“点击蓝字 关注我们袁胜涛中国药科大学研究员、博士生导师，多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效 评价中心副主任。主持国家自然科学基金面上项目 3 项，国家高技术研究发展计划（863 计划）子课题 1 项， 江苏省自然科学基金面上项目 1 项，作为项目副组长主持了江苏省药效研究与评价服务中心资助项目；作为 主要成员参与了国家“十一五”科技重大专项“新药筛选平台”，国家“十五”重大专项“新药筛选平台技 术研究”，国家“十五”重大专项“新型高通量筛选模型、化合物库建设和药物筛选”；参与国家自然科学 基金、教育部中央高校基本科研业务费专项基金和重大新药创制等多项科研项目；与美国 Rush University 、 上海科技大学、东南大学、南京理工大学、南京工业大学、河南师范大学、海南大学、山东农业大学、中国 人民解放军八一医院、珠海市人民医院、江苏省药物研究所、天士力集团、南京圣和药业、江西普正药业、靖江力墀药物研究所等科研单位及其他课题组进行项目合作。靶向 MYC 的抗肿瘤药物研究进展 PPS 胡慧慧 1,2，田新磊 2，张小猛 2，袁胜涛 1*（1.中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心，江苏 南京 210009；2.南京圣和药业股份有限公司， 江苏 南京 210038）[摘要]骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（myelocytomatosis viral oncogene homolog，MYC）是人类癌症中最常失调的驱动基因之一， 其表达失调与多种肿瘤的发生和发展密切相关，其编码的 MYC 蛋白主要作为转录因子发挥作用，参与调节多种细胞过程，包括细胞生长、 分裂、分化、代谢和凋亡，因此，靶向 MYC 蛋白是治疗肿瘤的潜在策略。然而，由于 MYC 缺乏合适的结合口袋与小分子化合物结合， MYC 一直被认为是“不可成药”靶点。概述 MYC 的结构与功能，汇总分析现阶段正在研发的直接或间接靶向 MYC 的抗肿瘤药物，为 靶向 MYC 的药物开发提供参考。癌症是全球性重大公共卫生问题，也是我国第 三大死因 [1] 。癌症发生常伴随基因表达失调。骨髓 细胞瘤病毒癌基因同源物（myelocytomatosis viral oncogene homolog， MYC）是人类癌症中常见的突变及过表达基因，其编码蛋白作为转录因子，调控约 15% 的基因组转录，在细胞生长、周期、分化、 凋亡、血管生成、代谢、DNA 修复、蛋白质翻译、 免疫反应及干细胞形成等过程中发挥关键作用 [2] 。 MYC 表达失调见于多种癌症，是近 70% 恶性肿瘤 的驱动基因 [3]。研究表明，MYC异常表达促进肿瘤发展，与肿瘤“标志性”特征相关。MYC驱动的肿瘤细胞通常依赖其表达维持生长，抑制MYC信号传导可使肿瘤持续消退[4-5]。因此，抑制MYC是潜在的癌症治疗策略。然而，直接靶向MYC的药物研发困难重重：其一，MYC广泛参与机体正常生理功能，直接靶向易引发机体毒性；其二，MYC蛋白缺乏合适的药物结合口袋，低分子量抑制剂难以与之高亲和力结合；此外，MYC与MYC相关因子X（MYC-associatedfactorX，MAX）亲和力高，且MYC家族成员存在部分功能冗余，加之MYC的核定位特性，都给设计有效的MYC抑制剂带来长期阻碍[6]。目前，多数针对MYC的药物仍处于研究阶段。临床在研药物主要通过间接途径靶向MYC，如阻断MYC-MAX异二聚体化、稳定MAX-MAX同二聚体化、抑制MYC-MAX与DNA结合来发挥作用。近期研究还出现了降解MYC和表观遗传调控等方法，用于抑制MYC驱动的肿瘤。这些创新策略拓展了对MYC通路调控的认知，为肿瘤治疗开辟了新方向。本文将阐述MYC的概念与作用，探讨不同靶向MYC药物的作用机制，以期为靶向MYC药物的研发提供参考。1MYC 的结构与功能MYC癌基因家族由C-MYC（定位于8q24）、N-MYC（定位于2p24）和L-MYC（定位于1p34）组成，属于碱性-螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（basic-helix-loop-helix-leucine zipper，b-HLH-LZ）转录调节因子超家族[7-8]。这些基因分别编码C-MYC，N-MYC和L-MYC蛋白。其中，C-MYC在机体内广泛表达，N-MYC主要在神经和神经内分泌组织表达，L-MYC主要在肺组织表达[9]。这3种蛋白质均含有多个高度保守的片段，称为MYC同源盒（MYC box，MB）。C-MYC和N-MYC中有6个MB，分别为MB0，MBI，MBII，MBIIIa，MBIIIb和MBIV，而L-MYC缺少MBIIIa；MB0，MBI和MBII位于MYC蛋白的反式激活域内，其余MB位于蛋白的中心区域（见图1）[6]。由于每个MB会与多个“伙伴”相互作用，且这些“伙伴”又涉及多个过程和途径，目前尚无法确定每个MB的独特功能[10]。MYC蛋白在人体主要行使转录因子的功能。正常情况下，MYC与MAX形成异二聚体，通过其b-HLH-LZ结构域结合靶DNA序列或增强子盒（enhancer box，E-box，序列通式为CANNTG），刺激正性转录延伸因子b（positive transcription elongation factor b，P-TEFb）募集，进而调控下游基因转录[11]。这些下游基因在细胞周期、增殖、分化和凋亡等多个生物学过程中发挥作用[12]。总体而言，MYC蛋白在调控细胞生物学过程中作用复杂且关键，其功能的正常调控对维持细胞正常生理状态至关重要。2MYC 在肿瘤中的作用原癌基因MYC在维持正常细胞功能方面至关重要，其表达失调可能引发细胞异常增殖，甚至诱发肿瘤疾病。在人类癌症中，MYC异常表达现象极为普遍，高达70%的病例受其影响，涵盖肺癌、胃癌、结直肠癌、侵袭性淋巴瘤、卵巢癌和胰腺癌等[5,7]。多种因素，如基因扩增、染色体易位、突变以及上游调控途径改变等，均可导致人类癌症中MYC激活。其中，基因扩增是人类实体瘤中MYC激活的常见机制之一，约28%的肿瘤存在MYC基因过表达，这被视为多数人类癌症发生的生物学基础之一[5,12]。在生理状态下，MYC通常与活跃转录基因的启动子结合。一旦MYC过度表达，它不仅会增加与活性启动子的结合，还会“侵入”活性增强子，占据亲和力较低的E-box序列，进而引发活性基因的全局转录扩增[13]。即在MYC过表达的肿瘤组织中，当典型MYC结合位点饱和后，MYC会以较低亲和力占据非典型结合位点，致使与恶性转化相关的基因上调，推动肿瘤发生进程。因此，在MYC高表达的组织中，它如同通用的基因激活放大器，放大现有基因表达程序的输出（见图2）[14]。在MYC驱动的肿瘤中，MYC不仅通过调控癌细胞的增殖、代谢、侵袭、血管生成以及蛋白质和核糖体生物合成等内在过程，促进癌细胞生长与存活，还会阻断分化、衰老等细胞保护机制，加速癌症进展[5]。肿瘤血管生成是肿瘤细胞持续生存发展的必要条件，在肿瘤细胞的生长、侵袭和转移过程中发挥关键作用[15]。研究发现，在胰腺癌中，MYC参与肿瘤的血管生成、转移和化疗耐药过程；在能量不足时，还会提高谷氨酸的生物利用度，为肿瘤细胞提供能量[16]。此外，MYC表达会加速上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT），而EMT是恶性细胞生长和增殖的重要驱动因素[17-18]。MYC还能调节肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）、T细胞、B细胞以及程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和分化抗原47（cluster of differentiation 47，CD47）的表达，使癌细胞逃避免疫监视，保障自身生存[5,19]。例如，在三阴性乳腺癌研究中发现，MYC在体内可致使肿瘤免疫微环境中免疫浸润减少、细胞活性降低[20]。类似地，在胰腺癌的研究中发现，MYC下调会削弱T调节细胞的免疫抑制功能，增强效应T细胞的抗癌能力[16]。此外，有证据表明，MYC甚至还通过抑制肿瘤微环境中免疫细胞的活化来推动肿瘤进展[19]。由此可见，MYC可借助免疫系统调节肿瘤生长。综上所述，MYC是驱动恶性细胞生长和增殖的关键因素。3靶向 MYC 的药物3.1 通过干扰蛋白质相互作用或与DNA 结合而起作用的抑制剂作为转录因子，MYC需与MAX形成异二聚体，并与MYC反应元件E-box基序结合以发挥生理功能。因此，调控MYC-MAX相互作用是抑制MYC功能的有效途径。目前，多种调控该相互作用的药物处于研发阶段，根据作用机制可分为3类：MYC-MAX异二聚体抑制剂、MAX-MAX同二聚体稳定剂、MYC-MAX-DNA结合干扰剂[21]。3.1.1 MYC-MAX异二聚体抑制剂 迄今为止，开发临床适用的MYC小分子抑制剂的工作大多聚焦于靶向MYC-MAX异二聚体[6]。MYCMI-6是一种MYC-MAX异二聚体小分子抑制剂，它以高亲和力直接且选择性地结合MYC的b-HLH-LZ结构域，抑制MYC与MAX的相互作用。这种抑制作用减少了MYC驱动的转录，以MYC依赖的方式抑制细胞生长，降低细胞存活率。此外，在MYC依赖性的体内肿瘤模型中，该化合物显示出显著的抗癌活性，且对正常人体细胞无细胞毒性[22]。这些结果表明，该治疗方法具有高度的肿瘤选择性，具有良好的治疗潜力。与MYCMI-6类似，MYCMI-7也能抑制MYC-MAX相互作用，不同的是，它可下调MYC蛋白表达，可能具有更高的治疗效能[23]。此外，还有其他类型的小分子MYC抑制剂，如MYci361和MYci975。这些抑制剂不仅直接靶向细胞内的MYC，还通过调节MYC-苏氨酸58的磷酸化水平，降低MYC蛋白稳定性，促进其泛素化降解[24]。值得一提的是，MYci975是对MYci361改进后的产物，耐受性更佳。实际上，强效的小分子MYC-MAX二聚化抑制剂的治疗效果一直受限于生物利用度差、代谢快和靶点渗透不足等问题。近年来，蛋白质和肽类抑制剂的研究取得了较大进展。Omomyc是研究最多的多肽类MYC-MAX抑制剂，它是由MYC的b-HLH-LZ结构域衍生的显性阴性突变体，能自发渗透到癌细胞中，有效干扰MYC转录活性[25]。研究表明，omomyc不仅可结合MAX阻碍MYC介导的基因转录，自身还能形成同二聚体，直接结合MYC调节基因启动子中的E-box，甚至导致MYC降解[26]。重要的是，它具有靶向药物的优势，即对癌细胞的影响大于对周围正常组织的影响[27]。3.1.2 MAX-MAX同二聚体稳定剂MAX除了与MYC形成蛋白复合物介导多种细胞功能外，还能形成MAX-MAX同二聚体，竞争性抑制MYC相关基因的转录[28]。因此，稳定MAX同二聚体以阻止异二聚体形成，被视为治疗MYC失调引发癌症的一种替代方法。据报道，KI-MS2-008可通过时间依赖的方式稳定MAX-MAX同二聚体，阻断MYC-MAX异二聚体与DNA结合，进而减弱MYC驱动的转录，且在MYC诱导的更广泛癌症模型中显示出疗效[29]。新型双靶向C-MYC抑制剂D347-2761，可同时靶向C-MYC/MAX异二聚体和C-MYC不稳定结构域，抑制骨髓瘤生长[30]。这为靶向MYC提供了另一种可行途径。3.1.3 MYC-MAX-DNA结合干扰剂MYC与MAX结合形成的二聚体需与靶基因转录调节区域的保守E-box DNA序列结合才能发挥作用。因此，直接干扰MYC-MAX与E-box的相互作用，是设计抗MYC治疗候选药物的可行策略。目前，一些天然分子已被证实可与MYC-MAX异二聚体直接相互作用。例如，雷公藤红素这种萜类化合物，能与C-MYC-MAX结合，改变预先形成二聚体的四级结构，消除其与DNA的结合能力[31]。此外，针对小分子抑制剂也开展了相关研究，如VPC-70619和KSI-3716。VPC-70619可阻断N-MYC-MAX二聚体与DNA的E-box序列结合，对N-MYC依赖性细胞系有强抑制活性。研究表明，VPC-70619不仅可作为联合致癌治疗方案的一部分，还具备单药治疗的潜力[32]。在一项针对膀胱癌的研究中发现，小分子抑制剂KSI-3716可通过特异性干扰MYC-MAX异二聚体的形成及其与DNA的结合来抑制MYC转录活性，膀胱内给药实验证实其能有效抑制肿瘤生长，且对吉西他滨耐药的肿瘤仍保持疗效，同时未观察到明显全身毒性[33]。这些研究为开发靶向MYC-MAX-DNA相互作用的高效低毒抗肿瘤药物提供了重要理论依据和实验基础。3.2 调控MYC表达的抑制剂3.2.1 溴结构域蛋白4抑制剂溴结构域蛋白4（bromodomain-containing protein 4，BRD4）属于溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra-terminal domain，BET）家族，是重要的转录激活蛋白，可招募P-TEFb，促进转录延伸[34]。BRD4表达上调与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。有文献表明，BRD4能激活包括MYC在内的多种转录因子，抑制BRD4活性可下调MYC等转录因子水平，具有良好的抗肿瘤效果[35]。JQ1作为BRD4抑制剂，可强烈抑制MYC表达，显著减轻肿瘤负担，延长动物总生存期[34]。鉴于其对MYC转录的激活作用，BRD4被广泛视作MYC驱动型癌症的治疗靶点。然而，也有研究表明，BRD4自身可通过磷酸化促使MYC蛋白泛素化和降解，降解BRD4会产生减少MYC转录但增加MYC稳定性的矛盾效应[36]。因此，BRD4在肿瘤发展中扮演着复杂的调控角色，虽可作为治疗靶点，却可能产生因影响MYC稳定性带来的不利影响，这一点需重点关注。3.2.2 周期蛋白依赖性激酶7/9抑制剂在人体中，周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）家族不仅调节细胞周期进程，在RNA转录（如CDK7/9）方面也发挥着关键作用：CDK7(Ser5,Ser7)通过磷酸化RNA Pol II C末端结构域，启动新RNA的合成，CDK9(Ser2)则促进暂停的RNA Pol II进入延伸阶段[37]。鉴于CDK7和CDK9在蛋白质生成中的重要调控作用，靶向CDK7/9成为MYC抑制剂研究策略之一。在MYC驱动的肿瘤中，MYC可通过增强PD-L1的表达促进肿瘤免疫逃逸。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，尤其是预后较差的NSCLC，MYC常发生扩增[38]。THZ1是新型的CDK7共价抑制剂，研究发现，THZ1可抑制NSCLC中MYC活性，下调PD-L1表达，并通过招募浸润的CD8+T细胞，增强抗程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）治疗在体内的抗肿瘤免疫作用[39]。CDK9在多种癌症中显著上调，对MYC表达影响重大[40]。作为BRD4募集至MYC启动子的P-TEFb复合物的部分，CDK9负责调控转录延伸和mRNA成熟[41]。抑制CDK9活性，不仅能抑制MYC转录，还可促进MYC蛋白降解[42]。以AZD4573为例，这种高选择性CDK9强效抑制剂能够快速诱导多数血液癌细胞的死亡。其作用不局限于抑制MYC表达，还可间接下调髓细胞性白血病1（myeloid cell leukemia 1，MCL-1）的表达，从而产生协同抗肿瘤效应[40]。MCL-1是衰老肿瘤细胞中高表达的抗凋亡基因，抑制MCL-1表达或功能，可有效阻断肿瘤进展和转移[43]。在一项弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）研究中，AZD4573可下调MYC与MCL-1蛋白水平，抑制DLBCL细胞系的细胞增殖并诱导其凋亡[37]。3.2.3 阻断MYC mRNA翻译的抑制剂 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路在MYC翻译过程中起重要作用，PI3K，AKT和mTOR均为MYC表达的关键调节因子。有文献表明，PI3K/AKT/mTOR途径是C-MYC过表达致瘤的潜在机制，抑制该通路可下调C-MYC水平[44]。抑制AKT是阻断MYC mRNA翻译的策略之一。MK2206是在研的AKT抑制剂，能抑制AKT激酶的所有亚型（AKT1，AKT2和AKT3），是极具潜力的抗癌药物[45]。据报道，MK2206可抑制C-MYC过表达的胃癌细胞系增殖，并抑制C-MYC转基因小鼠肿瘤的起始[46]。此外，研究显示，AKT失活可通过增强糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)活性，使C-MYC在T58位点磷酸化，进而导致其降解。同样，抑制PI3K和mTOR也是阻断MYC mRNA翻译的有效手段。Bimiralisib(PQR309)是口服生物可利用的PI3K和mTOR选择性双抑制剂，目前已进入临床研究阶段（临床试验编号：NCT01940133）。研究发现，该双重抑制剂可抑制C-MYC及其靶基因表达。在二维和三维细胞培养模型中，它还能降低子宫内膜癌细胞活力，诱导细胞周期细胞G1期阻滞和细胞死亡[44]。表1总结了靶向MYC的抑制剂研发情况。3.3降解类药物许多蛋白，如“MYC”，因缺乏结合口袋而无法被直接靶向抑制。为突破现有药物研发技术的诸多瓶颈，靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）技术应运而生，并在近年来取得了迅猛发展，为药物开发开辟了新路径。目前，较为常用的蛋白降解剂主要有蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）与分子胶（molecular glue，MG）[47]。它们突破了传统的“抑制”方式，借助泛素-蛋白酶体途径实现对蛋白质的降解，为疾病治疗提供了有效手段[48]。目前，已成功研发出可直接降解MYC的分子胶[49]。WBC100是一种新型口服活性分子胶，它通过E3泛素连接酶CHIP介导，经26S蛋白酶体诱导C-MYC蛋白降解。此外，在多个异种移植小鼠模型中发现，WBC100能有效抑制多种C-MYC过表达的肿瘤生长[50]。这为干预C-MYC癌基因提供了新视角。理论上，PROTAC和分子胶均可降解传统意义上“不可成药”的蛋白。然而，目前尚未出现直接靶向MYC的PROTAC药物。相反，研究人员通常通过降解其他与MYC相关的蛋白，来间接影响MYC的表达或功能。例如，MZ1是一种PROTAC类BET抑制剂，它利用E3泛素连接酶VHL（von Hippel-Lindau蛋白）促使BRD4蛋白降解，进而影响细胞中C-MYC及其他蛋白的表达水平，发挥抗癌作用[51]。ARV-825也是一种PROTAC类药物，通过E3连接酶CRBN（Cereblon蛋白）诱导BRD4蛋白降解，从而有效调控包括MYC在内的靶标。值得注意的是，与已知的小分子BRD4抑制剂相比，ARV-825在抑制BRD4信号传导方面表现出更为优异的效能[52]。另外，在一项针对多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的研究中发现[53]，ARV-825能够克服MM细胞的耐药性，与小分子抑制剂联合治疗具有显著的协同效应。3.4表观遗传调控疗法在肿瘤发展过程中，癌细胞常同时出现遗传和表观遗传改变，进而产生恶性表型。鉴于大多数基因改变被视为不可逆，研究者对引发癌症的表观遗传改变给予了广泛关注[54]。表观遗传调节剂成为新药研发持续探索的方向之一。研究表明，C-MYC的表观遗传修饰在肿瘤细胞重编程、进展及化疗耐药中发挥重要作用[55]。靶向C-MYC的表观遗传修饰因子可成功抑制癌细胞增殖，使化疗耐药细胞重新敏感，提高患者生存率。因此，对于MYC驱动的肿瘤，通过表观遗传修复途径进行治疗是一种颇具潜力的策略。OTX-2002是一种借助脂质纳米颗粒递送给患者的mRNA表观遗传调控疗法。该因子通过表观遗传调节在转录前下调MYC表达，同时克服MYC的自动调节。研究发现，OTX-2002能降低肝癌细胞中的MYC mRNA、蛋白质水平，减弱细胞活力[56]。目前，一项关于OTX-2002的临床试验（NCT05497453）正在积极开展，该试验聚焦于复发或难治性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）以及其他与MYC癌基因相关的实体肿瘤。在试验中，OTX-2002作为单药的疗效，以及与酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）或PD-(L)1抑制剂联合使用的效果均被评估。期待该研究成果能为MYC相关疾病的治疗开辟新途径。4总结与展望原癌基因MYC稳态的维持对正常细胞功能极为关键。MYC过度表达可引发癌症，因此靶向MYC是一种颇具潜力的抗肿瘤策略。在细胞中，MYC主要作为转录因子发挥作用，且需先与MAX形成异二聚体，再结合MYC反应元件E-box基序才能行使功能，不少药物正是基于这一机制研发。此外，也有通过不同手段，从上游干扰MYC表达或在下游降解MYC蛋白来阻止其发挥作用。靶向蛋白降解技术凭借其独特优势，突破了传统药物研发中因蛋白质缺乏结合口袋而难以靶向抑制的难题。尽管理论上靶向蛋白降解剂，如PROTAC和分子胶，均有降解MYC蛋白的潜力，但目前仅有分子胶实现了对MYC蛋白的直接降解。不过，尽管靶向蛋白降解剂具有显著治疗潜力，脱靶效应仍是该技术亟待解决的关键问题之一。通过精细的药物设计、全面的生物学评估以及合理的组合疗法策略，可有效降低脱靶效应，提升药物的安全性和有效性。未来的研究与开发应着重关注这一方面，以确保靶向蛋白降解剂在临床治疗中充分发挥最大潜力与价值。目前，用于癌症治疗的化疗药物多通过与多个细胞靶点相互作用诱导细胞死亡。然而，随着时间推移，癌细胞常逐渐产生对化疗药物的耐药性。越来越多的报道显示，表观遗传修饰在赋予癌细胞化疗耐药性方面起着关键作用。在针对MYC驱动的肿瘤治疗研究中，已有通过调控表观遗传修饰的药物进入临床试验，这种针对MYC的方法可能代表一种具有差异化且可行的潜在治疗途径，为人类癌症治疗带来新的可能。本文概述了靶向MYC的药物研发进展，阐明了现阶段具有潜力的药物形式及可能取得的成果。期望通过对MYC生物学功能的深入探究，早日开发出具有临床价值的药物。同时，也期待更多高效药物进入临床，为广大患者提供更优的治疗选择。参考文献 ：[1] Xia C, Dong X, Li H, et al. 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