Hainan Yuekang Biomedicine Co Ltd

9月13日，中国生物制药子公司正大天晴公布安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌(HCC)的临床结果。结果显示，相较于索拉非尼，安罗替尼联合派安普利单抗显著降低患者的疾病进展或死亡风险达47%，显著延长患者无进展生存期6.9个月vs2.8个月。 盐酸安罗替尼是一种针对肿瘤血管生成的靶向药物，可以有效抑制肿瘤的生长。而派安普利单抗则是一种免疫疗法，通过激活人体免疫系统对抗癌细胞。两者的联合使用，旨在通过多重机制共同战斗，可能更有效地抑制肿瘤发展。III期临床(APOLLO)最新研究成果显示，安罗替尼联合派安普利单抗中位无进展生存期(PFS)为6.9个月，中位总生存期(OS)为16.5个月，PFS和OS均达到预设终点。这是全球第二项口服抗血管生成多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫药物组合用于一线治疗晚期肝细胞癌取得阳性结果的III期研究。 药物专利布局是企业知识产权战略的重要组成部分，对于保护研发成果、增强市场竞争力、促进企业发展具有重要意义。智慧芽化学结构库在专利分析中扮演着重要的角色，通过化学结构库，用户可以检索到与特定化合物相关的专利文献，包括专利申请、授权专利以及专利家族信息。利用结构库中的化合物数据，可以分析特定药物或化合物的开发趋势，包括研发活跃度、专利申请量等。在这里，我们基于智慧芽化学结构库检索安罗替尼的专利申请情况，了解正大天晴是如何对安罗替尼进行专利布局的。 首先，我们登录智慧芽Chemical 化学结构库(https://chemical-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/)。选择结构式检索，输入安罗替尼的常用身份信息（如 CAS 编号、物质通用名称、分子式、SMILES 文件等）。另外也可以直接在结构编辑框中进行结构的编辑，还可以选择上传ChemDraws中画出的结构式文件（MOL格式）。为了检索安罗替尼的专利申请情况，这里我们直接选择精确检索，点击搜索化合物即可。 从结果中我们可以看到，跟安罗替尼相关的专利数为1828，为了确定安罗替尼在中国的专利布局情况，我们可以对专利进行二次过滤，在这里，我们可以在侧边栏中受理局选择中国，当前申请(专利权)人选择正大天晴。 经过二次过滤后，专利数减少到149篇，为了快速找到安罗替尼的原研专利，在检索界面的右侧，在高级排序部分按照申请日从正序进行排序，即可快速定位原研专利。 通过阅读前几位专利的权利要求书以及说明书，我们可以筛选出其原研的马库什美国专利为US8148532B2，其对应的中国同族为CN101809012B(申请日为20080224，授权日为20131127，预估到期日为20280224)。通过阅读CN101809012B的说明书内容，可以发现安罗替尼即为制备例化合物AL3818，其对多种受体酪氨酸激酶具有亚-纳摩尔至微摩尔抑制活性的IC50。 为了便于查看安罗替尼原研企业的专利布局情况，通过仔细阅二次过滤得到的专利对应权利要求书和说明书，对其主要保护主题、专利法律状态以及申请时间进行分类，得到了如下以申请时间为导向的中国专利布局图。 从表中可知，正大天晴其原研专利CN101809012B于2008年申请，目前仍在保护期内。为了尽可能保护原研产品，正大天晴分别于2010年、2016年、2019年、2020年申请保护安罗替尼的晶型，其中2010年的专利CN103664892B及2016年的专利CN110172057B、CN110294741B、CN107771078B均已授权。而2019年的专利CN111630045A目前已被驳回，其分案申请CN114716410A以及2020年的专利申请CN113348166A目前处于实质审查阶段。 从专利类型上看，安罗替尼的专利申请以医药用途为主，到目前为止，已涉及对甲状腺癌、肺癌、胃癌、软组织肉瘤、卵巢癌、结直肠癌等多种癌症的治疗。而从时间线上看，前期以安罗替尼的新用途专利申请为主，而后期则以联合用药(组合物)专利申请为主，特别是涉及安罗替尼与抗PD-1/PD-L1抗体联合用于各种癌症的治疗。这也与康方生物和正大天晴在研的抗PD-1抗体派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的3期研究相契合。 由上表可知，自原研基础专利申请授权公布后，原研企业正大天晴随后以安罗替尼为基础进行了多项专利申请，其从产品、医药用途、组合物和制备方法等多角度对安罗替尼进行了全方位保护，确保了企业的合法权益和市场竞争力。 进一步的，我们也可以基于智慧芽化学结构库检索与安罗替尼结构相似的化合物专利申请情况，了解安罗替尼相似药物潜在的专利侵权风险。我们可以在首页选择结构式检索，输入安罗替尼的结构，然后通过相似搜索(设置Tanimoto系数为0.7)来检索与安罗替尼结构类似的专利申请情况。 从结果中看，涉及安罗替尼相似结构的化合物有190个，其中大部分为安罗替尼原研公司公布的化合物，我们针对申请(专利权)人及化合物结构对化合物进行筛选，将得到的化合物保存到LabBench中。 在LabBench勾选所有化合物，点击查看相关专利。 在化合物界面中，每个化合物提供了首次公开的专利号，我们可以直接点击专利号跳转到智慧芽专利数据库，详细查看专利的申请信息。我们也可以直接点击Analytics中查看，在智慧芽专利数据库中查看所有化合物的相关专利。 通过阅读相关化合物的专利可以发现，北京康辰药业股份有限公司的专利申请CN112912373B于2022年8月23日授权，从授权的权利要求保护范围上看，其与安罗替尼的主要区别在于:其化合物分子支链上为环丁基，而安罗替尼为环丙基。该申请说明书中提到环丁基具有明显的优势。环丙基与环丁基相比，含有环丙基支链的化合物存在明显的代谢问题，半衰期特别长。所述结构的简单修饰导致活性发生改变应该是该申请能够授权的主要原因。 无独有偶，北京越之康泰生物医药科技有限公司的专利申请CN112996784B(授权日20230530)的发明点同样是在分子侧链上，在分子侧链引入哌嗪基后，所述化合物相对于安罗替尼具有更好的抗VEGFR活性。 而江苏威凯尔医药科技有限公司的专利申请CN110577546B(授权日20210907)则是在环上的改进，构建二氢呋喃并喹啉环后，抗VEGFR活性显著优于安罗替尼。 武汉众诚康健生物医药科技有限公司的涉及抗VEGFR抑制剂的专利申请(CN116120284A,公开日20230516)已进入实质审查，从权利要求中涉及的化合物结构上看，其与安罗替尼的主要区别在于吲哚环氮上取代基的差异，所述结构是否能够授权的关键点可能还是在于所述化合物的活性相对于现有技术中的化合物是否具有明显优势。 智慧芽化学结构库作为一个高效的检索工具，为用户提供了丰富的数据资源，帮助用户深入了解特定化合物或药物的专利保护状况。这不仅有助于避免重复研发和降低专利侵权风险，还能通过分析竞争对手的专利布局来评估潜在的侵权可能性，并制定相应的风险规避策略。此外，该工具还支持用户进行专利性评估和自由操作（Freedom to Operate, FTO）分析，以保护知识产权并减少在竞争激烈的市场中的侵权风险。智慧芽化学结构库的这些功能为用户提供了强有力的支持，促进了用户在药物研发和知识产权管理中的决策制定。

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。据药融云数据库，3月23日，有两款EGFR药物启动临床。分别为来自海南越康生物的第3代EGFR-TKI药物YK-029A和来自百利药业的国内首款EGFR/HER3双抗ADC BL-B01D1。 海南越康生物：第3代EGFR-TKI药物YK-029A YK-029A是苏州浦合医药控股的子公司海南越康生物医药有限公司开发的第3代EGFR-TKI药，最早于 2017 年 8 月 17 日在国内首次递交临床申请，次年 1 月获批临床，2022年9月，拟纳入突破性治疗药物，用于未经系统治疗的 EGFR 20 外显子插入突变（EGFR ex20ins）晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。目前，该药共公示了2项临床试验。其中，I期临床于2018 年 5 月首次启动。本次启动的随机、开放、多中心的III期临床试验，旨在评估YK-029A片对比含铂双药化疗一线治疗 EGFR 20 号外显子插入突变的局部晚期或 转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。截图来源：药融云中国临床试验数据库2022年CSCO年会上，公布了YK-029A项目一线治疗EGFR Exon20ins肺癌患者的临床1期研究（CTR20180350），入组队列1共15例（经治，150mg，QD）、队列2共10例（经治，200mg，QD）和队列3共28例（初治，200mg，QD），主要研究终点为ORR，次要研究终点包括PFS、DOR、DCR和安全性。结果显示ORR为68.4%，6个月DOR为65.3%，DCR为94.7%，中位PFS未达到，6个月的PFS率为68.4%，同时安全性良好，常见不良反应类型与传统的EGFR抑制剂类似。肺癌是发病率及死亡率常年位居 TOP3 的大癌种。有资料显示，非小细胞肺癌占肺癌患者的 90%，而对于亚洲患者而言，EGFR 突变占到了 40% 以上。因此针对 EGFR 突变 NSCLC，各大药企前赴后继开发新药。其中，针对 EGFR 20 外显子插入突变的 NSCLC，NMPA于今年1月，首款获批了武田的口服小分子新药琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib）。迪哲医药/合全医药的舒沃替尼片于今年1月递交两项上市申请，均陆续纳入优先审评程序，有望成为国产首款获批用于EGFR 20号外显子插入突变的口服药。除此之外，上海艾力斯医药旗下伏美替尼、必贝特医药旗下BEBT-109胶囊等品种对EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的研究已至II期临床阶段（登记号分别为：CTR20221165、CTR20213409），进展在国内靠前。 百利药业：EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1 BL-B01D1是由百利药业自主研发的靶向EGFR/HER3的双抗ADC，为国内首个申报临床的双抗 ADC 新药，可同时靶向 EGFR/HER3，于去年 11 月首次启动临床。该药物可实现针对EGFR依赖肿瘤的靶向杀伤并防止HER3引起的耐药。此外，它还能实现对肿瘤细胞的精准杀伤，减少小分子毒素对体内正常细胞的破坏。2022年10月19日，百利药业双抗ADC BL-B01D1的临床试验申请获得NMPA的默示许可，用于治疗晚期或转移性上皮肿瘤。据药融云数据库，目前，BL-B01D1共有4项I期临床试验和2项II期临床试验正在进行中（点击查看详情），癌种主要涉及妇科、泌尿系统和消化系统。最新公示的为评价注射用BL-B01D1在复发或转移性妇科恶性肿瘤等多种实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的 Ib/II 期临床研究。 截图来源：药融云中国临床试验数据库今年1月6日，百利天恒在上海证券交易所科创板正式上市。据其招股书，双特异性抗体、四特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等新型抗体领域为百利天恒发展方向和研发重点，拥有核心创新生物药在研品种16个，其中双特异性抗体候选药物SI-B001已陆续开展六个2期临床试验，另有8个候选药物处于1期临床研究阶段。 来源：企业招股书END本文为原创文章，未经许可禁止转载联系我们，体验药融云更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作数据库咨询 | 琳琳 18983288589（微信同号）会议合作 | 赖老师 13550291524（微信同号）会议合作 | 周慧芬 15858667450（微信同号）园区合作 | 周老师 18725665133（微信同号）定制服务 | 陈老师 18908392210（微信同号）媒体合作 | 小薇  18908208341（微信同号）报告咨询定制 | 袁弋18983687563（微信同号）报告咨询定制 | 苏超15123121321（微信同号）点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！

关注并星标CPHI制药在线9月5日，海南越康生物医药有限公司1类新药「YK-029A片」的临床试验申请被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于未经系统治疗的EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。肺癌是全球第二高发肿瘤，2020年新发病例高达220万例。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC约占85%。EGFR基因突变是NSCLC中最常见的基因突变，突变的位点发生在18、19、20、21号外显子上，其中发生在19号外显子上的突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，而EGFR外显子20插入突变（ex20ins）占EGFR突变的4%~10%，占NSCLC的2%~3%。EGFR ex20ins对各类现有的EGFR抑制剂均不敏感，是非常难治的EGFR突变亚型。一项筛选了62464例晚期NSCLC患者统计研究数据显示：EGFR ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。目前，针对EGFR ex20ins的一线治疗以化疗为主，通常选择培美曲塞联合铂类化疗，或者化疗联合贝伐珠单抗。不过，近年来全球监管机构批准了两款针对EGFR ex20ins晚期NSCLC的新药，即武田的Exkivity（mobocertinib）、强生的Rybrevant（amivantamab）。其中mobocertinib是一款口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，旨在高选择性靶向于EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)20号外显子插入突变，2021年9月被FDA批准用于治疗先前接受含铂化疗期间或之后病情进展、经FDA批准的检测方法证实为携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。amivantamab是一种全人EGFR-间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤，2021年5月被FDA批准用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR ex20ins+的mNSCLC成人患者。遗憾的是，目前这两款药物还未在国内获批上市，而且这两款药物还未被批准作为EGFR ex20ins 晚期NSCLC的一线治疗。据公开资料，YK-029A是一款口服不可逆第三代EGFR-TKI，是奥希替尼类似药，目前正在国内进行1项临床试验，用于治疗对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期NSCLC。此次，YK-029A被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC，将加速其国内的研究进程。此外，目前还有多款新药被开发用于治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC，如伏美替尼、CLN-081、DZD9008、JMT101、TQ-B3395等。而且，上述提及的mobocertinib、amivantamab、伏美替尼和DZD9008均被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗EGFR ex20ins的晚期NSCLC。1伏美替尼是一种不可逆、选择性第三代EGFR抑制剂，已在国内获批两项适应症：（1）既往 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者；（2）具有EGFR外显子19缺失突变（19DEL）或外显子21置换突变（21L858R）的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。此外，该药于今年4月被CDE纳入突破性治疗品种，用于经检测确认存在EGFR ex20ins，含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2021年ESMO会议上公布的伏美替尼1b期FAVOUR 研究初治队列的初步结果显示：10名EGFR Ex20ins的初治晚期NSCLC，应用伏美替尼240mg/天，IRC评估确认的ORR为60%，DCR可达100%。2CLN-081是一款新型口服EGFR-TKI，具有独特的吡咯并嘧啶结构，对EGFR ex20ins具有选择特异性亲和力。2022 年ASCO年会上公布的1/2a期临床试验CLN-081-001 1/2a 数据显示：CLN-081在经过多种治疗的EGFR ex20ins NSCLC患者中显示出良好的响应，客观缓解率达38.4%。3DZD9008是一种口服、高效、不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，是针对EGFR/HER2 20号外显子插入突变设计的全球首创小分子化合物，对EGFR 20号外显子插入突变在内的多种EGFR突变和HER2 20号外显子插入突变都有较强活性。在全球1/2期研究中，DZD9008在先前已接受过治疗的EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者中显示了良好的抗肿瘤疗效：确认的客观缓解率（ORR），在200mg剂量水平时为45.5%，在300mg剂量水平时为41.9%（数据截止日期为2021年7月30日）。今年1月，DZD9008被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗先前接受含铂化疗期间或之后病情进展、经检测证实为携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。4JMT101是一款专门治疗EGFR ex20in突变型患者的人源化EGFR单克隆抗体创新药物，属于进行了相关结构优化的第二代抗体药物，对糖基化末端进行了相关修饰，相比目前已获批的西妥昔单抗等，药物亲和力提高了近6倍，抗肿瘤活性明显提升。整体来看，目前EGFR ex20ins NSCLC治疗已取得重大突破，而且在研药物类型多样，如双抗Amivantamab、多靶点激酶抑制剂mobocertinib、以及仅针对EGFR ex20ins突变的CLN-081。不过目前EGFR ex20ins晚期NSCLC一线疗法并未取得里程碑式进展，期待未来可以早日有一款新药被批准用于EGFR ex20ins晚期NSCLC的一线治疗。【企业展示】智药研习社近期研习会报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~