This phase II trial studies how well v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1 (Akt) inhibitor MK2206 works in treating patients with previously treated colon or rectal cancer that has spread from the primary site to other places in the body or nearby tissue or lymph nodes and cannot be removed by surgery. Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-03-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01783171

/ Completed临床1期IIT

A Phase I Trial of Dinaciclib (SCH727965) and MK-2206 in Metastatic Pancreatic Cancer With an Expansion Cohort in Advanced Pancreatic Cancer

This randomized phase I trial studies the side effects and best dose of dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 in treating patients with pancreatic cancer that cannot be removed by surgery. Dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-01-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01859182

/ Withdrawn临床2期IIT

A Multicenter Phase II Study of the Combination of AZD6244 Hydrogen Sulfate and MK-2206 in Patients With Refractory Advanced Biliary Cancers

This phase II trial studies how well selumetinib and Akt inhibitor MK-2206 work in treating patients with refractory or advanced gallbladder or bile duct cancer that cannot be removed by surgery. Selumetinib and Akt inhibitor MK-2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-01-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与 MK-2206 相关的临床结果

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100 项与 MK-2206 相关的转化医学

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100 项与 MK-2206 相关的专利（医药）

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1,654

项与 MK-2206 相关的文献（医药）

2025-12-01·JOURNAL OF COMPUTER-AIDED MOLECULAR DESIGN

Theoretical investigation of AKT1 mutations in breast cancer: a computational approach to structural and functional insights

Article

作者: C, George Priya Doss ; Kamaraj, Balu

Breast cancer is a complex disease primarily driven by genetic mutations that disrupt crucial signaling pathways, with the AKT1 gene playing a central role in its progression. This study explores the impact of AKT1 mutations using Whole Exome Sequencing (WES), bioinformatics, and computational modeling. Using WES, we identified and prioritized significant mutations in patient samples, specifically D3N, V337M, and D3N-E169G. Comprehensive sequence and structural analyses were conducted to understand how these mutations affect specific functional domains of the AKT1 protein. To investigate the molecular consequences, molecular docking studies were performed to assess the binding affinity of AKT1 mutations with MK2206, a known allosteric inhibitor of AKT1. The docking results revealed substantial differences in interaction energies, indicating impaired inhibitor binding due to these mutations. Additionally, molecular dynamics simulations over a 500-nanosecond trajectory provided detailed insights into the structural perturbations caused by these mutations. This integrated study, combining genomic and computational approaches, offers a comprehensive understanding of how AKT1 mutations contribute to BC pathogenesis. These findings enhance our knowledge of the molecular mechanisms underlying the disease and support the development of targeted therapies to address the altered behavior of mutated AKT1, advancing personalized treatment strategies for BC.

2025-05-23·ONCOGENE

Helicobacter pylori activates DOPEY1 to promote p53 degradation through the USP7/TRIP12 axis in gastric tumorigenesis

Article

作者: Li, Nian-Shuang ; Xu, Xin-Bo ; Zhu, Yin ; Zhou, Yan-An ; Liu, Jianping ; Wu, Xi-Dong ; Wang, Huan ; He, Cong ; Ling, Li-Xiang ; Fei, Xiao ; Zhu, Yu-Chen ; Dong, Yu-Juan ; Hu, Yi ; Zhou, Hui-Qiao ; Lu, Nong-Hua ; He, Ze-Kun ; Ouyang, Yaobin

DOP1 leucine zipper-like protein A (DOPEY1), a member of the DOPEY family, is mainly localized in the Golgi apparatus, endosomes, and cytoplasmic compartments within cells. The involvement of DOPEY1 in H. pylori infection-induced carcinogenesis has remained unresolved. Here, we report that DOPEY1 is upregulated in GC tissues compared to adjacent normal tissues, correlating with poor prognosis. Mechanistically, H. pylori infection increases DOPEY1 expression and promotes p53 degradation through a CagA-dependent pathway. Using the String database and liquid chromatography-mass spectrometry, we identified DOPEY1-interacting proteins, confirming through co-immunoprecipitation that DOPEY1 interacts with USP7 and TRIP12. H. pylori infection enhances the expression of DOPEY1, USP7, and TRIP12, leading to p53 degradation, which is reversed by DOPEY1 silencing. Moreover, USP7 overexpression rescues p53 degradation in DOPEY1-silenced cells. Functionally, DOPEY1 knockdown reduces GC cell proliferation and suppresses tumor growth in mouse models. Immunohistochemistry analysis further reveals a link between DOPEY1, USP7, and TRIP12 expression, H. pylori infection, and GC progression. These findings demonstrate that H. pylori-induced upregulation of DOPEY1 drives p53 degradation via the USP7/TRIP12 axis, contributing to gastric tumorigenesis, and highlight DOPEY1 as a potential therapeutic target for H. pylori-associated GC.

2025-05-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Modified weiling decoction inhibited excessive autophagy via AKT/mTOR/ULK1 pathway to alleviate T2DM: Integrating network pharmacology and experimental validation

Article

作者: Wang, Xian ; Ma, Ruichen ; Li, Penghui ; Pang, Guoming ; Gao, Weiping ; Wang, Mengwei ; Zhou, Yunfeng ; Li, Fangxu ; Sun, Taimeng ; Xie, Xinmei ; Pang, Xiaobin ; He, Yangyang ; Xu, Wangjun

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Weiling Decoction is a traditional Chinese herbal formula that has the function of removing dampness and transforming turbidity, and it is widely used in the treatment of metabolic diseases. The hypoglycemic and antihyperlipidemic effects of Modified Weiling Decoction (MWLD) have been clinically verified in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM), however, the molecular mechanism remains unclear.

AIM OF THE STUDY:

To explore the hypoglycemic mechanism of MWLD based on integrative network pharmacology and experimental validation in vivo and in vitro.

MATERIALS AND METHODS:

The overlap between T2DM-related genes and target genes of MWLD were deemed to the potential targets of MWLD in alleviating T2DM. Protein-protein interaction analysis was performed to find the core targets from above-mentioned potential targets, and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) analysis and Gene Ontology (GO) analysis were carried out to gain the key pathways involved in the T2DM improvement by MWLD. T2DM mice and palmitic acid-induced HepG2 cells were employed to validate the mechanism of MWLD predicated by network pharmacology.

RESULTS:

A total of 292 target genes from 113 bioactive compounds in MWLD were identified, among of which 42 genes were recognized as core genes of MWLD in ameliorating T2DM. KEGG analysis showed that the therapeutic effect of MWLD on T2DM may be associated with insulin resistance (IR), islet β cell dysfunction, AKT, and MAPK. We found that MWLD significantly reduced fasting blood glucose and improved oral glucose tolerance in T2DM mice. Meanwhile, MWLD activated the AKT/GSK3β pathway to increase liver glycogen production and improve glucose metabolism in T2DM mice. MWLD activated the AKT/mTOR/ULK1 signaling pathway and reversed the increase of autophagy associated proteins (LC3II, Beclin1, Cathepsin B, and LAMP2) in the liver of T2DM mice. Similar results were also confirmed palmitic acid-induced HepG2 cells, an in vitro model for IR. Conversely, AKT inhibitor MK2206 neutralized the effects of MWLD on autophagy and glucose uptake, which was consistent with these results that the main active components of MWLD show strong affinity with AKT1 analyzed by molecular docking.

CONCLUSION:

Both in vivo and in vitro experiments showed that MWLD inhibited excessive autophagy through the AKT/mTOR/ULK1 pathway to improve hepatic IR, and stimulate liver glycogen production through AKT/GSK3β pathway.

项与 MK-2206 相关的新闻（医药）

2025-04-21

·CPHI制药在线

国内首款AKT抑制剂重磅登场！解码抗癌新势力的崛起之路

关注并星标CPHI制药在线4月18日，NMPA官网显示，阿斯利康的AKT抑制剂卡匹色替片（Capivasertib，Truqap）在国内获批，联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。卡匹色替属于ATP竞争性抑制剂，能够抑制AKT的三种亚型，通过“抢占”AKT的ATP结合位点，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，从而影响PAM通路下游的信号传导，阻断肿瘤细胞的生长和代谢过程，达到抗癌的目的。2023年11月，Capivasertib获FDA批准上市，联合氟维司群用于治疗HR阳性、HER2阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。2022年SABCS大会上公布的评估卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌的3期全球多中心、双盲、随机3期临床试验CAPItello-291结果显示：在所有受试者中，卡匹色替+氟维司群和氟维司群+安慰剂组的mPFS分别为7.2和3.6个月，与氟维司群+安慰剂组相比，卡匹色替+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低40%。ORR为22.9%（Vs 12.2%）；在PIK3CA/AKT1/PTEN信号通路变异亚组中，卡匹色替+氟维司群和氟维司群+安慰剂组的mPFS分别为7.3和3.1个月，与氟维司群+安慰剂组相比，卡匹色替+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低50%。ORR为28.8%（Vs 9.7%）。2023年11月，卡匹色替获美国FDA批准，联合Faslodex（氟维司群），治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。卡匹色替市场表现不错，2024年销售额为4.3亿美元。作为首款获批上市的AKT抑制剂，卡匹色替为HR阳性、HER2阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者带来了全新的治疗希望。那么AKT究竟是什么？AKT抑制剂的研发进展怎样？市场上又有哪些值得关注的交易呢？接下来，本文将为你详细解读。AKT：肿瘤治疗的关键靶点AKT，又叫蛋白激酶B（PKB），是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞内信号转导中占据着举足轻重的地位。它主要参与细胞存活、增殖、代谢、血管生成以及细胞凋亡等诸多关键细胞过程的调节。AKT处于PI3K/AKT/mTOR信号通路（简称PAM通路）的核心位置，这条信号通路能够被多种细胞刺激或者毒性损伤激活，进而调控基本的细胞功能。当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）相结合后，会促使PI3K催化产生PIP3，PIP3作为第二信使，能助力激活AKT。而激活后的AKT又会通过磷酸化多种激酶和转录因子，来对细胞的关键过程进行调节。PI3K/AKT/mTOR信号通路正常生理状态下，AKT信号通路的精准调控对于维持细胞的正常功能不可或缺。一旦该信号通路出现异常激活，就与肿瘤的发生、发展、转移以及耐药性紧密相关。研究数据表明，超过50％的肿瘤中都存在AKT过度激活的情况，涉及的肿瘤类型包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等多种常见癌症。因此，AKT被认为是肿瘤治疗领域极具潜力的重要靶点之一。AKT包括AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ）3种亚型。这三种亚型结构相似，都由氨基末端PH结构域、中部结合ATP的激酶结构域以及羧基末端的调节结构域构成，且它们之间的序列同源性高达80%。尽管三种亚型在结构上类似，但在不同组织和细胞中的表达水平以及功能存在一定差异，这给开发具有亚型选择性的AKT抑制剂带来了不小的挑战。在研AKT抑制剂进展由于AKT三种亚型高度同源，AKT抑制剂的开发难度极大。而且由于早期一些AKT抑制剂研发失败，如默沙东的MK-2206、礼来的LY2780301，AKT抑制剂的研发显得比较“冷清”。即便如此，还是有不少药企和科研机构在AKT抑制剂领域坚持不懈地探索。据不完全统计，全球有多款在研AKT抑制剂进入临床阶段，Afuresertib（LAE002）和Ipatasertib 进展最快，已经进入3期临床。其中Afuresertib（LAE002）是来凯医药于2018年从诺华引进的一款口服小分子泛AKT激酶抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3）。据公开数据，与其他AKT抑制剂相比，LAE002具有疗效更高、药效更好、肿瘤抑制暴露更显著、安全性更佳等诸多优势。2023年SABCS大会上公布的Afuresertib联合氟维司群治疗标准治疗失败的局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌的1b期临床研究数据显示：Afuresertib+氟维司群在总患者人群中确认的ORR为30%，DCR为80%，mPFS为7.3个月。在11例PIK3CA/AKT1/PTEN阳性受试者中，确认的ORR为45.4%，DCR为82%，mPFS为7.3个月。在17例中国受试者中，确认的ORR为29.4%，DCR为82.4%，mPFS为7.3个月。2024年5月，来凯医药在中国启动了Afuresertib用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR阳性、HER2阴性乳腺癌的3期关键临床试验AFFIRM-205。此外，Afuresertib联合LAE001（CYP17A1/CYP11B2双重抑制剂）治疗经过标准治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的3期临床试验方案已于2024年5月获FDA批准。我国药企也积极布局AKT赛道，其中恒瑞医药的HRS7415于2024年6月在国内获批临床，正大天晴的NTQ106于2021年7月获批临床，目前其联合氟维司群治疗晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌的1b临床研究正在进行中。总结与展望AKT作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心节点，在肿瘤的发生、发展过程中起着关键作用，是肿瘤治疗领域极具潜力的靶点。虽然AKT抑制剂的研发面临诸多挑战，但阿斯利康Capivasertib的成功上市，无疑为该领域树立了标杆，也为后续研发提供了宝贵的经验和借鉴。随着在研AKT抑制剂的不断推进，以及更多药企对AKT抑制剂研发的关注和投入，未来我们有理由期待更多安全有效的AKT抑制剂获批上市，为乳腺癌、前列腺癌等多种癌症患者带来新的治疗希望。此外，AKT抑制剂与其他治疗方法（如内分泌治疗、化疗、免疫治疗等）的联合应用也将成为研究热点，通过联合治疗有望进一步提高癌症治疗的疗效，改善患者的生存质量和预后。而且，从市场角度来看，AKT抑制剂市场潜力巨大。Capivasertib上市后的良好销售表现，也证明了市场对这类产品的需求。随着更多产品上市和市场竞争的加剧，AKT抑制剂市场将不断发展壮大，同时也将促使药企在研发、生产和销售等方面不断创新和优化，为患者提供更优质、更可及的药物。参考资料： 1.NMPA官网 2.《开辟·大咖说丨廖宁教授：卡匹色替机制解密，全球首个AKTi缘何脱颖而出，开辟Post-CDK4/6i二线治疗新格局》.医脉通肿瘤科.2024年10月25日 3.《AKT抑制剂，再传噩耗！》.药时代.2024年06月20日END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社近期会议预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

上市批准临床3期临床结果

2025-03-15

·精准药物

【JMC】丁克/王震等报道新型不可逆CDK12/13抑制剂YJZ5118

近日，上海有机所丁克研究员/王震研究员联合密歇根大学团队在国际顶级药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表题为“发现YJZ5118：一种与Akt抑制剂联合使用时具有协同效应的强效且高选择性不可逆CDK12/13抑制剂”的研究论文。该研究聚焦于CDK12/13这一新兴癌症治疗靶点，开发了一种新型不可逆抑制剂YJZ5118，并揭示其与Akt抑制剂的协同抗肿瘤效应。实验表明，YJZ5118可有效抑制RNA聚合酶II的Ser2磷酸化，抑制DNA损伤响应基因的转录，诱导DNA损伤和细胞凋亡。此外，YJZ5118在多种肿瘤细胞系中展现出显著的抗增殖效果，尤其对前列腺癌和乳腺癌细胞敏感。更重要的是，YJZ5118与Akt抑制剂联合使用时，在体外和体内模型中均表现出协同抗肿瘤效应，为癌症治疗提供了新的联合用药策略。图片来源：ACS 01 Background 研究背景 CDK12和CDK13作为转录相关激酶，在DNA损伤响应（DDR）和基因组稳定性维持中起关键作用。它们通过磷酸化RNA聚合酶II的C末端结构域（CTD）的Ser2位点来调控转录延伸、剪接以及切割和聚腺苷酸化过程。近年来，CDK12/13因其在多种人类癌症中的潜在治疗价值而备受关注，尤其是在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和三阴性乳腺癌（TNBC）中，抑制这些激酶的活性或表达已被证实可以显著抑制癌细胞的增殖。此外，CDK12的突变在转移性CRPC患者中占5%~7%，且CDK12突变可能作为CDK12/13降解剂的协同生物标志物。尽管如此，目前开发的CDK12/13抑制剂仍面临活性、选择性、药代动力学（PK）特性以及安全性之间的平衡挑战，且缺乏足够的体内疗效数据，尚未有药物进入临床试验阶段。因此，开发具有替代化学骨架的新型不可逆CDK12/13抑制剂对于进一步验证选择性抑制CDK12/13作为癌症治疗策略具有重要意义。图片来源：ACS 02 Drug Design 药物设计与评价 ①药物设计作者描述了基于结构的药物设计过程，旨在开发一种新型的不可逆CDK12/13抑制剂。研究团队从一种可逆的CDK12/13抑制剂（化合物2）出发，该化合物具有较强的酶抑制活性和良好的激酶选择性，但对CDK7和CDK9的选择性较弱。通过对化合物2与CDK12/CCNK复合物的共晶结构分析，结合已知的共价抑制剂THZ531的结构信息，研究团队推测可以通过在化合物2的中心苯环上引入丙烯酰胺弹头，使其能够与CDK12的Cys1039共价结合，从而实现不可逆抑制。此外，为了促进共价键的形成并改善药物的水溶性和药代动力学特性，研究团队在丙烯酰胺弹头附近引入了亲水性的烷基胺基团。图片来源：ACS ②构效关系研究作者详细描述了通过一系列结构优化发现新型不可逆CDK12/13抑制剂YJZ5118（化合物14k）的过程。研究团队以可逆抑制剂2为先导化合物，通过在其结构基础上引入丙烯酰胺弹头和不同的烷基胺基团，合成了多个衍生物，并对它们的CDK12/13抑制活性、细胞增殖抑制活性以及药代动力学特性进行了评估。结果显示，化合物14a表现出与先导化合物2相当的CDK12/13抑制活性，但细胞增殖抑制活性显著增强，表明其可能通过共价结合延长了靶点占据时间。进一步的结构优化中，化合物14h表现出最强的激酶抑制活性和细胞活性，但其体内药代动力学特性不佳。最终，通过引入4-(二甲氨基)哌啶基团，化合物14k（YJZ5118）在保持较高激酶抑制活性的同时，展现出显著改善的药代动力学特性，包括较高的口服生物利用度和较长的半衰期。此外，YJZ5118对CDK12/13的选择性超过100倍，对其他CDK家族成员的抑制作用较弱，仅对CDK7表现出中等抑制活性。这些结果表明，YJZ5118作为一种新型的不可逆CDK12/13抑制剂，具有良好的靶点选择性、细胞活性和药代动力学特性。图片来源：ACS 03 In vitro In Vivo 体内外评价 ①YJZ5118共价结合模式的验证作者通过多种实验手段验证了YJZ5118与CDK12/13的共价结合模式。首先，通过液相色谱-质谱（LC-MS）分析，观察到CDK12与YJZ5118孵育后出现了与YJZ5118分子量一致的质量偏移，证实了化合物与CDK12的共价结合。进一步，通过解析YJZ5118与CDK12/CCNK复合物的共晶结构（分辨率2.5 Å），研究团队发现YJZ5118的丙烯酰胺基团与CDK12的Cys1039形成了共价键，同时化合物的其他部分通过氢键与激酶的关键氨基酸残基相互作用。此外，为了在细胞环境中验证共价结合，研究团队合成了YJZ5118的生物素标记探针YJZ9149，并利用链霉亲和素（streptavidin）珠子进行下拉实验，结果表明CDK12和CDK13是细胞裂解液中与YJZ5118共价结合的主要蛋白。最后，通过细胞洗脱实验比较了YJZ5118与可逆抑制剂在细胞中的作用持久性，发现YJZ5118即使在移除药物后仍能长时间抑制细胞增殖和RNA聚合酶II的Ser2磷酸化，而可逆抑制剂的作用则迅速消失。这些结果共同证实了YJZ5118通过共价结合不可逆地抑制CDK12/13的活性，为其作为不可逆抑制剂的特性提供了有力的证据。图片来源：ACS ②YJZ5118在多种癌细胞系中对DNA损伤响应（DDR）基因转录的抑制作用，以及其诱导DNA损伤和细胞凋亡的能力实验结果显示，YJZ5118能够以剂量和时间依赖的方式抑制RNA聚合酶II的Ser2磷酸化，进而影响依赖于该位点磷酸化的转录延伸过程。通过RNA测序（RNA-seq）分析，研究发现YJZ5118处理的细胞中，基因长度与基因表达下调之间存在显著相关性，较长的基因更倾向于被抑制，这与CDK12在转录调控中的作用机制一致。此外，YJZ5118显著降低了多个DDR相关基因（如ATM、ATR、RAD51和FANC1）的表达水平，而对其他非DDR相关基因（如NRAS和EZH2）的影响较小。为了进一步验证YJZ5118诱导的DNA损伤，研究团队采用中性彗星实验检测了细胞中的DNA断裂情况，结果表明YJZ5118处理的细胞中DNA损伤显著增加。同时，流式细胞术分析显示YJZ5118能够诱导细胞凋亡，且在100 nM的浓度下即可显著提高细胞的凋亡率。此外，YJZ5118在多种肿瘤细胞系（包括前列腺癌、乳腺癌和尤文氏肉瘤细胞系）中展现出显著的细胞毒性，而对正常和非癌性细胞的敏感性较俴e。这些结果表明，YJZ5118通过抑制CDK12/13的活性，有效地抑制了DDR基因的转录，诱导了DNA损伤和细胞凋亡，且对多种癌细胞系具有选择性的抗增殖活性，而对正常细胞的影响较小，这为其作为潜在的抗癌药物提供了重要的生物学依据。图片来源：ACS ③YJZ5118与Akt抑制剂联合使用在体内外均显示出协同作用。研究团队探讨了YJZ5118与Akt抑制剂联合使用时的协同抗肿瘤效果。实验发现，YJZ5118单独处理细胞时会增加Akt及其底物PRAS40的磷酸化水平，提示CDK12/13的抑制可能通过某种机制激活Akt信号通路。基于此，研究团队将YJZ5118与多种Akt抑制剂（如MK2206、uprosertib、ipatasertib和afuresertib）联合应用于22RV1前列腺癌细胞系，并通过Loewe协同效应分析法评估了联合用药的协同性。结果显示，YJZ5118与Akt抑制剂的组合在体外实验中表现出显著的协同抑制细胞生长的效果，其中与MK2206的联合治疗协同得分达到10.81。进一步的体内实验采用VCaP去势抵抗性前列腺癌（CRPC）小鼠模型，通过腹腔注射YJZ5118和口服给予uprosertib的方式进行联合治疗。结果表明，与单独用药相比，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，且未引起明显的体重变化或其他不良反应。治疗结束时的肿瘤分析显示，YJZ5118有效抑制了RNA聚合酶II的Ser2磷酸化，增加了pAkt（S473）和pPRAS40的水平，并降低了DDR基因的表达，同时增强了细胞凋亡。这些结果表明，YJZ5118不仅能够通过抑制CDK12/13引发Akt磷酸化，还能与Akt抑制剂联合使用，展现出显著的协同抗肿瘤效果，为开发新的联合治疗策略提供了有力的实验依据。图片来源：ACS 总结研究团队从可逆抑制剂2出发，通过结构优化开发了YJZ5118。该化合物展现出显著增强的抗增殖活性和对CDK12/13的高选择性。通过质谱分析、共晶结构研究和蛋白质组学实验，YJZ5118的共价结合模式得到了全面验证。功能实验表明，YJZ5118能够有效抑制RNA聚合酶II的Ser2磷酸化，抑制DNA损伤响应基因的转录，并诱导DNA损伤和细胞凋亡。此外，YJZ5118在多种肿瘤细胞系中表现出显著的抗增殖效果，而对正常和非癌性细胞的影响较小。值得注意的是，YJZ5118能够诱导Akt磷酸化，并且与Akt抑制剂联合使用时，在体外和体内均展现出协同抗肿瘤效果。这些结果突显了YJZ5118作为癌症治疗策略的潜力，为未来进一步的临床研究提供了重要基础。参考来源： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c00127 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

寡核苷酸

2024-11-20

·精准药物

一文看懂7种激酶抑制剂类型及筛选策略

自2001年以来，蛋白激酶抑制剂格列卫（伊马替尼）是第一个获得FDA批准的药物，标志着针对BCR-ABL癌症治疗的重大突破，并预示着蛋白激酶抑制剂在肿瘤学和其他治疗领域的兴起。在过去的二十多年中，FDA共批准多达88种小分子抑制剂（截止到2024年8月30日），其中靶向蛋白激酶83种，靶向脂质激酶5种，详见图3。大多数获批的小分子激酶抑制剂通过结合目标的ATP结合位点来抑制蛋白激酶的活性。此外，变构抑制剂和共价抑制剂也是重要的发展方向，它们通过模拟蛋白激酶的自然调控机制，提供高特异性和治疗潜力。根据早期报告，我们将小分子蛋白激酶抑制剂分为七个主要类别: I型：这些抑制剂可以与激活环中的氨基酸残基形成氢键，通常与ATP竞争性结合。 I½型：I½型抑制剂与ATP结合位点结合，但与I型抑制剂相比，与激活环的相互作用较弱。 II型：II型抑制剂与激酶的DFG-out构象结合，这通常在激酶的非活跃状态下观察到。这些抑制剂可以稳定这种非活跃状态，从而抑制激酶活性。我们进一步将I½型和II型拮抗剂细分为A和B两个亚型。A型药物延伸过守门残基进入背部凹槽。相反，B型药物不延伸进入背部凹槽。根据不完整的数据表明，这种差异的可能意义是A型拮抗剂与其酶靶标结合的停留时间比B型阻断剂更长。图1. Type I和TypeII结合位点 III型和IV型：变构抑制剂也是蛋白激酶抑制剂开发中的一个重要方向。根据变构抑制剂的结合位点是否靠近激酶的ATP结合位点，它们可以被分为III型和IV型抑制剂。III型抑制剂的结合位点靠近激酶的ATP结合位点，所有经过临床验证的MEK1/MEK2抑制剂都属于这一类。IV型抑制剂的结合位点则离ATP结合位点更远，包括ABL抑制剂如ABL001和AKT1抑制剂如MK-2206。 V型：V型抑制剂是针对性共价不可逆抑制剂，它们与激酶的特定氨基酸残基形成共价键，导致激酶永久性失活。 VI型：针对激酶的假激酶域。假激酶约占所有人类激酶的10%，被定义为缺乏一个或多个必需的保守催化基序的激酶，因此被预测为催化活性不活跃。尽管缺乏催化活性，假激酶的突变或其表达的失调已被与多种疾病联系起来，尤其是癌症和自身免疫疾病。因此，假激酶被认为是一类重要的新兴药物靶标。 Type VII型：靶向激酶的胞外结构域。图2. Type III, IV, VI, VII抑制剂结合位点示意图小分子蛋白激酶抑制剂（PKIs）的未来前景是充满希望的。随着新药的不断开发，大约有110种新型激酶处于临床试验阶段，这表明这一领域仍有很大的未开发潜力。未来的研究将集中在克服药物抗性、优化药代动力学和药效学特性以及个性化治疗上。联合疗法也将成为提高疗效的重要策略，通过将PKIs与其他治疗方法结合，可能有效地解决药物抗性问题。图3. FDA批准的蛋白激酶抑制剂 ICE拥有用于筛选各种类型抑制剂的蛋白质，并且提供相应的筛选服务。进入下面的链接或通过我们的网站发送消息来了解更多信息：https://protein.ice-biosci.com/ ABL抑制剂在2003年，Kuriyan和Superti-Furga的研究小组报告称，肉豆蔻酰基团参与了ABL1和ABL2激酶的自我调节：通过与ABL1激酶域C-叶中的内部“肉豆蔻酰结合位点/口袋”结合，共价连接到ABL1 N-末端的肉豆蔻酰基团，诱导了一个组装的非活跃状态，即SH1,SH2,SH3自抑单元。这种在ABL1中观察到的自我抑制机制可以与BCR片段融合后丧失，BCR片段取代了包含肉豆蔻酰化位点的ABL1的N-末端帽区域，从而导致BCR-ABL1的组成性激活。这种组装的非活跃状态与II型抑制剂如Imatinib和Olverembatinib不同，他们是通过直接结合DFG-out环构象来稳定激酶域的非活跃构象。通过与肉豆蔻酰位点相互作用来抑制ABL1激酶的药物将比ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）更具选择性，并且不会受到由于非靶激酶抑制而引起的不良事件的影响，因此可能具有良好的耐受性。图4. ABL非活性状态下的最小自抑结构图5. Rebastinib, Imatinib 和 Olverembatinib 为ABL II型抑制剂，ABL001为ABL type IV型抑制剂。 MEK1抑制剂 RAF/MEK/ERK通路是控制细胞生理的核心，其失调与许多癌症有关。因此，构成这一途径的蛋白一直受到强烈的药物发现和开发努力的影响。变构MEK抑制剂（Allosteric MEK inhibitors, MEKi）对RAF/ MEK/ERK通路信号通路具有复杂的作用，在临床上与BRAF抑制剂联合应用于恶性黑色素瘤。变构MEKi可以通过至少四种不同机制中的一种或多种来阻断RAF/MEK/ERK信号通路的激活：1)通过与uMEK结合并诱导阻止其与RAF结合；2)允许uMEK与RAF结合，使MEK稳定于抗磷酸化构象；3)通过阻止RAF释放pMEK，阻止ERK磷酸化；4)抑制游离pMEK以阻断其磷酸化ERK的能力。研究结果表明，MEK抑制剂除抑制MEK外还对BRAF/MEK复合物起抑制作用。图6. MEK1变构抑制剂结合位点图7. Selumetinib, Trametinib,和Avutometinibe 是III 型MEK1抑制剂 EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼已被批准用于治疗EGFR激酶中存在激活突变的非小细胞肺癌，但由于迅速产生的耐药性，最常见的是由T790M突变产生许多不良反应。而EAI045不直接与EGFR的ATP结合位点竞争，而是结合到EGFR激酶域的“C-螺旋外”（C-helix out）构象的变构位点。在EGFR的不对称二聚体中，激活子亚基的C-叶与接收子亚基的N-叶相互作用，导致接收子亚基的C-螺旋向内移动，形成活跃构象。EAI045通过稳定C-螺旋在外的位置，阻止这种构象变化，从而抑制EGFR的活性。在突变型EGFR中，由于突变导致的构象变化，二聚体的形成可能更加频繁。EAI045通过阻断这种二聚体相互作用，减少了EGFR的激活。由于EAI045的高度选择性，它不太可能抑制其他非靶标激酶，这可能减少了因非特异性抑制而产生的不良反应。因此，EAI045提供了一种新的治疗策略，尤其适用于那些对传统ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂产生耐药的癌症患者，有望改善治疗效果并减少副作用。图8. 变构型EGFR抑制剂的结构与结合方式图9. Afatinib和Osimertinib 为EGFR共价抑制剂。BLU-945 为I型抑制剂，EAI-045是III抑制剂。 AKT抑制剂 AKT家族蛋白在细胞信号传导中扮演着核心角色，它们参与调节细胞增殖、存活、生长、代谢和血管生成等关键生物学过程。AKT属于AGC超家族，具有N端的PH结构域、激酶结构域和C端的调节区域。在生长因子的刺激下，PI3K的激活导致AKT转移到质膜上，并在T308和S473两个位点发生磷酸化，这一过程分别由PDK1和mTORC2催化，是AKT激活的关键步骤。在多种癌症中，AKT的激活常常是由于上游基因如PIK3CA的突变或扩增，以及PTEN的失活或丢失。此外，AKT基因本身的突变，如AKT1的E17K突变，也能导致其病理性激活，这种突变改变了AKT的脂质结合特异性，导致其在细胞膜上的异常定位和持续的信号传导。最新的研究表明，在没有上游信号的情况下，AKT的PH结构域和激酶结构域之间的相互作用使其保持在一种自抑制的闭合状态，这阻止了PDK1对T308位点的磷酸化。而当接收到上游信号时，AKT会从这种自抑制状态转变为开放状态，使得磷酸化和激活成为可能。研究者通过对大量人类肿瘤样本的分析发现，PH-KD接触位点的突变在癌症中是存在的，这种突变破坏了PH和KD之间的相互作用，可能是AKT在癌症中激活的一种新机制。更重要的是，这些肿瘤特异性的突变不仅能够激活AKT，还可能改变肿瘤对变构AKT抑制剂的敏感性，这对于开发新的癌症治疗策略具有重要意义。图10. ATK两种不同激活方式图11. ATK变构抑制剂结合位点图12. Capivasertib 为I 型AKT抑制剂，MK2206为IV AKT 型AKT抑制剂 JAK抑制剂酪氨酸激酶2（TYK2）是Janus家族激酶（JAK）的成员，该家族还包括JAK1、JAK2和JAK3。JAK家族的非受体酪氨酸激酶在介导引起炎症的众多细胞因子信号传导中被认为是至关重要的。因此，JAK激酶的小分子抑制剂有望成为治疗各种严重炎症性和自身免疫性疾病的有效疗法。迄今为止，进入开发阶段的小分子JAK抑制剂绝大多数都是活性位点导向的抑制剂，它们通过结合JAK蛋白催化域（也称为JH1或“Janus同源1”域）的腺苷三磷酸（ATP）位点，阻止ATP、下游磷酸化和随之而来的信号传导途径，从而抑制激酶的催化活性。相比之下，BMS-986165选择性地结合TYK2的假激酶（JH2）域并通过变构机制抑制其功能，与之前的JAK抑制剂有所不同。由于这种独特的机制，BMS-986165与所有其他报道的JAK/TYK2抑制剂高度分化，实现前所未有的对TYK2的选择性，特别是对JAK1、JAK2和JAK3的选择性。图13. BMS-986165与TYK2 JH2共晶结构图14. BMS-986165为TYK2 VI 型抑制剂 BTK抑制剂共价 BTK 抑制剂与 BTK 的 ATP 结合口袋内的半胱氨酸481（C481）残基形成不可逆的共价键。BTK 抑制导致 PLCγ2 等主要下游信号通路的激活受损，阻止恶性 B 细胞增殖并促进细胞凋亡。此类已批准的抑制剂包括伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。临床前分析显示，共价抑制剂对 C481S 突变细胞几乎没有活性，对获得性耐药性的患者构成潜在挑战。新的可逆BTK 抑制剂旨在最大限度地减少副作用和减少耐药性。Pirtobrutinib是目前FDA批准的第一个也是唯一一个非共价、可逆的BTK抑制剂。LP-168能够通过共价结合抑制野生型BTK和通过非共价结合抑制耐药突变型BTK，从而抑制B细胞受体信号传导通路，阻断B淋巴细胞的异常增殖、分化和存活。另一种针对 BTK 的新兴治疗选择是使用 BTK 降解剂NX-2127 目前正在复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤中进行 1 期临床试验。尽管大多数CLL (chronic lymphocytic leukemia) 患者对单药治疗 BTK 抑制剂有多年的反应，但需要持续治疗，并且最终会发展出 BTK 或 PLCγ2 的耐药突变。共价抑制剂特别容易受到 C481 突变的影响，因为它们依赖于与该残基的结合。非共价 BTK 抑制剂克服了这一限制，但仍易受到新型 BTK 激酶结构域突变的影响。BTK L528W、V416L 和 A428D 被归类为激酶功能受损的耐药突变，而 BTK C481S 和 T474I 被归类为激酶功能完整突变。BTK 降解剂仍在进行临床试验，但早期结果表明它们可以克服激酶受损和激酶熟练的获得性 BTK 耐药突变，但尚不清楚它们是否可以靶向下游 PLCγ2 激活突变。图15. FDA批准的BTK抑制剂图16. Ibrutinib和Acalabrutinib 为BTK共价抑制剂，Pirtobrutinib为BTK I型抑制剂参考文献 1. Lu X, Smaill JB, Ding K. New Promise and Opportunities for Allosteric Kinase Inhibitors. Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Aug 10;59(33):13764-13776. 2. 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Chan WW, Wise SC, Kaufman MD, Ahn YM, Ensinger CL, Haack T, Hood MM, Jones J, Lord JW, Lu WP, Miller D, Patt WC, Smith BD, Petillo PA, Rutkoski TJ, Telikepalli H, Vogeti L, Yao T, Chun L, Clark R, Evangelista P, Gavrilescu LC, Lazarides K, Zaleskas VM, Stewart LJ, Van Etten RA, Flynn DL. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell. 2011 Apr 12;19(4):556-68. 7. Gonzalez-Del Pino GL, Li K, Park E, Schmoker AM, Ha BH, Eck MJ. Allosteric MEK inhibitors act on BRAF/MEK complexes to block MEK activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Sep 7;118(36):e2107207118. 8. Jia Y, Yun CH, Park E, Ercan D, Manuia M, Juarez J, Xu C, Rhee K, Chen T, Zhang H, Palakurthi S, Jang J, Lelais G, DiDonato M, Bursulaya B, Michellys PY, Epple R, Marsilje TH, McNeill M, Lu W, Harris J, Bender S, Wong KK, Jänne PA, Eck MJ. 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Wrobleski ST, Moslin R, Lin S, Zhang Y, Spergel S, Kempson J, Tokarski JS, Strnad J, Zupa-Fernandez A, Cheng L, Shuster D, Gillooly K, Yang X, Heimrich E, McIntyre KW, Chaudhry C, Khan J, Ruzanov M, Tredup J, Mulligan D, Xie D, Sun H, Huang C, D'Arienzo C, Aranibar N, Chiney M, Chimalakonda A, Pitts WJ, Lombardo L, Carter PH, Burke JR, Weinstein DS. Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165. J Med Chem. 2019 Oct 24;62(20):8973-8995. 12. Cool A, Nong T, Montoya S, Taylor J. BTK inhibitors: past, present, and future. Trends Pharmacol Sci. 2024 Aug;45(8):691-707. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
粘液腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
复发性结肠癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
印戒细胞癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
胆囊腺癌伴鳞状化生	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
晚期胆道癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝外胆管癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝细胞癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
PIK3CA阳性/ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-01-01
转移性胰腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2012-08-01
胰腺导管腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2012-08-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01306045 (CTgov)	临床2期	家族性胸腺瘤 \| 小细胞肺癌 \| 晚期非小细胞肺癌 ... 更多	647	Erlotinib+Selumetinib (AZD6244)+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC))	觸鹽觸構襯糧構齋顧積 = 鬱膚遞鑰製鹽簾糧廠糧範淵鬱積膚憲艱鹹鑰鏇 (糧觸選窪鑰鑰壓夢艱齋, 鏇製齋夢製鑰簾遞構夢 ~ 醖觸憲淵築衊艱壓餘襯) 更多	-	2023-04-11
				Erlotinib+Selumetinib (AZD6244)+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Small Cell Lung Cancer (SCLC))	觸鹽觸構襯糧構齋顧積 = 顧選觸壓積蓋壓廠衊網範淵鬱積膚憲艱鹹鑰鏇 (糧觸選窪鑰鑰壓夢艱齋, 鏇艱築網鏇壓構鹽選願 ~ 繭網餘餘壓艱衊齋鑰鬱) 更多
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022) 人工标引	临床2期	三阴性乳腺癌新辅助 HER2 Negative \| ER Negative \| PR Negative	363	pembrolizumab (Immune+ TNBC)	願醖選鏇鏇選製鹽獵廠(鏇齋鑰窪壓憲範願壓遞) = 鑰壓鏇製鑰選鏇積窪鹹願鹽襯鹹鑰積蓋淵遞遞 (選艱顧簾築醖艱繭積蓋 )	积极	2022-06-02
				carboplatin (VC) (Immune+ TNBC)	願醖選鏇鏇選製鹽獵廠(鏇齋鑰窪壓憲範願壓遞) = 範獵憲廠壓鏇夢膚簾遞願鹽襯鹹鑰積蓋淵遞遞 (選艱顧簾築醖艱繭積蓋 )
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022)	临床2期	早期乳腺癌新辅助 HER2- \| High-Risk 70-gene MammaPrint profile	69	Pembrolizumab	艱齋憲鑰範製觸製簾觸(憲觸遞遞鹽構獵遞淵鏇) = A signature of 53 genes, named ImPrint, was identified with overall sensitivity and specificity > 90% and > 80% for predicting pCR to pembrolizumab in all patients. Sensitivity and specificity in TN were > 95% and ≥70%, and in HR+HER2- > 80% and > 85%, respectively. The Positive Predictive Value (PPV) is 77% for the HR+HER2- subgroup. 選壓齋夢鏇選鏇網醖觸 (鏇繭築願衊襯範遞憲糧 )	积极	2022-06-02
				No Pembrolizumab
NCT01248247 (BATTLE-2, CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	334	Erlotinib (Arm 1 - Erlotinib)	遞範選繭襯鑰顧積餘蓋 = 膚鹽膚膚齋簾壓窪壓窪網淵衊衊廠製繭夢衊壓 (壓範蓋壓積廠獵顧構衊, 簾鹽網憲繭襯願遞壓窪 ~ 願選鑰簾餘積選蓋網遞) 更多	-	2022-01-12
				Erlotinib+MK-2206 (Arm 2 - Erlotinib + MK-2206)	遞範選繭襯鑰顧積餘蓋 = 憲膚艱窪夢願鏇艱糧憲網淵衊衊廠製繭夢衊壓 (壓範蓋壓積廠獵顧構衊, 築齋獵艱壓餘積選壓齋 ~ 憲廠蓋鏇夢鑰膚獵夢夢) 更多
NCT01783171 (Pubmed \| Clin Transl Sci) 人工标引	临床1期	胰腺癌	39	MK-2206+Dinaciclib	鏇鬱網淵遞淵蓋憲鬱齋(遞壓簾獵製衊餘顧觸製) = dinaciclib 9 mg/m2 and MK-2206 135 mg 築鑰願壓獵構壓夢鑰觸 (窪糧顧積繭糧膚夢糧衊 ) 更多	不佳	2020-11-01
NCT01307631 (Pubmed \| Int J Cancer) 人工标引	临床2期	复发性子宫内膜癌 PIK3CA Mutation	36	MK-2206	夢廠夢積選壓顧糧觸艱(醖選製襯淵醖選憲衊醖) = 蓋廠顧淵淵窪窪壓獵憲膚憲襯鹹築襯願願蓋夢 (夢廠築顧窪遞艱願醖範 ) 更多	不佳	2020-07-15
NCT01251861 (E2809, CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌	108	Clinical Observation+bicalutamide (Arm A (Observation and Bicalutamide))	鹽醖壓鹽鑰繭顧鬱願鬱 = 鑰鹹觸鑰夢憲遞餘製遞餘糧簾鏇獵鏇願觸鹹衊 (築窪壓衊簾廠糧鬱醖壓, 醖衊齋觸獵醖獵醖衊選 ~ 觸遞築願窪醖範鹽觸膚) 更多	-	2019-12-05
				Laboratory Biomarker Analysis+Akt Inhibitor MK2206+bicalutamide (Arm B (Akt Inhibitor MK2206 and Bicalutamide))	鹽醖壓鹽鑰繭顧鬱願鬱 = 餘鹽獵鑰廠願憲憲積壓餘糧簾鏇獵鏇願觸鹹衊 (築窪壓衊簾廠糧鬱醖壓, 構齋構鑰艱範壓衊獵艱 ~ 醖網範膚鑰選夢憲製憲) 更多
NCT01277757 (Pubmed \| Breast Cancer Res) 人工标引	临床2期	晚期乳腺癌 PIK3CA mutations \| AKT mutations \| PTEN mutation	27	MK-2206 (PIK3CA/AKT1 mutation)	築鬱餘網鹽範憲鹽製衊(築構鹹鑰廠顧鹽襯構夢) = 鑰鹽艱醖襯窪壓獵簾製襯糧鏇簾構觸膚製襯積 (簾願糧窪築糧觸製壓鏇 ) 更多	不佳	2019-07-05
				MK-2206 (PTEN loss/mutation)	築鬱餘網鹽範憲鹽製衊(築構鹹鑰廠顧鹽襯構夢) = 願鏇積醖範糧夢壓醖獵襯糧鏇簾構觸膚製襯積 (簾願糧窪築糧觸製壓鏇 ) 更多
NCT01021748 (2206-010, CTgov)	临床1期	局部晚期恶性实体瘤 \| KRAS突变非小细胞肺癌 \| 实体瘤 ... 更多	63	AZD6244+MK-2206 (MK-2206 45 mg QOD + AZD6244 75 mg QD)	壓鏇選鹹網齋簾遞獵艱 = 簾簾淵廠簾蓋獵願膚襯窪衊廠繭壓觸繭範淵鑰 (觸醖願鏇餘醖鹽餘構選, 餘廠壓鏇網憲築簾鏇簾 ~ 窪製選醖網壓餘襯鏇蓋) 更多	-	2018-08-07
				AZD6244+MK-2206 (MK-2206 45 mg QOD + AZD6244 75 mg BID)	壓鏇選鹹網齋簾遞獵艱 = 積衊壓選鹽蓋築築壓鏇窪衊廠繭壓觸繭範淵鑰 (觸醖願鏇餘醖鹽餘構選, 餘鬱糧鹹顧鬱夢願膚艱 ~ 餘壓憲範遞醖鑰醖廠鹽) 更多
NCT01776008 (CTgov)	临床2期	复发性乳腺癌 \| PIK3CA阳性/ER阳性/HER2阴性乳腺癌 \| 3型乳腺癌	16	Neoadjuvant Therapy+Akt Inhibitor MK2206+Goserelin Acetate+anastrozole	膚鑰夢淵積鏇積膚艱選 = 願醖鹹構簾衊夢構觸範願淵廠齋簾觸餘夢鑰觸 (築壓願獵獵獵襯簾願鏇, 選廠蓋壓憲繭醖構築繭 ~ 鏇糧鹽簾糧獵築鹹範艱) 更多	-	2018-05-08