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舒沃替尼
拟纳入优先审评,
EGFR
Exon20ins竞争烽烟起!
2023-02-10
·
药渡Daily
优先审批
突破性疗法
申请上市
临床研究
信息速递2023年2月8日,
CDE
官网显示,
迪哲医药
自主研发1类新药
舒沃替尼片
(
Sunvozertinib
,研发代号
DZD9008
)被国家药品监督管理局(NMPA)新药审评中心(CDE)纳入拟优先审评品种,用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展、或不耐受含铂化疗,并且经检测确认存在
表皮生长因子受体(EGFR)
20号
外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
的成人患者。2020年12月18日,
舒沃替尼片
的该适应症已获得
CDE
“突破性治疗认定资格”。2022年1月28日,FDA授予
舒沃替尼片
的该适应症“突破性疗法认定”。2023年1月6日,
舒沃替尼片
的该适应症已被
CDE
纳入“优先审评品种”名单。
舒沃替尼
是
肺癌
领域首个且目前唯一获中、美双“突破性疗法认定”的1类新药。2023年1月10日,
迪哲医药
向NMPA递交的
EGFR-TKI抑制剂舒沃替尼片
的上市申请(NDA)已获受理。来源:CDE官网关于
EGFR Exon20
ins
NSCLC
在全球恶性肿瘤导致的死亡中,
肺癌
排名第一。
肺癌
分为
非小细胞肺癌(NSCLC)
和
小细胞肺癌
两大类,其中
NSCLC
约占
肺癌
的85%,而
表皮生长因子受体(EGFR)
突变是
NSCLC
最常见的基因突变类型,特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典的突变,而对于预后较差的EGFR 20号外显子插入突变(
EGFR Exon20ins
,约占
EGFR
突变
NSCLC
患者的4%-12%),因其对EGFR-TKI靶向治疗不敏感,被称之为“难治突变”。此外,有研究表明23%–39%的
EGFR
Exon20ins突变型晚期NSCLC患者治疗初期即存在脑转移,尽管过去一年有针对该疾病的
EGFR
-TKI药物在美国附条件上市,但对脑转移的疗效仍十分有限,ORR不足20%。迄今为止,
NSCLC
中已发现多种不同的
EGFR Exon20ins
亚型,各亚型对特定的
EGFR
-TKI敏感性不同,因此,亟需开发出能够高效抑制
EGFR Exon20ins
各突变亚型的
EGFR
-TKI。关于
舒沃替尼舒沃替尼
是
迪哲医药
自主研发的具有高选择性、不可逆的特异性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(
EGFR
-TKI),从EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌(
EGFR Exon20ins NSCLC)
EGFR
Exon20ins NSCLC)这一未被满足的临床需求出发,通过对
EGFR Exon20ins
蛋白结构以及已有
EGFR
-TKI化学结构(
奥希替尼
)的分析,经过多轮设计、合成、测试,研发出
舒沃替尼
这一高效、高选择性及具有良好药代动力学特征的全新一代
EGFR
-TKI,能够有效抑制
EGFR Exon20ins
,并对
EGFR
敏感突变、T790M双突变和罕见突变均有效,同时保持对野生型
EGFR
的高选择性。来源:M Z Wang, et al. Cancer Discov. 2022 Jul 6; 12(7): 1676 - 1689.
舒沃替尼
具备良好的药代动力学特征。人体半衰期长达约50小时,PK曲线平缓,因此连续用药达到稳态时药物峰值浓度和谷底浓度差距小。上述PK特征有利于对靶点的持续抑制,且降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生的可能性。此外,
舒沃替尼
与已获批
EGFR
-TKI相比具备更好的安全性,因为药物相关的TEAE(治疗期间出现的严重不良事件)导致永久停药和减剂量、3级药物相关TEAEs发生率较低。
舒沃替尼
的药物研发、转化科学和临床研究成果在多个国际学术会议(2019AACR壁报、2021ASCO口头报告、2021WCLC口头报告、2022ASCO壁报讨论、2022WCLC壁报报告、2022NACLC口头报告、2022ESMO壁报报告)和美国癌症研究协会(AACR)官方影响因子最高期刊Cancer Discovery(影响因子:39.397)发表。根据
迪哲医药
2022年半年度报告披露的信息,已累计投入约5595万人民币用于
舒沃替尼
的研发,预计总投资规模为11429万人民币。此次递交NDA是基于一项
舒沃替尼
用于治疗既往接受过铂类化疗、
EGFR
20号外显子插入(Exon20ins)突变型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的中国注册临床试验(WU-KONG6,临床试验登记号:CTR20211009)的结果,主要终点为盲态独立中心评估委员会(BICR)确认的
肿瘤
客观缓解率(cORR)。截至2022年7月31日,中国注册临床试验数据显示,
舒沃替尼
治疗既往接受含铂化疗失败的
EGFR Exon20ins
突变型晚期NSCLC,在2期推荐剂量(RP2D)300 mg下,cORR达59.8%,基线伴有脑转移患者经确认的ORR为48.4%,研究共纳入30种
EGFR Exon20ins
突变亚型,不论插入突变发生位点,均观察到显著的抗
肿瘤
活性:2例患者发生在c-螺旋结构(c-helical),ORR达100%,疾病控制率(DCR)达 100%;71例患者插入突变发生在近环端 (nearloop),ORR达62.0%,DCR达88.7%;24例患者插入突变位置发生在远环端(far-loop),ORR达50.0%,DCR达83.3%。
舒沃替尼
整体安全性良好,常见不良反应类型与传统
EGFR
-TKI类似,且绝大多数为1-2级不良反应,临床可管理及恢复。关于PH001PH001(又称
YK-029A
)是
苏州浦合医药控股
的子公司
海南越康生物医药有限公司
开发的第3代
EGFR
-TKI药物,适用于未经系统治疗的
EGFR
20外显子插入突变(
EGFR
Exon20ins)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2022年9月5日,该适应症已获得
CDE
“突破性治疗认定资格”。2022年CSCO年会上公布了PH001(
YK-029A
)项目一线治疗
EGFR Exon20ins肺癌
EGFR
Exon20ins肺癌患者的临床1期研究(CTR20180350),入组队列1共15例(经治,150mg,QD)、队列2共10例(经治,200mg,QD)和队列3共28例(初治,200mg,QD),主要研究终点为ORR,次要研究终点包括PFS、DOR、DCR和安全性。结果显示ORR为68.4%,6个月DOR为65.3%,DCR为94.7%,中位PFS未达到,6个月的PFS率为68.4%,同时安全性良好,常见不良反应类型与传统的
EGFR
抑制剂类似。竞争格局真实世界研究发现,晚期
EGFR
Exon20ins NSCLC患者一线接受化疗、免疫单药治疗和EGFR-TKIs靶向治疗的比例分别约为60%、10%和20%,ORR均不足20%,中位OS分别为17.4个月、12.1个月和9.5个月;总体上看,临床上治疗此类患者仍以化疗为首选,且疗效最优,但即使相对疗效较好的化疗方案,OS也仅为17.4个月左右。因此,这部分患者治疗需求亟待满足,生存亟待改善。目前,三代
EGFR
-TKI针对
EGFR
20号外显子插入突变NSCLC的治疗主要通过高剂量给药的形式实现,对相应药物的安全性提出了较高要求。国际上,FDA分别于2021年5月21日、2021年9月14日批准
强生
的
Rybrevant
(
Amivantamab
,研发代号JNJ6372,双抗)和
武田
的
Mobocertinib
(
莫博赛替尼
,研发代号
TAK-788
,
EGFR
-TKI)用于治疗
EGFR Exon20ins NSCLC
EGFR
Exon20ins NSCLC患者。国内,2023年1月11日,NMPA通过优先审评审批程序附条件批准
武田制药
公司申报的1类创新药
琥珀酸莫博赛替尼胶囊
(
Mobocertinib
,商品名:
安卫力
/
EXKIVITY
)上市。该药适用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体(
EGFR
)20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者,这是第一款也是目前唯一一款获批用于EGFR 20号外显子插入突变的口服疗法。据药渡数据的不完全统计,目前临床上有十数款用于治疗
EGFR Exon20ins NSCLC
EGFR
Exon20ins NSCLC的EGFR-TKI抑制剂药物正在推进中,其中处于临床2/3期的有10款。全球范围内,研发进展较快的是
武田
的
莫博赛替尼
。国内企业研发进展较快的是
迪哲
的
舒沃替尼
、Cullinan Oncology/
再鼎
的
CLN-081
和
浦合医药
的PH001,均处于临床2/3期。来源:Yaning Y, Yan W. 4.Curr
Opin
Oncol. 2023 Jan 1;35(1):37-45.
莫博赛替尼莫博赛替尼
(
Mobocertinib
,研发代号
TAK-788
)是
武田
原研的一款
EGFR
-TKI药物,是第一款也是目前唯一一款获批用于
EGFR
20号外显子插入突变的口服疗法。此前被FDA授予优先审评资格和突破性疗法认定,并于2021年9月16日在美国获得加速批准,用于治疗
EGFR Exon20ins NSCLC
EGFR
Exon20ins NSCLC患者,这是FDA批准的首款专门为携带
EGFR
外显子20插入突变的NSCLC患者设计的口服疗法。国内上市进程方面,2021年5月24日,
莫博赛替尼
针对上述适应症的NDA获得NMPA受理并被纳入优先审评。2023年1月11日,NMPA官网公示,
武田
申报的1类新药
琥珀酸莫博赛替尼胶囊
(
Mobocertinib
,商品名:
安卫力
/
EXKIVITY
)已通过优先审评获得附条件批准上市,用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体(
EGFR
)20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。此次
NDA
提交基于一项既往接受过≥1线方案治疗的28例患者使用
TAK-788
治疗的临床2期(NCT02716116)研究,结果显示ORR为28%,DCR为86%,中位PFS为7.3个月。根据是否有脑转移进行分组分析,基线时有脑转移的患者ORR为25%,DCR为67%,基线时无脑转移的患者ORR为56%,DCR为100%,而且无脑转患者的PFS更长(3.7 vs 8.1个月)。在安全性方面,
莫博赛替尼
大多数治疗相关不良反应为1-2级且可逆,与其他
EGFR
-TKI的类似。根据2022年5月发布的最新结果显示,经过一年多的随访,接受
莫博赛替尼
治疗的患者仍显示出有临床意义的获益,中位生存期为24个月,1年生存率达70%,中位PFS为7.3个月。
波齐替尼波齐替尼(Poziotinib)
是一款HER2外显子20插入突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),由
韩国韩美药品
研发。2014年8月,
绿叶制药
以2000万美元从
韩美
获得了该产品在中国市场的权利,现已终止。2015年3月,
Spectrum
与韩美达成协议,拥有中国和韩国市场之外的权利。2022年11月25日,
Spectrum
官宣,已收到FDA就
波齐替尼
的新药申请(NDA)发出的完整回复函(CRL)。基于目前的数据,FDA拒绝批准
Poziotinib
用于先前接受过治疗的携带
HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
患者。
CRL
要求,
Spectrum
需要提供更多的数据,包括随机对照临床研究,方能获得该适应症的批准。此次
NDA
提交基于临床2期ZENITH20研究(NCT03066206)中Cohort 2的积极结果。Cohort 2的ORR为27.8%,DCR为70%, DOR为5.1个月,中位PFS为5.5个月。安全性方面,87%的患者发生治疗中断,11例因不良事件永久停药,13例发生治疗相关严重不良事件。然而,这些单臂临床试验的结果,未能支持
Poziotinib
获得FDA批准上市。2022年9月22日,FDA召开肿瘤药物咨询委员会会议(ODAC)讨论了
波齐替尼
的疗效。会议上,专家组以9:4的投票结果认为
波齐替尼
的治疗风险大于益处。FDA表示,
波齐替尼
的问题在于:1)ORR低,DOR短;2)推荐剂量的安全性较差;3)剂量优化不足,确证性临床试验尚未招募患者。而对于治疗
EGFR Exon20ins NSCLC
EGFR
Exon20ins NSCLC,
波齐替尼
的临床2期ZENITH20研究(NCT03066206)结果显示,ORR仅为14.8%,疗效差强人意,并且,近2/3的患者因毒性需要减量治疗,严重的限制了其临床应用。CLN-081CLN-081(前称
TAS6417
)是
Cullinan Oncology/
再鼎
合作开发的一种新型、不可逆的口服小分子
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
,可以选择性地靶向作用于表达
EGFR
突变型的细胞。一项多中心1/2a期剂量递增和扩展研究(NCT04036682)的中期结果显示,ORR为38.4%(28/73),DCR为95.9%(70/73),中位PFS为10个月(6-12)。
CLN-081
使用<150mg BID剂量长期治疗的安全性可接受,绝大多数TRAEs为1~2级,未观察到≥3级的
皮疹
、
腹泻
。2020年12月29日,
再鼎医药
与
Cullinan Oncology
联合宣布,双方已达成一项独家授权合作,推进
CLN-081
在大中华区(包括中国内地、香港、澳门和台湾地区)的开发、生产和商业化。根据协议条款,
Cullinan Oncology
旗下子公司
Cullinan Pearl
将获得2000万美元的预付款,并有资格获得最高至2.11亿美元的开发、监管、基于销售的里程碑付款。此外,
再鼎医药
将根据
CLN-081
在大中华地区的年度净销售额,向
Cullinan
支付特许权使用费。
再鼎医药
将获得在大中华区开发、制造和商业化
CLN-081
的独家权利。
阿法替尼
第2代
EGFR
-TKI药物
阿法替尼
由德国
勃林格殷格翰
开发,于2013年7月12日首次获得FDA的注册批准,用于治疗外显子19缺失或外显子21 L858R置换的转移性NSCLC。2017年2月21日在我国获批上市,用于治疗
EGFR
基因突变阳性的NSCLC。在2021年ASCO年会,一项
阿法替尼
联合
西妥昔单抗
治疗
EGFR Exon20ins
EGFR
Exon20ins
NSCLC
患者的单臂临床2期(NCT03727724)的中期结果显示,ORR为47%,17例患者的中位PFS为5.5个月,59%的患者出现3级治疗相关不良事件(TRAEs),最常见的是
腹泻
和
皮疹
(均为18%)。
奥希替尼
第3代
EGFR
-TKI药物
奥希替尼
由
阿斯利康
开发,2015年11月,FDA加速批准
奥希替尼
用于治疗正在或已经接受EGFR激酶抑制剂治疗且呈转移性
EGFR T790M
突变阳性的NSCLC患者。2017年3月在我国获批上市,用于治疗
EGFR T790M
突变阳性的NSCLC。一些回顾性研究评估了其单药治疗
EGFR Exon20ins NSCLC
EGFR
Exon20ins NSCLC患者的疗效,ORR为5%-6.5%,中位PFS为2.5-3.6个月。常规剂量对此类患者似乎无益处,尝试增加剂量(从80mg提高至160mg)后,一项临床2期ECOG-ACRIN 5162研究(NCT03191149)结果显示,ORR提高至25%,DCR为85%,中位PFS为9.7个月,中位缓解持续时间(DOR)为5.7个月。在前瞻性研究中,高剂量
奥希替尼
显示出对
EGFR Exon20
ins
NSCLC
适度的抗
肿瘤
活性。
伏美替尼
第3代
EGFR
-TKI药物
伏美替尼
(
Furmonertinib
,研发代码
AST2818
,曾用名
艾氟替尼(alflutinib)
)由
艾力斯
开发,2021年3月3日,NMPA通过优先审评审批程序附条件批准
艾力斯
申报的1类创新药
甲磺酸伏美替尼片
(商品名:
艾弗沙
)上市。获批适应症为既往经
EGFR
-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在
EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)
EGFR T790M
突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。2022年6月30日,NMPA批准其用于一线治疗
EGFR
突变的NSCLC。2022年4月26日,适用
EGFR Exon20ins NSCLC
EGFR
Exon20ins NSCLC患者的适应症已获得
CDE
“突破性治疗认定资格”。2021年ESMO年会上,一项
伏美替尼
治疗既往接受呋喃替尼无效的
EGFR Exon20ins NSCLC
EGFR
Exon20ins NSCLC患者的临床1期(NCT04858958)结果显示,经IRC确认的ORR为60%,DCR为100%,未观察到3级不良事件(AEs)。小结由于罹患
EGFR
Exon20ins NSCLC晚期恶性肿瘤的患者,在缺乏有效治疗手段的情况下,生存期较短,可能没有时间等待需要大样本随机对照确证性临床试验结果数据支持上市的新药,急需尽早获得可能有效的新治疗机会,因此基于单臂临床2期研究结果的附条件获批上市是可行方案。对比几种小分子靶向药物的临床2期ORR,无论是
肿瘤
ORR(
莫博赛替尼
28% vs
舒沃替尼
48.4% vs CLN-081 38.4% vs
奥希替尼
25%),还是脑转移的患者ORR(
莫博赛替尼
25% vs
舒沃替尼
59.8%),
舒沃替尼
和
CLN-081
的疗效表现均十分突出,且考虑到转移患者后的临床应用上,
舒沃替尼
的表现一骑绝尘。由于结合
EGFR
野生型受体所致的
皮疹
、
腹泻
等相关AEs是研发过程中对
EGFR Exon20
ins NSCLC抑制剂安全性关注的重点。几种小分子靶向药物中,局限性较为突出的是
波齐替尼
,从其2期ZENITH20研究(NCT03066206)可以看到,皮肤和胃肠道毒性反应发生率很高,近2/3的患者需减量治疗,严重限制了临床应用;此外,
莫博赛替尼
单药3级以上不良反应为21%,应用时也需谨慎。相比之下,
舒沃替尼
和
CLN-081
的安全性表现更为令人放心。华泰证券对
迪哲医药
的证券研究报告中提到“
舒沃替尼
属于全球best-in-class(BIC)产品,出海潜力较大,预计产品有望在中国/海外分别实现销售峰值25.1/77.7亿元,分别对应产品估值46.7/121.1亿元。”。此次
舒沃替尼
获
CDE
拟纳入优先审评,有望在
EGFR Exon20ins
NSCLC
市场竞争中拔得头筹,然而
浦合医药
PH001作为目前唯一获
EGFR Exon20ins
突变 NSCLC一线治疗BTD认定的1类创新药,虽后发,但未必不能弯道超车,更有后来者虎视眈眈,究竟谁能在
EGFR Exon20ins
NSCLC
领域脱颖而出,药渡数据会持续关注。参考来源CDE官网;各公司官网;M Z Wang, et al. Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations [J]. Cancer Discov. 2022 Jul 6; 12(7): 1676 - 1689.Yaning Y, Yan W. Targeting exon 20 insertion mutations in lung cancer [J]. Curr
Opin
Oncol. 2023 Jan 1;35(1):37-45.《迪哲医药 具备全球竞争力的创新型biotech》,华泰证券,2022-12-5.END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
Johnson & Johnson
Cullinan Holdings Ltd.
再鼎医药(上海)有限公司
[+15]
适应症
肺癌
腹泻
癌症
[+4]
靶点
EGFR
EGFR exon 20
EGFR T790M
药物
舒沃替尼
甲磺酸奥希替尼
YK-029A
[+9]
标准版
¥
16800
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