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礼来
的
BTK
抑制剂LOXO305上市后,前景如何?
2023-08-08
·
智慧芽新药科讯
财报
临床2期
加速审批
临床3期
今年1月份,FDA批准了首个非共价
BTK
抑制剂Pirtobrutinib(LOXO-305)上市。这款第三代
BTK
抑制剂由
礼来
开发,获批的适应症有
复发性套细胞淋巴瘤
、
难治性套细胞淋巴瘤
;在研的还有
慢性淋巴细胞白血病
(III期)、
非霍奇金淋巴瘤
(II期)、
华氏巨球蛋白血症
(II期)、
边缘带细胞淋巴瘤
(I/II期)、血液恶性肿瘤(I期)等。图1 智慧芽新药情报库中
Pirtobrutinib
数据
Pirtobrutinib
(
LOXO-305
)前世今生美国
Redx
公司的
BTK
抑制剂项目于2017年7月以4000万美元的价格出售给
Loxo
Oncology
(后被
礼来
收购),
pirtobrutinib
(最初为
RXC005
,然后为
Loxo-305
,现在为
Jaypirca
TM)已根据FDA的加速批准途径获得批准,用于治疗
复发或难治套细胞淋巴瘤(MCL)
的成人患者,经过至少两条线的全身治疗,包括
BTK
抑制剂。
RXC005
于2016年10月被成功提名为候选药物,支持这一决定的临床前数据于2016年12月在第58届美国血液学会上和2017年5月在第17届
慢性淋巴细胞白血病
国际研讨会上进行了公布。FDA加速审批
pirtobrutinib
用于MCL对共价
BTK
抑制剂(cBTKis)耐药的淋巴细胞增生性疾病如
慢性淋巴细胞白血病
和
套细胞淋巴瘤(MCL)
患者,特别是
venetoclax
难治性患者,有未满足的治疗需求。
Pirtobrutinib
在cBTKi难治性患者中可实现高响应率,无论cBTKi耐药机制如何。这也使得1月份FDA加速批准MCL。
Pirtobrutinib
的毒性概况表明适合联合用药,联用临床试验也在进行中。销售数据尚未公布,未来可期据各公司的财报,已上市的6款抑制剂中,除
伊布替尼
外,今年上半年其他公司产品的销售额都实现了较大幅度的增长。从销售额和增长潜力来看,对
伊布替尼
威胁最大的对手是
百济
的
泽布替尼
和
AZ
的康可期。
礼来
2023年第二季度财报还未出,2023年一季度财报中提到,新产品为2023年第一季度销售额贡献5.736亿美元。新产品指的是自2022年以来上市产品,目前包括
pirtobrutinib
和GLP1药物替西帕肽。
Tirzepatide
在去年第三季度曾取得1.87亿美元的销售收入,考虑到GLP1在今年的强势,
pirtobrutinib
目前一个季度的销售额应该不会超过5000万美金。
pirtobrutinib
毕竟刚刚上市,未来还有潜力。BTKis是多种
B细胞恶性肿瘤
的标准治疗方法。第一代
BTK
抑制剂ibrutinib (
Imbruvica
®)令人印象深刻的临床疗效突出了
BTK
作为临床验证的药物靶点在一系列血液系统恶性肿瘤中的重要性。首批3个
BTKi
(
ibrutinib
,
acalabrutinib
和
zanubrutinib
)与
BTK
的半胱氨酸481 (C481)残基共价结合,统称为共价BTKis (cBTKis)。所有cBTKis都易受C481耐药突变的影响,最常见的是C481S。比如,
伊鲁替尼
的半衰期短,C481S突变导致24小时
BTK
覆盖不足,从而影响药效。
BTK
C481S突变在阿卡拉布替尼和
泽布替尼
获得性耐药患者中也很常见。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
对cBTKis耐药的其他机制包括
BTK
的其他突变,如下游激酶PLCG2的获得功能突变。然而,在高达20%的
CLL
患者中,耐药机制尚不清楚。在
华氏巨球蛋白贫血(WM)
中,约50%的患者在进展过程中发生
BTK
C481S突变,但这些突变在
套细胞淋巴瘤(MCL)
和
边缘区淋巴瘤
中并不常见,其耐药机制尚不清楚。
Pirtobrutinib
是非共价结合
BTK
的新一代
BTKi
的主要成员,结合区远离C481残基。
pirtobrutinib
、
nemtabrutinib
(
MK1026
、
ARQ531
)和
vecabrutinib
(
SNS-062
)的临床试验数据显示,无论是对携带C481S突变的患者,还是对没有C481S突变的患者,都有明显的临床活性。
Pirtobrutinib
的临床前和早期临床试验结果支持了最近的加速批准。吡托鲁替尼的作用机理和药理学
BTK
(野生型和C481S)的X射线晶体结构显示,pirtobruinib在远离C481的三磷酸腺苷结合位点上络合。生化和细胞实验证实,野生型和c481s突变的
BTK
具有相同的结合和激酶抑制能力。因此,
Pirtobrutinib
能有效抑制
BTK
上Y223的自磷酸化。出乎意料的是,作为一种后口袋粘合剂,
pirtobrutinib
还抑制了上游
BTK
在Y551位点的磷酸化,这可能是由于
pirtobrutinib
将
BTK
稳定在一个封闭的、无活性的构象中。这种结构上的考虑很重要,因为Y551的激活对于“激酶死亡”的
BTK
突变体募集
造血细胞激酶(HCK)
很重要,这可能解释了这些突变体如何在激酶位点失活的情况下仍能发出信号。表1 现有cBTKis和pirtobruinib之间的关键差异生化和细胞实验证实了pirtobruinib对
BTK
的高选择性(表1),脱靶hits的数量远远小于伊布和
泽布替尼
。pirtobruinib影响的选择性小于20倍的激酶只有
HER4
和
BRK
。研究表明cBTKis的选择性与减少心血管和其他不良事件(AE)有关。在首次人体研究中,pirtobruinib在25毫克至300毫克每日的测试剂量范围内显示出线性剂量比例暴露,半衰期为20小时。没有观察到剂量限制性毒性,推荐的2期剂量(每天200毫克)是根据谷血浆浓度选择的,这可以实现96%的
BTK
抑制。因此,pirtobruinib的长半衰期提供了连续的
BTK
靶点占有率,这与cBTKis不同,后者的不可逆结合弥补了短半衰期(表1)。长半衰期的一个理论上的优点是,在24小时窗口内新合成的
BTK
分子也受到抑制。pirtobruinib的临床数据BRUIN trial1/2期BRUIN试验纳入了773例
复发/难治性(R/R)B细胞恶性肿瘤
患者。大多数AE为低度AE。
中性粒细胞减少症
(20.4%)是最常见的≥3级治疗后发生的AE。只有2.6%的患者因不良反应而停止治疗。关于特殊AE,≥3级出血发生率为1.8%,任何级别
高血压
发生率为2.3%,
心房颤动
/扑动发生率为2.8%。扩展队列纳入cBTKi预处理的
CLL
/
小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)
,
MCL
,
WM
和
边缘区淋巴瘤
,以及Richter转化(RT)患者。表2显示了2022年美国血液学学会年会上报告的可评估人群的疗效指标。表2 几个适应症的疗效数据对比
MCL
:在嵌合抗原受体T细胞治疗之前,在cBTKi治疗期间进展或对cBTKi治疗不耐受的
MCL
患者的生存期为3至10个月。
Brexucabtagene
ciloleucel
是FDA基于ZUMA2研究批准的用于该人群的药物,在40%至50%的患者中有持久缓解,但对许多患者来说是有毒的且不切实际的。此外,真实世界的数据显示,
TP53
突变患者的中位无进展生存期(PFS)<6个月。BRUIN MCL数据的最新更新集中在90例先前暴露于cBTKis的患者,既往治疗中位数为3次,82%的患者因病情进展而停止使用cBTKi。最终的数据显示,
pirtobrutinib
治疗后,总有效率(ORR)为58%(完全缓解,20%);52例对治疗有反应的患者中位反应持续时间(DOR)为22个月。在因病情进展而停用
BTKi
的患者中,ORR和DOR较低(ORR, 50%;中位DOR为14.8个月)。这些数据促使FDA加速批准
pirtobrutinib
用于
MCL
患者,既往治疗≥2次,包括cBTKi。
CLL
/
SLL
:对cBTKi和
venetoclax
均难治的
CLL
/
SLL
患者(双重难治性),特别是五难治性患者(既往cBTKi,化疗,
CD20
抗体,BCL2i和PI3Ki)没有公认的标准治疗方法。在2022年美国血液学会年会上公布的247例cBTKi治疗患者中,
pirtobrutinib
在
CLL
患者中的ORR为82%;所有患者此前均接受过cBTKi治疗。双难治性患者(既往5次治疗)的ORR为79%(中位PFS, 16.8个月),五难治性患者的ORR为77.8%。整个队列的中位PFS为19.4个月(双难治性患者为16.8个月)。临床前数据预测,
Pirtobrutinib
对
BTK
C481S突变患者有效;此外,无
BTK
C481突变患者的ORR为73.9%,
PLCG2
下游激活突变患者的ORR为55.6%,这使得该疾病对
BTK
的依赖性较低。化疗:化疗免疫治疗对大多数
肿瘤
患者无效且有毒性。在75名可评估的患者中(CLL和RT治疗的中位数为4次),
Pirtobrutinib
的ORR为52%,包括13.3%的完全缓解。中位DOR为5.6个月。6例患者接受同种异体干细胞移植治疗。建议在更大的队列和联合方法中进行评估。
WM
WM
:共有78名
WM
患者接受了治疗,78%的患者先前接受过cBTKis, 64%的患者接受过化疗、
CD20
抗体和cBTKis。在先前接受cBTKi治疗的患者中(66%因进展而停止),ORR为64%,反应者的6个月PFS为83%。在
BRUIN
1/2期试验的773例患者中,127例患者对既往cBTKi不耐受(95%为
依鲁替尼
),最常见的原因是房颤/扑动(24%)。
Pirtobrutinib
耐受性良好,127例中有7例因
Pirtobrutinib
相关AE停药,未因既往cBTKi相关AE复发停药。在该亚组中,CLL/SLL的ORR为77%,MCL为82%,CLL/SLL的中位DOR为28.4个月,MCL无法估计。
Pirtobrutinib
的耐药机制耐药依旧存在,最近的两份报告强调了
Pirtobrutinib
治疗进展患者的非c481s
BTK
突变(表1)。令人惊讶的是,这些
BTK
突变体是激酶死亡突变体,它们具有不活跃的激酶位点,不能自磷酸化Y223,但却显示出活跃的下游信号。这些激酶死亡突变体在
伊鲁替尼
耐药患者中很少见,但在接受
赞布替尼
或
Pirtobrutinib
治疗的患者中相对常见。这些差异可能是因为
依鲁替尼
对HCK3的脱靶效应;
HCK
的募集可能是激酶死亡的
BTK
突变体如何继续发出信号的一个解释。在阿卡拉布替尼和
Pirtobrutinib
治疗后的进行性疾病患者中也有T474的Gatekeeper突变的报道。未来方向
Pirtobrutinib
是FDA批准用于先前接受cBTKi治疗的
MCL
患者的第一个上市的非共价
BTK
抑制剂。针对具体国家的扩大获取方案也可提供。评估
Pirtobrutinib
在早期治疗中的应用以及与cBTK抑制剂的头对头3期研究正在进行中。如图2所示的临床试验和主要终点中,在R/R型MCL中,3期试验比较了
Pirtobrutinib
和研究者选择的几个cBTKi。
CLL
的3期开发项目包括4项研究:2项研究评估
Pirtobrutinib
与标准治疗1L (BR)和R/R方案(BR或ideelalisib +
rituximab
)的比较;1个比较了
Pirtobrutinib
与
依鲁替尼
在1L和R/R CLL中的疗效;第四项比较了
Pirtobrutinib
+
venetoclax
+
rituximab
的三个药物联用与
venetoclax
+
rituximab
(VR)在R/R CLL中的疗效。图2 吡托鲁替尼治疗
CLL
/
SLL
的进一步研究期待后续
pirtobrutinib
临床结果披露,几个头对头3期的临床数据对
pirtobrutinib
的命运影响也非常大。前期通过加速审批上市,后续临床试验结果不如人意的案例也有不少,所以在期待的同时,也应保留几分警惕。在关注第三代非共价
BTK
抑制剂的同时,也可以考虑其他解决耐药的思路。这需要更深入的理解cBTKi和ncBTKi获得性耐药的机制,以及cBTKi和ncBTKi之间交叉耐药的可能性。此外,新的联合疗法和新的治疗策略(如
BTK
降解剂、双特异性抗体和
pkc-β
抑制剂)的临床前和临床研究未来可能也会对改善患者的预后至关重要。参考资料:1.Constantine S. Tam et.al;
Pirtobrutinib
: a new hope for patients with
BTK
inhibitor–refractory lymphoproliferative disorders. DOI: 10.1182/blood.2023020240.2.Skye Montoya et al;Non-Covalent Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers 2023, 15, 3648.3.Wang ML, et al. Efficacy of
pirtobrutinib
in covalent BTK-inhibitor pre-treated relapsed / refractory mantle cell lymphoma: additional patients and extended follow-up from the phase 1/2 BRUIN study [abstract]. Blood. 2022;140(suppl 1):9368-9372.4.US Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to
pirtobrutinib
for relapsed or refractory mantle cell lymphoma; 2023. Accessed 15 February 2023.5.https://mp.weixin.qq.com/s/ZJ5VFpH7PG5FdJV9m0mk5g.点击图片,免费GET海量新药信息 👇👇👇
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机构
Eli Lilly & Co.
Redx Media Ltd.
Loxo Oncology, Inc.
[+4]
适应症
复发性套细胞淋巴瘤
难治性套细胞淋巴瘤
淋巴细胞白血病
[+13]
靶点
BTK
IBTK
HCK
[+6]
药物
吡托布鲁替尼
维奈妥拉
伊布替尼
[+10]
标准版
¥
16800
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