更是目前抗肿瘤治疗的研究热点。虽然AKT被誉为“宝藏靶点”，但是由于AKT抑制剂作用机制复杂，影响因素众多，其研发进展并不顺利。GSK、默沙东、礼来等均未尝试成功，目前只有阿斯利康的Truqap获批上市。那么国内这一领域研发进展如何？根据公开资料，国内目前仅有8款AKT抑制剂进入临床阶段，南京正大天晴、海昶生物、来凯医药、恒瑞医药、珍宝岛等有布局。正大天晴的NTQ1062是一款 AKT 抑制剂，2023年9 月，据 CDE 显示，南京正大天晴递交的 NTQ1062片临床试验申请获得默示许可，联合氟维司群用于标准治疗失败的局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的治疗。海昶生物的HC0301是利用其自主研发的QTsomeTM核酸递送技术，成功将反义寡核苷酸Archexin包裹在脂质纳米颗粒内，进而研发出的一款新型AKT抑制剂。HC0301可特异性结合AKT mRNA，进而降低AKT蛋白表达，已获FDA批准进入临床II期。来凯医药同样看好AKT抑制剂与氟维司群的联用价值。来凯医药旗下AKT抑制剂afuresertib已展现出了令人惊喜的Ib期研究成果。在afuresertib联合氟维司群在标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的研究中，afuresertib联合氟维司群对这类患者的PFS达到了7.3个月，与氟维司群单药历史数据相比，几乎翻了近一倍。在ORR上，afuresertib+氟维司群达到了30%。在PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变亚组患者中，afuresertib+氟维司群的ORR和DCR分别达45.4%、82%，中位PFS为7.3个月。恒瑞医药的HRS7415 主要通过抑制 AKT 影响底物蛋白磷酸化，调节下游信号通路，进而抑制细胞的增殖，发挥抗肿瘤作用。HRS7415 于2021 年 10 月首次获批临床，并于 2022 年 3 月首次启动临床，正在开展一项针对晚期恶性肿瘤的I 期临床试验。现阶段，AKT抑制剂赛道竞争并未形成焦灼之势，除Truqap获批上市外，其余均处于早期研究阶段，国内外差距不大。AKT抑制剂未来的研究方向主要在于提高激酶选择性、降低给药剂量、扩大治疗窗口。因此，探索高效和选择性更好的AKT抑制剂是未来的研究方向。参考资料： 1、Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070. 2、Martorana F, Motta G, Pavone G, et al. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer? Front Pharmacol. 2021 Apr 29;12:662232. 3、The Akt pathway in oncology therapy and beyond (Review). Int J Oncol. 2018 Dec; 53(6): 2319–2331. 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

上市批准临床3期临床申请信使RNA临床结果

2024-06-20

·药时代

AKT抑制剂，再传噩耗！

失败的III期临床试验 2024年6月18日，阿斯利康公布了一项III期临床的失败。阿斯利康公布CAPItello-290研究最新进展（图源：阿斯利康官网）该试验名为CAPItello-290，是一项随机双盲III期试验，共纳入患者923人，旨在评估其AKT抑制剂Capivasertib（商品名：Truqap）联合化疗（紫杉醇）作为局部晚期（无法手术）或转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者一线治疗的疗效与安全性。试验主要终点包括：（1）总体试验人群的OS（2）携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）亚组的OS。试验结果显示，Truqap联用组合并未达总生存期改善（OS）双重主要终点，即无论是试验总人群，还是生物标志物亚组人群均未发现OS显著改善。此外，安全性方面与既往研究一致，未发现新的安全性问题。目前，阿斯利康尚未披露该试验详细临床数据，具体公布时间未定。阿斯利康的多重保险 Truqap是一款“First-in-class”AKT抑制剂，可选择性靶向3种AKT激酶异形体AKT1/2/3的腺苷三磷酸（ATP）。该药物首次获批于2023年11月，被FDA批准用于与氟维司群联用治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。虽然Truqap上市时间较短，但在2023年第一季度（即第一个完整收益期），该药物却实现了5000万美元的销售额。有海外分析师认为，Truqap的峰值销售额可达38亿美元。因此阿斯利康对Truqap十分重视，除了TNBC的适应症拓展，公司还相继开展了一项用于三联疗法的III期研究（Truqap+CDK4/6+氟维司群一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌）; 两项关于前列腺癌的III期研究（Truqap+多西他赛治疗mCRPC；Truqap+阿比特龙治疗PTEN缺失的mhspc）。其中，关于Truqap与阿比特龙的联用数据（CAPItello-281研究）将于今年下半年读出。多歧路，今安在迄今为止，在HR+/HER2-乳腺癌一线治疗药物中，CDK4/6抑制剂可谓占据“半壁江山”；在前列腺癌治疗药物中，AR拮抗剂、CYP17抑制剂也均牢牢把握一线治疗市场。而AKT作为PI3K/AKT/m-TOR信号级联的中心节点，在调节细胞存活、增殖、迁移和分化等多种细胞功能中发挥着关键作用。且目前AKT已被证明可以作为多种疾病的治疗靶点，如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等。 Truqap便是个极好的例子，有望横跨乳腺癌与前列腺癌两大适应症，潜力不可谓不大。然而这样的“宝藏分子”，研发格局却并算不上拥挤，上市产品仅有Truqap一款。根据智慧芽数据统计，目前进入三期临床的AKT抑制剂也仅只有6款。进入三期临床的AKT抑制剂（图片来源：智慧芽数据库）为何？因为在此之前，最早介入探索的公司和产品，如礼来的LY2780301、拜耳的BAY1125976、默沙东的MK-2206等均以失败告终，使得AKT赛道遇冷。 2023年2月，罗氏的AKT抑制剂ipatasertib虽在3期IPATential150研究中观察到了中位PFS改善。但rPFS获益一般，且未证明OS改善。加上此次Truqap又在TNBC适应症上失利，使得该赛道再次蒙上阴影。 AKT抑制剂的作用机制非常复杂，且具有多靶点抑制、缺乏精准选择、生物利用度低、严重的不良反应等多重挑战，等待研发人员攻克。如何探索更合适的给药间隔和频次，如何进一步提升药物效能，便成为了后继者们实现弯道超车的关键所在。回顾国内，来凯医药、海昶生物、正大天晴等药企有所布局，且来凯医药的afuresertib处在临床三期阶段。参考资料：阿斯利康官网智慧芽数据库 NMPA全球首批AKT靶点药物上市！乳腺癌患者治疗迎来新曙光（）（梅斯肿瘤新前沿）横跨两大难病的下一个国产重磅炸弹（瞪羚社）全球首款！阿斯利康Capivasertib申报上市，浅谈AKT抑制剂研发进展（药渡）其他公开资料封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 止步II期临床？命途多舛的 “Wee 1” 股价暴涨477%，CD20 CAR-T再突破 >50%破发！2024年纳斯达克IPO的biotech公司依然面临挑战点击这里，发现价值信息！

临床3期临床失败申请上市

2024-06-03

·药智网

横跨两大难病的下一个国产重磅炸弹

小分子药物历久弥新。分别以美国男性和女性发病率第一的癌症前列腺癌和乳腺癌为例，乳腺癌中占比近70%的HR+/HER2-分型一线治疗药物CDK4/6抑制剂“独霸江湖”，三款同类药物创造了百亿美元市场，市场规模稳步增长；前列腺癌更是如此，抗雄激素治疗的AR拮抗剂、CYP17抑制剂牢牢把握一线治疗市场，孕育出恩杂鲁胺、阿比特龙等重磅炸弹，市场规模同样超百亿美元。如今，无论是CDK4/6抑制剂还是AR拮抗剂都仍然活跃在当今舞台上，其中最畅销药物哌柏西利、恩杂鲁胺上市分别超过9年、12年。何尝不可以说“得前列腺癌、乳腺癌两大适应症者，得天下？”目前已商业化的药物中，极少数能够横跨这两大适应症，即便有也是极为广谱性的重磅炸弹。而在新晋的小分子新药中，有那么一个横跨前列腺癌、乳腺癌两大适应症“宝藏分子”，那便是AKT抑制剂。从全球研发格局审视，AKT抑制剂研发是极具潜力而不拥挤的蓝海赛道，目前只有阿斯利康的Capivasertib获批上市，而来凯医药的LAE002（Afuresertib）进度全球第二，中美两地已进入临床三期，两大领军企业进度远远甩开其他公司，中短期内是“绝代双骄”的竞争格局。据预测，阿斯利康的AKT抑制剂Capivasertib到2031年将在七国集团市场获得至少10亿美元的销售额；也有海外分析师预测，Capivasertib将在未来达到38亿美元销售峰值，这无不彰显了AKT抑制剂广阔的市场前景。01AKT抑制剂十八般武艺与来凯医药“Me better”AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为PI3K/AKT/mTOR信号级联的关键节点。AKT可以激活下游的效应分子（主要是mTOR蛋白），进而刺激肿瘤细胞的代谢生长和增殖、免疫逃逸和血管生成。其中AKT的激活过程可以被PTEN抑制，PTEN功能的缺失将导致AKT的过度激活，引起肿瘤的发生。由此，通过抑制AKT的激活，可达到治疗癌症的效果。AKT靶点的广谱性和“十八般武艺”源于PI3K/AKT/mTOR通路，该通路是人类癌症中最常改变的信号通路，38%的癌症患者中发现了PI3K/AKT/mTOR通路的改变；同时，该通路的过度活化广泛存在于各类癌种，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等。值得注意的是，AKT在PI3K/AKT/mTOR信号通路中处于核心位置，这个位置让AKTi对PIK3CA、AKT、PTEN改变的患者都能获益，而PI3Ki只对PIK3CA突变患者有效。一方面对AKT抑制可以起到抑制肿瘤细胞增长的作用，另一方面，PI3K/AKT信号通路的活化可能导致多种小分子抑制剂的耐药和多类癌症的病情恶化，AKT抑制剂有望解决多类小分子抗癌药物的耐药问题。目前，阿斯利康的AKT抑制剂Capivasertib已经获批了二线HR+/HER2-乳腺癌，同时还有去势抵抗性前列腺癌、三阴乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、子宫内膜癌、脑膜瘤等癌症处于中后期临床。在已经获批的二线HR+/HER2-乳腺癌适应症中，Capivasertib凭借着三期CAPItello-291研究碾压性数据优势获得成功。在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，并伴有PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的人群，“Capivasertib+氟维司群”治疗组与“安慰剂+氟维司群”对照组对比为7.3个月vs 3.1个月（HR=0.50）。基于CDK4/6抑制剂耐药后巨大的未满足临床需求，FDA授予了capivasertib该适应症的优先审评，并于2023年11月批准其在美国上市。尽管Capivasertib疗效优异，但其安全性信号也备受市场关注，CAPItello-291研究中，治疗组的不良反应率高达96.6%（对照组82.3%），严重不良反应率为16.1%（对照组仅有8.0%），因不良事件中止治疗的比例13.0%（对照组2.3%），这也给后来者留下了绝佳的机会。紧随Capivasertib其后的来凯医药LAE002是潜在“同类最佳”AKT抑制剂，其优势体现在几个大的方面：1）临床前数据支持：对比同类竞品，LAE002对AKT的抑制效力更强，脱靶效应更低，这意味着该分子的有效性、安全性潜力更强；2）给药频次：Capivasertib给药方式为连续给药四天，停药三天，可能是由于药物的耐受性原因无法连续给药；而来凯医药LAE002可维持每天给药，不存在间隔给药限制；3）已有临床数据：在非头对头数据比较下，LAE002在效力、肿瘤抑制暴露和毒性方面具有优势，安全性更好。来凯医药LAE002作为潜在有效性&安全性更佳、治疗窗口更宽的AKT抑制剂，无疑能够放大AKT抑制剂癌症治疗市场的价值。来凯医药正推动LAE002在两大癌种前列腺癌、乳腺癌临床探索上高歌猛进。02晚期乳腺癌耐药大市场5月30日，来凯医药宣布国内LAE002治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌临床三期AFFIRM-205研究首个患者入组，据悉公司在国内合作了47个临床中心，首个患者入组意味着公司三期临床加速启动。本次LAE002瞄准的乳腺癌适应症，背后蕴藏的市场潜力巨大。WHO国际癌症研究机构（IARC）数据显示：2022年全球乳腺癌新发病例数预估达229万人，约有66.6万患者因此死亡，而中国新发病例预估35.7万；在美国所有类型乳腺癌患者中，大约69%属于HR+/HER2-，中国乳腺癌患者中这一类亚型比例为62%。HR+/HER2-晚期乳腺癌，目前一线疗法是内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，15%-20%的患者对治疗产生原发性耐药，30-40%的患者会随时间对治疗产生耐药性；二线标准疗法基础药物ER降解剂氟维司群虽然疗效有限，但仍然在过去二十年独占SERD靶向药市场，销售额峰值高达10.28亿美元。HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6耐药问题一直是二线治疗的一大痛点，不过其耐药的机制多种多样，主要包括ESR1基因突变（ESR1m）、PI3K/AKT/mTOR信号通路表达上调、BRCA2基因突变（BRCA2m），数据显示上述分型占患者比重分别为30%、50%、12%。PI3K/AKT/mTOR信号通路表达上调人群占据了CDK4/6耐药乳腺癌后线患者的半壁江山，对照氟维司群在2018年达到的10.28亿美元销售峰值，该领域AKT抑制剂及组合疗法市场至少在20-30亿美金以上。在前文提到，AKT抑制剂先驱Capivasertib在三期临床中以亮眼的获益数据取得成功，在HR+/HER2-晚期乳腺癌取得双倍PFS获益，其中有69.1%的患者经过CDK4/6抑制剂治疗。来凯医药LAE002，则是在早期的临床数据中看到了优于Capivasertib的积极讯号。2023 SABCS大会上，来凯医药公布了LAE002联合氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌二线治疗1b期临床数据：在20位受试者中，全人群治疗组ORR为30%、DCR为80%、mPFS为7.3个月；在11例PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中，ORR为45.4%、DCR为82%、mPFS为7.3个月。非头对头的数据比较上，LAE002小样本临床数据对比Capivasertib三期数据取得了更好的ORR，尤其在PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中，ORR的获益更加突出，这也符合LAE002临床前对AKT的抑制效力更强的数据。值得注意的是，两个临床CDK4/6经治耐药患者比例相差无几，基本验证了AKT抑制剂作为CDK4/6耐药后线治疗标准的潜力。更惊艳的可能是LAE002表现出的安全性，亮点包括未出现因不良反应停用药物事件（Capivasertib有13.0%）、观察到的大多数不良事件为1级（未出现4级及以上安全事件）、临床中未进行剂量调整（Capivasertib有约20%患者调整）。安全性大概率将成为LAE002后发制人的一把利剑，乳腺癌后线治疗患者经历多重治疗后普遍免疫力较弱，LAE002凭借安全性优势不仅有望扩大不同适应症的受益人群，同时提升临床医生的用药接受度，为该药物在未来商业化竞争层面打下坚实基础。03掘金转移性去势抵抗型前列腺癌蓝海也就是上周的5月23日，来凯医药宣布LAE002联合LAE001治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期临床试验方案获得FDA批准。经此批准，意味着LAE002在mCRPC适应症的差异化布局上领先阿斯利康的Capivasertib（局限性前列腺癌三期）。显然，LAE002选择了一条更难的道路，但一旦成功，回报丰厚。前列腺癌的进展路径一般是“局限性前列腺癌→对雄激素剥夺治疗（ADT治疗）敏感的转移性前列腺癌→对ADT治疗耐药的非转移性前列腺癌（nmCRPC）→mCRPC”。mCRPC是一种恶性程度较高的癌症，患者生存时间较短，5年生存率不到30%。同时，前列腺癌人群基数和新发率较高，形成了潜力巨大的治疗药物市场。2020年数据显示，每年前列腺癌有141万新发癌症病例和37.5万例死亡。目前，mCRPC一线治疗手段为化疗、CYP17A1或AR抑制剂、ADT治疗还有PARP与CYP17A1抑制剂组合疗法等；再看二线mCRPC治疗，可以分为PSMA表达、HRRm基因突变等患者分别进行诺华核药Pluvicto、PARP抑制剂进行个性化治疗，普遍来看，该类基线患者患者中位生存期不足两年，且极其容易耐药，这代表着二线mCRPC治疗存在极大的未满足临床需求。研究人员发现，约50%-70%的mCRPC存在PTEN功能丧失导致PI3K/AKT/mTOR通路过度激活，导致了前列腺癌患者较高的不良预后和耐药性。所以，AKT抑制剂联合CYP17A1抑制剂的组合疗法被市场视为有望解决耐药问题的二线mCRPC治疗手段。来凯医药此次海外大三期临床的获批，来源于药物早期疗效数据的底气，不仅基于LAE002，更包括组合疗法的另一个分子LAE001。LAE001是全球首款CYP17A1/CYP11B2双靶点抑制剂，相比前一代药物阿比特龙，增加靶向CYP11B2能够降低盐皮质激素过量效应，同时该药物对CYP酶具有高选择性，进一步提升了药物的有效性和安全性。在LAE001已披露的治疗mCRPC一期临床数据显示，在20名可评估的患者中，80%患者PSA应答下降超过50%、60%患者PSA应答下降超过90%，其初步数据远胜于阿比特龙与地塞米松或泼尼松龙的组合疗法。LAE002+LAE001组合疗法数据则是更为惊艳，截至2023年11月21日，其二期临床数据显示：在40名中位数为二线的mCRPC患者（阿比特龙和/或雄激素受体拮抗剂治疗）中，rPFS高达8.1个月；参考三线mCRPC治疗中rPFS为2-4个月，可以判断LAE002+LAE001的组合具备显著的核心竞争力。另外惊艳的还有安全性数据，上述试验大于三级的不良反应主要为血小板减少症（7.5%）、贫血（5.0%）、高血糖（5.0%）、低钠血症（5.0%）和高血压（5.0%）等，相比其他同类试验动辄大于50%的三级不良反应事件发生率，可以判断LAE002+LAE001组合疗法前景广阔。不少投资者将诺华Pluvicto视为众多研发mCRPC治疗药物的强大劲敌，同时其也是全球最快到达10亿美元收入的核素偶联药物。值得注意的是，mCRPC患者中有发生PSMA突变的比例约为80-90%，非PSMA突变的患者Pluvicto疗效有限；但LAE002+LAE001组合作为二线mCRPC治疗中机制明确、疗效优异、安全性极佳的有力竞争者，若在海外三期临床顺利兑现，潜力可想而知。对于来凯医药来说，LAE002+LAE001组合的推进和兑现，将是决定公司价值双击的重要构成因子。结语：阿斯利康Capivasertib的成功，已经为AKT抑制剂验证了成药性和潜在的市场空间，对于手握已经进军前列腺癌、乳腺癌等大适应症三期的Me better或Best in class分子的来凯医药，我们有理由更期待其未来的发展，更别说还有潜在强催化的GLP-1减肥伴侣——自研的LAE102（ActRIIA单克隆抗体）。顺道提一句，LAE102已经获得了中美两国的IND批准，即将启动肥胖症受试者招募。山高水长，顶峰相见。注：以上图片来源瞪羚社来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

临床3期

100 项与 Afuresertib 相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10381	-	-	DB11648

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	美国	来凯医药科技（上海）有限公司初创企业	2022-05-26
子宫内膜癌	临床2期	中国	来凯医药科技（上海）有限公司初创企业	2022-06-30
食管癌	临床2期	中国	来凯医药科技（上海）有限公司初创企业	2022-06-30
胃食管交界处腺癌	临床2期	中国	来凯医药科技（上海）有限公司初创企业	2022-06-30
非小细胞肺癌	临床2期	中国	来凯医药科技（上海）有限公司初创企业	2022-06-30
宫颈癌	临床2期	中国	来凯医药科技（上海）有限公司初创企业	2022-06-30
晚期恶性实体瘤	临床2期	中国	来凯医药科技（上海）有限公司初创企业	2021-06-11
晚期恶性实体瘤	临床2期	中国	Halo Pharmaceutical, Inc.	2021-06-11
三阴性乳腺癌	临床2期	中国	Halo Pharmaceutical, Inc.	2021-06-11
三阴性乳腺癌	临床2期	中国	来凯医药科技（上海）有限公司初创企业	2021-06-11

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05390710 (AACR2024) 人工标引	临床1/2期	实体瘤 \| 三阴性乳腺癌	22	afuresertib + LAE005 + nab-paclitaxel	糧壓築膚築醖獵窪繭夢(簾糧衊鹹壓獵醖淵網築) = 顧廠鏇築製積齋壓壓構襯鬱蓋窪齋網築觸廠築 (糧鹹製淵齋遞觸觸夢糧 ) 更多	积极	2024-04-05
NCT04374630 (PROFECTA II, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	铂耐药性卵巢癌	150	Afuresertib+Paclitaxel	遞繭鹽齋艱憲構膚齋簾(糧鬱醖鏇簾淵製齋願積): HR = 0.744 (95% CI, 0.502 ~ 1.102) 未达到	不佳	2024-01-28
NCT04374630 (PROFECTA II, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	铂耐药性卵巢癌	150	Paclitaxel		不佳	2024-01-28
NCT04060394 (ESMO2023) 人工标引	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	40	LAE001+prednisone+ afuresertib	衊積窪廠願襯鹽鏇鹹艱(憲鏇醖憲衊膚廠鏇繭鏇) = thrombocytopenia (7.5%), anaemia (5.0%), hyperglycaemia (5.0%), hyponatraemia (5.0%), and hypertension (5.0%). SAEs were reported in 9 patients (22.5%), 5 (12.5%) were assessed as related to study treatment 鹹鑰艱襯糧鑰築衊獵壓 (簾夢網廠壓繭鏇鏇遞鑰 )	积极	2023-10-22
NCT04851613 (SABCS2023)	临床1期	局部晚期乳腺癌	20	Afuresertib 125 mg PO QD + Fulvestrant 500 mg IM	壓衊夢構廠艱夢衊遞艱(壓範窪積齋糧顧願壓鹹) = 鹽鑰遞醖鹹窪網鹽構鏇鑰憲製構願範獵構獵壓 (衊顧窪鑰襯積衊艱網遞 ) 更多	-	2023-05-26
NCT01653912 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床1/2期	复发性铂耐药性卵巢癌	59	Afuresertib	製餘餘製襯選繭夢鬱齋(鹽遞鑰艱廠壓觸顧衊築) = 壓夢鑰簾夢構獵鹽淵淵構蓋餘構願壓選醖膚壓 (構願糧鬱鬱積繭製憲製, 15.9 ~ 52.4) 更多	-	2019-03-01
NCT01653912 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床1/2期	复发性铂耐药性卵巢癌	59	Carboplatin and Paclitaxel	製餘餘製襯選繭夢鬱齋(鹽遞鑰艱廠壓觸顧衊築) = 簾窪壓鏇齋壓顧築觸選構蓋餘構願壓選醖膚壓 (構願糧鬱鬱積繭製憲製, 31.3 ~ 72.2)	-	2019-03-01
NCT01653912 (CTgov)	临床1/2期	铂耐药性卵巢癌 \| 复发性铂耐药性卵巢癌	59	GSK2110183 (Phase 1 (Dose Escalation): GSK2110183)	顧繭鏇觸鹽鏇築選鹽願(廠鬱憲醖網艱窪壓襯繭) = 壓願獵齋艱遞衊範襯鏇選簾鏇築窪膚願簾簾觸 (蓋願壓窪網糧鹽廠觸艱, 壓鬱淵遞範網糧選蓋壓 ~ 醖憲襯艱糧選網窪壓鏇) 更多	-	2018-04-02
NCT01653912 (CTgov)	临床1/2期	铂耐药性卵巢癌 \| 复发性铂耐药性卵巢癌	59	GSK2110183 (Phase 2 (Treatment Group): GSK2110183)	醖鏇簾鹹獵醖壓憲窪範(糧餘衊窪構範鬱齋構選) = 蓋餘積齋鑰範艱淵夢膚築壓鬱構願獵衊夢糧築 (廠壓鏇積壓積構簾淵鏇, 窪襯簾夢壓鬱夢繭鹹衊 ~ 顧鏇夢膚遞廠獵糧簾蓋) 更多	-	2018-04-02
NCT01653912 (ASCO2016)	临床1/2期	复发性卵巢癌	59	Afuresertib + Paclitaxel + Carboplatin	膚壓願鬱鹽壓簾壓獵範(網膚餘獵鹽糧蓋製顧獵) = G3/4 AEs included diarrhea (20%), fatigue (10%), rash (10%), vomiting (7%), and nausea (3%) 餘觸願繭衊構範遞醖醖 (積壓廠顧襯糧簾艱簾繭 )	积极	2016-05-20
NCT01476137 (Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| 多发性骨髓瘤	20	trametinib+afuresertib	膚範鬱廠夢鏇糧網窪築(鹹醖選壓願餘糧鏇衊構) = Dose-limiting toxicities (Grade 2 esophagitis; Grade 3 aspartate aminotransferase increased, mucosal inflammation and hypokalemia) were reported at starting dose (1.5 mg trametinib/50 mg afuresertib once daily continuously) 獵構壓選願製餘顧獵憲 (襯膚壓齋艱齋鏇願艱選 ) 更多	不佳	2015-01-01