HCK

今年1月份，FDA批准了首个非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（LOXO-305）上市。这款第三代BTK抑制剂由礼来开发，获批的适应症有复发性套细胞淋巴瘤、难治性套细胞淋巴瘤；在研的还有慢性淋巴细胞白血病（III期）、非霍奇金淋巴瘤（II期）、华氏巨球蛋白血症（II期）、边缘带细胞淋巴瘤（I/II期）、血液恶性肿瘤（I期）等。 Pirtobrutinib（LOXO-305）的前世今生 美国Redx公司的BTK抑制剂项目于2017年7月以4000万美元的价格出售给Loxo Oncology（后被礼来收购），pirtobrutinib（最初为RXC005，然后为Loxo-305，现在为JaypircaTM）已根据FDA的加速批准途径获得批准，用于治疗复发或难治套细胞淋巴瘤(MCL)的成人患者，经过至少两条线的全身治疗，包括BTK抑制剂。RXC005于2016年10月被成功提名为候选药物，支持这一决定的临床前数据于2016年12月在第58届美国血液学会上和2017年5月在第17届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会上进行了公布。 FDA加速审批pirtobrutinib用于MCL 对共价BTK抑制剂（cBTKis）耐药的淋巴细胞增生性疾病如慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤（MCL）患者，特别是venetoclax难治性患者，有未满足的治疗需求。Pirtobrutinib在cBTKi难治性患者中可实现高响应率，无论cBTKi耐药机制如何。这也使得1月份FDA加速批准MCL。Pirtobrutinib的毒性概况表明适合联合用药，联用临床试验也在进行中。 销售数据尚未公布，未来可期 据各公司的财报，已上市的6款抑制剂中，除伊布替尼外，今年上半年其他公司产品的销售额都实现了较大幅度的增长。从销售额和增长潜力来看，对伊布替尼威胁最大的对手是百济的泽布替尼和AZ的康可期。礼来2023年第二季度财报还未出，2023年一季度财报中提到，新产品为2023年第一季度销售额贡献5.736亿美元。新产品指的是自2022年以来上市产品，目前包括pirtobrutinib和GLP1药物替西帕肽。Tirzepatide在去年第三季度曾取得1.87亿美元的销售收入，考虑到GLP1在今年的强势，pirtobrutinib目前一个季度的销售额应该不会超过5000万美金。pirtobrutinib毕竟刚刚上市，未来还有潜力。 BTKis是多种B细胞恶性肿瘤的标准治疗方法。第一代BTK抑制剂ibrutinib (Imbruvica®)令人印象深刻的临床疗效突出了BTK作为临床验证的药物靶点在一系列血液系统恶性肿瘤中的重要性。首批3个BTKi（ibrutinib, acalabrutinib和zanubrutinib）与BTK的半胱氨酸481 (C481)残基共价结合，统称为共价BTKis (cBTKis)。所有cBTKis都易受C481耐药突变的影响，最常见的是C481S。比如，伊鲁替尼的半衰期短，C481S突变导致24小时BTK覆盖不足，从而影响药效。BTK C481S突变在阿卡拉布替尼和泽布替尼获得性耐药患者中也很常见。慢性淋巴细胞白血病（CLL）对cBTKis耐药的其他机制包括BTK的其他突变，如下游激酶PLCG2的获得功能突变。然而，在高达20%的CLL患者中，耐药机制尚不清楚。在华氏巨球蛋白贫血（WM）中，约50%的患者在进展过程中发生BTK C481S突变，但这些突变在套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤中并不常见，其耐药机制尚不清楚。 Pirtobrutinib是非共价结合BTK的新一代BTKi的主要成员，结合区远离C481残基。pirtobrutinib、nemtabrutinib (MK1026、ARQ531)和vecabrutinib (SNS-062)的临床试验数据显示，无论是对携带C481S突变的患者，还是对没有C481S突变的患者，都有明显的临床活性。Pirtobrutinib的临床前和早期临床试验结果支持了最近的加速批准。 吡托鲁替尼的作用机理和药理学 BTK（野生型和C481S）的X射线晶体结构显示，pirtobruinib在远离C481的三磷酸腺苷结合位点上络合。生化和细胞实验证实，野生型和c481s突变的BTK具有相同的结合和激酶抑制能力。因此，Pirtobrutinib能有效抑制BTK上Y223的自磷酸化。出乎意料的是，作为一种后口袋粘合剂，pirtobrutinib还抑制了上游BTK在Y551位点的磷酸化，这可能是由于pirtobrutinib将BTK稳定在一个封闭的、无活性的构象中。这种结构上的考虑很重要，因为Y551的激活对于“激酶死亡”的BTK突变体募集造血细胞激酶（HCK）很重要，这可能解释了这些突变体如何在激酶位点失活的情况下仍能发出信号。 生化和细胞实验证实了pirtobruinib对BTK的高选择性（表1），脱靶hits的数量远远小于伊布和泽布替尼。pirtobruinib影响的选择性小于20倍的激酶只有HER4和BRK。研究表明cBTKis的选择性与减少心血管和其他不良事件（AE）有关。 在首次人体研究中，pirtobruinib在25毫克至300毫克每日的测试剂量范围内显示出线性剂量比例暴露，半衰期为20小时。没有观察到剂量限制性毒性，推荐的2期剂量（每天200毫克）是根据谷血浆浓度选择的，这可以实现96%的BTK抑制。因此，pirtobruinib的长半衰期提供了连续的BTK靶点占有率，这与cBTKis不同，后者的不可逆结合弥补了短半衰期（表1）。长半衰期的一个理论上的优点是，在24小时窗口内新合成的BTK分子也受到抑制。 pirtobruinib的临床数据 BRUIN trial 1/2期BRUIN试验纳入了773例复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者。大多数AE为低度AE。中性粒细胞减少症（20.4%）是最常见的≥3级治疗后发生的AE。只有2.6%的患者因不良反应而停止治疗。关于特殊AE，≥3级出血发生率为1.8%，任何级别高血压发生率为2.3%，心房颤动/扑动发生率为2.8%。 扩展队列纳入cBTKi预处理的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），MCL, WM和边缘区淋巴瘤，以及Richter转化（RT）患者。表2显示了2022年美国血液学学会年会上报告的可评估人群的疗效指标。 MCL：在嵌合抗原受体T细胞治疗之前，在cBTKi治疗期间进展或对cBTKi治疗不耐受的MCL患者的生存期为3至10个月。Brexucabtagene ciloleucel是FDA基于ZUMA2研究批准的用于该人群的药物，在40%至50%的患者中有持久缓解，但对许多患者来说是有毒的且不切实际的。此外，真实世界的数据显示，TP53突变患者的中位无进展生存期（PFS）<6个月。BRUIN MCL数据的最新更新集中在90例先前暴露于cBTKis的患者，既往治疗中位数为3次，82%的患者因病情进展而停止使用cBTKi。最终的数据显示，pirtobrutinib治疗后，总有效率（ORR）为58%（完全缓解，20%）；52例对治疗有反应的患者中位反应持续时间（DOR）为22个月。在因病情进展而停用BTKi的患者中，ORR和DOR较低（ORR, 50%；中位DOR为14.8个月）。这些数据促使FDA加速批准pirtobrutinib用于MCL患者，既往治疗≥2次，包括cBTKi。 CLL/SLL：对cBTKi和venetoclax均难治的CLL/SLL患者（双重难治性），特别是五难治性患者（既往cBTKi，化疗，CD20抗体，BCL2i和PI3Ki）没有公认的标准治疗方法。在2022年美国血液学会年会上公布的247例cBTKi治疗患者中，pirtobrutinib在CLL患者中的ORR为82%；所有患者此前均接受过cBTKi治疗。双难治性患者（既往5次治疗）的ORR为79%（中位PFS, 16.8个月），五难治性患者的ORR为77.8%。整个队列的中位PFS为19.4个月（双难治性患者为16.8个月）。临床前数据预测，Pirtobrutinib对BTK C481S突变患者有效；此外，无BTK C481突变患者的ORR为73.9%，PLCG2下游激活突变患者的ORR为55.6%，这使得该疾病对BTK的依赖性较低。 化疗：化疗免疫治疗对大多数肿瘤患者无效且有毒性。在75名可评估的患者中（CLL和RT治疗的中位数为4次），Pirtobrutinib的ORR为52%，包括13.3%的完全缓解。中位DOR为5.6个月。6例患者接受同种异体干细胞移植治疗。建议在更大的队列和联合方法中进行评估。 WM：共有78名WM患者接受了治疗，78%的患者先前接受过cBTKis, 64%的患者接受过化疗、CD20抗体和cBTKis。在先前接受cBTKi治疗的患者中（66%因进展而停止），ORR为64%，反应者的6个月PFS为83%。 在BRUIN 1/2期试验的773例患者中，127例患者对既往cBTKi不耐受（95%为依鲁替尼），最常见的原因是房颤/扑动（24%）。Pirtobrutinib耐受性良好，127例中有7例因Pirtobrutinib相关AE停药，未因既往cBTKi相关AE复发停药。在该亚组中，CLL/SLL的ORR为77%，MCL为82%，CLL/SLL的中位DOR为28.4个月，MCL无法估计。 Pirtobrutinib的耐药机制 耐药依旧存在，最近的两份报告强调了Pirtobrutinib治疗进展患者的非c481s BTK突变（表1）。令人惊讶的是，这些BTK突变体是激酶死亡突变体，它们具有不活跃的激酶位点，不能自磷酸化Y223，但却显示出活跃的下游信号。这些激酶死亡突变体在伊鲁替尼耐药患者中很少见，但在接受赞布替尼或Pirtobrutinib治疗的患者中相对常见。这些差异可能是因为依鲁替尼对HCK3的脱靶效应；HCK的募集可能是激酶死亡的BTK突变体如何继续发出信号的一个解释。在阿卡拉布替尼和Pirtobrutinib治疗后的进行性疾病患者中也有T474的Gatekeeper突变的报道。 未来方向 Pirtobrutinib是FDA批准用于先前接受cBTKi治疗的MCL患者的第一个上市的非共价BTK抑制剂。针对具体国家的扩大获取方案也可提供。评估Pirtobrutinib在早期治疗中的应用以及与cBTK抑制剂的头对头3期研究正在进行中。 如图2所示的临床试验和主要终点中，在R/R型MCL中，3期试验比较了Pirtobrutinib和研究者选择的几个cBTKi。CLL的3期开发项目包括4项研究：2项研究评估Pirtobrutinib与标准治疗1L (BR)和R/R方案（BR或ideelalisib + rituximab）的比较；1个比较了Pirtobrutinib与依鲁替尼在1L和R/R CLL中的疗效；第四项比较了Pirtobrutinib + venetoclax+ rituximab的三个药物联用与venetoclax + rituximab（VR）在R/R CLL中的疗效。 期待后续pirtobrutinib临床结果披露，几个头对头3期的临床数据对pirtobrutinib的命运影响也非常大。前期通过加速审批上市，后续临床试验结果不如人意的案例也有不少，所以在期待的同时，也应保留几分警惕。 在关注第三代非共价BTK抑制剂的同时，也可以考虑其他解决耐药的思路。这需要更深入的理解cBTKi和ncBTKi获得性耐药的机制，以及cBTKi和ncBTKi之间交叉耐药的可能性。此外，新的联合疗法和新的治疗策略（如BTK降解剂、双特异性抗体和pkc-β抑制剂）的临床前和临床研究未来可能也会对改善患者的预后至关重要。 参考资料： 1.Constantine S. Tam et.al; Pirtobrutinib: a new hope for patients with BTK inhibitor–refractory lymphoproliferative disorders. DOI: 10.1182/blood.2023020240. 2.Skye Montoya et al;Non-Covalent Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers 2023, 15, 3648. 3.Wang ML, et al. Efficacy of pirtobrutinib in covalent BTK-inhibitor pre-treated relapsed / refractory mantle cell lymphoma: additional patients and extended follow-up from the phase 1/2 BRUIN study [abstract]. Blood. 2022;140(suppl 1):9368-9372. 4.US Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to pirtobrutinib for relapsed or refractory mantle cell lymphoma; 2023. Accessed 15 February 2023. 5.https://mp.weixin.qq.com/s/ZJ5VFpH7PG5FdJV9m0mk5g.

今年1月份，FDA批准了首个非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（LOXO-305）上市。这款第三代BTK抑制剂由礼来开发，获批的适应症有复发性套细胞淋巴瘤、难治性套细胞淋巴瘤；在研的还有慢性淋巴细胞白血病（III期）、非霍奇金淋巴瘤（II期）、华氏巨球蛋白血症（II期）、边缘带细胞淋巴瘤（I/II期）、血液恶性肿瘤（I期）等。图1 智慧芽新药情报库中Pirtobrutinib数据‍‍‍‍‍‍‍‍Pirtobrutinib（LOXO-305）前世今生美国Redx公司的BTK抑制剂项目于2017年7月以4000万美元的价格出售给Loxo Oncology（后被礼来收购），pirtobrutinib（最初为RXC005，然后为Loxo-305，现在为JaypircaTM）已根据FDA的加速批准途径获得批准，用于治疗复发或难治套细胞淋巴瘤(MCL)的成人患者，经过至少两条线的全身治疗，包括BTK抑制剂。RXC005于2016年10月被成功提名为候选药物，支持这一决定的临床前数据于2016年12月在第58届美国血液学会上和2017年5月在第17届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会上进行了公布。FDA加速审批pirtobrutinib用于MCL对共价BTK抑制剂（cBTKis）耐药的淋巴细胞增生性疾病如慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤（MCL）患者，特别是venetoclax难治性患者，有未满足的治疗需求。Pirtobrutinib在cBTKi难治性患者中可实现高响应率，无论cBTKi耐药机制如何。这也使得1月份FDA加速批准MCL。Pirtobrutinib的毒性概况表明适合联合用药，联用临床试验也在进行中。销售数据尚未公布，未来可期据各公司的财报，已上市的6款抑制剂中，除伊布替尼外，今年上半年其他公司产品的销售额都实现了较大幅度的增长。从销售额和增长潜力来看，对伊布替尼威胁最大的对手是百济的泽布替尼和AZ的康可期。礼来2023年第二季度财报还未出，2023年一季度财报中提到，新产品为2023年第一季度销售额贡献5.736亿美元。新产品指的是自2022年以来上市产品，目前包括pirtobrutinib和GLP1药物替西帕肽。Tirzepatide在去年第三季度曾取得1.87亿美元的销售收入，考虑到GLP1在今年的强势，pirtobrutinib目前一个季度的销售额应该不会超过5000万美金。pirtobrutinib毕竟刚刚上市，未来还有潜力。BTKis是多种B细胞恶性肿瘤的标准治疗方法。第一代BTK抑制剂ibrutinib (Imbruvica®)令人印象深刻的临床疗效突出了BTK作为临床验证的药物靶点在一系列血液系统恶性肿瘤中的重要性。首批3个BTKi（ibrutinib, acalabrutinib和zanubrutinib）与BTK的半胱氨酸481 (C481)残基共价结合，统称为共价BTKis (cBTKis)。所有cBTKis都易受C481耐药突变的影响，最常见的是C481S。比如，伊鲁替尼的半衰期短，C481S突变导致24小时BTK覆盖不足，从而影响药效。BTK C481S突变在阿卡拉布替尼和泽布替尼获得性耐药患者中也很常见。慢性淋巴细胞白血病（CLL）对cBTKis耐药的其他机制包括BTK的其他突变，如下游激酶PLCG2的获得功能突变。然而，在高达20%的CLL患者中，耐药机制尚不清楚。在华氏巨球蛋白贫血（WM）中，约50%的患者在进展过程中发生BTK C481S突变，但这些突变在套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤中并不常见，其耐药机制尚不清楚。Pirtobrutinib是非共价结合BTK的新一代BTKi的主要成员，结合区远离C481残基。pirtobrutinib、nemtabrutinib (MK1026、ARQ531)和vecabrutinib (SNS-062)的临床试验数据显示，无论是对携带C481S突变的患者，还是对没有C481S突变的患者，都有明显的临床活性。Pirtobrutinib的临床前和早期临床试验结果支持了最近的加速批准。吡托鲁替尼的作用机理和药理学BTK（野生型和C481S）的X射线晶体结构显示，pirtobruinib在远离C481的三磷酸腺苷结合位点上络合。生化和细胞实验证实，野生型和c481s突变的BTK具有相同的结合和激酶抑制能力。因此，Pirtobrutinib能有效抑制BTK上Y223的自磷酸化。出乎意料的是，作为一种后口袋粘合剂，pirtobrutinib还抑制了上游BTK在Y551位点的磷酸化，这可能是由于pirtobrutinib将BTK稳定在一个封闭的、无活性的构象中。这种结构上的考虑很重要，因为Y551的激活对于“激酶死亡”的BTK突变体募集造血细胞激酶（HCK）很重要，这可能解释了这些突变体如何在激酶位点失活的情况下仍能发出信号。表1 现有cBTKis和pirtobruinib之间的关键差异生化和细胞实验证实了pirtobruinib对BTK的高选择性（表1），脱靶hits的数量远远小于伊布和泽布替尼。pirtobruinib影响的选择性小于20倍的激酶只有HER4和BRK。研究表明cBTKis的选择性与减少心血管和其他不良事件（AE）有关。在首次人体研究中，pirtobruinib在25毫克至300毫克每日的测试剂量范围内显示出线性剂量比例暴露，半衰期为20小时。没有观察到剂量限制性毒性，推荐的2期剂量（每天200毫克）是根据谷血浆浓度选择的，这可以实现96%的BTK抑制。因此，pirtobruinib的长半衰期提供了连续的BTK靶点占有率，这与cBTKis不同，后者的不可逆结合弥补了短半衰期（表1）。长半衰期的一个理论上的优点是，在24小时窗口内新合成的BTK分子也受到抑制。pirtobruinib的临床数据BRUIN trial1/2期BRUIN试验纳入了773例复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者。大多数AE为低度AE。中性粒细胞减少症（20.4%）是最常见的≥3级治疗后发生的AE。只有2.6%的患者因不良反应而停止治疗。关于特殊AE，≥3级出血发生率为1.8%，任何级别高血压发生率为2.3%，心房颤动/扑动发生率为2.8%。扩展队列纳入cBTKi预处理的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），MCL, WM和边缘区淋巴瘤，以及Richter转化（RT）患者。表2显示了2022年美国血液学学会年会上报告的可评估人群的疗效指标。表2 几个适应症的疗效数据对比MCL：在嵌合抗原受体T细胞治疗之前，在cBTKi治疗期间进展或对cBTKi治疗不耐受的MCL患者的生存期为3至10个月。Brexucabtagene ciloleucel是FDA基于ZUMA2研究批准的用于该人群的药物，在40%至50%的患者中有持久缓解，但对许多患者来说是有毒的且不切实际的。此外，真实世界的数据显示，TP53突变患者的中位无进展生存期（PFS）<6个月。BRUIN MCL数据的最新更新集中在90例先前暴露于cBTKis的患者，既往治疗中位数为3次，82%的患者因病情进展而停止使用cBTKi。最终的数据显示，pirtobrutinib治疗后，总有效率（ORR）为58%（完全缓解，20%）；52例对治疗有反应的患者中位反应持续时间（DOR）为22个月。在因病情进展而停用BTKi的患者中，ORR和DOR较低（ORR, 50%；中位DOR为14.8个月）。这些数据促使FDA加速批准pirtobrutinib用于MCL患者，既往治疗≥2次，包括cBTKi。CLL/SLL：对cBTKi和venetoclax均难治的CLL/SLL患者（双重难治性），特别是五难治性患者（既往cBTKi，化疗，CD20抗体，BCL2i和PI3Ki）没有公认的标准治疗方法。在2022年美国血液学会年会上公布的247例cBTKi治疗患者中，pirtobrutinib在CLL患者中的ORR为82%；所有患者此前均接受过cBTKi治疗。双难治性患者（既往5次治疗）的ORR为79%（中位PFS, 16.8个月），五难治性患者的ORR为77.8%。整个队列的中位PFS为19.4个月（双难治性患者为16.8个月）。临床前数据预测，Pirtobrutinib对BTK C481S突变患者有效；此外，无BTK C481突变患者的ORR为73.9%，PLCG2下游激活突变患者的ORR为55.6%，这使得该疾病对BTK的依赖性较低。化疗：化疗免疫治疗对大多数肿瘤患者无效且有毒性。在75名可评估的患者中（CLL和RT治疗的中位数为4次），Pirtobrutinib的ORR为52%，包括13.3%的完全缓解。中位DOR为5.6个月。6例患者接受同种异体干细胞移植治疗。建议在更大的队列和联合方法中进行评估。WM：共有78名WM患者接受了治疗，78%的患者先前接受过cBTKis, 64%的患者接受过化疗、CD20抗体和cBTKis。在先前接受cBTKi治疗的患者中（66%因进展而停止），ORR为64%，反应者的6个月PFS为83%。在BRUIN 1/2期试验的773例患者中，127例患者对既往cBTKi不耐受（95%为依鲁替尼），最常见的原因是房颤/扑动（24%）。Pirtobrutinib耐受性良好，127例中有7例因Pirtobrutinib相关AE停药，未因既往cBTKi相关AE复发停药。在该亚组中，CLL/SLL的ORR为77%，MCL为82%，CLL/SLL的中位DOR为28.4个月，MCL无法估计。Pirtobrutinib的耐药机制耐药依旧存在，最近的两份报告强调了Pirtobrutinib治疗进展患者的非c481s BTK突变（表1）。令人惊讶的是，这些BTK突变体是激酶死亡突变体，它们具有不活跃的激酶位点，不能自磷酸化Y223，但却显示出活跃的下游信号。这些激酶死亡突变体在伊鲁替尼耐药患者中很少见，但在接受赞布替尼或Pirtobrutinib治疗的患者中相对常见。这些差异可能是因为依鲁替尼对HCK3的脱靶效应；HCK的募集可能是激酶死亡的BTK突变体如何继续发出信号的一个解释。在阿卡拉布替尼和Pirtobrutinib治疗后的进行性疾病患者中也有T474的Gatekeeper突变的报道。未来方向Pirtobrutinib是FDA批准用于先前接受cBTKi治疗的MCL患者的第一个上市的非共价BTK抑制剂。针对具体国家的扩大获取方案也可提供。评估Pirtobrutinib在早期治疗中的应用以及与cBTK抑制剂的头对头3期研究正在进行中。如图2所示的临床试验和主要终点中，在R/R型MCL中，3期试验比较了Pirtobrutinib和研究者选择的几个cBTKi。CLL的3期开发项目包括4项研究：2项研究评估Pirtobrutinib与标准治疗1L (BR)和R/R方案（BR或ideelalisib + rituximab）的比较；1个比较了Pirtobrutinib与依鲁替尼在1L和R/R CLL中的疗效；第四项比较了Pirtobrutinib + venetoclax+ rituximab的三个药物联用与venetoclax + rituximab（VR）在R/R CLL中的疗效。图2 吡托鲁替尼治疗CLL/SLL的进一步研究期待后续pirtobrutinib临床结果披露，几个头对头3期的临床数据对pirtobrutinib的命运影响也非常大。前期通过加速审批上市，后续临床试验结果不如人意的案例也有不少，所以在期待的同时，也应保留几分警惕。在关注第三代非共价BTK抑制剂的同时，也可以考虑其他解决耐药的思路。这需要更深入的理解cBTKi和ncBTKi获得性耐药的机制，以及cBTKi和ncBTKi之间交叉耐药的可能性。此外，新的联合疗法和新的治疗策略（如BTK降解剂、双特异性抗体和pkc-β抑制剂）的临床前和临床研究未来可能也会对改善患者的预后至关重要。参考资料：1.Constantine S. Tam et.al; Pirtobrutinib: a new hope for patients with BTK inhibitor–refractory lymphoproliferative disorders. DOI: 10.1182/blood.2023020240.2.Skye Montoya et al;Non-Covalent Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers 2023, 15, 3648.3.Wang ML, et al. Efficacy of pirtobrutinib in covalent BTK-inhibitor pre-treated relapsed / refractory mantle cell lymphoma: additional patients and extended follow-up from the phase 1/2 BRUIN study [abstract]. Blood. 2022;140(suppl 1):9368-9372.4.US Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to pirtobrutinib for relapsed or refractory mantle cell lymphoma; 2023. Accessed 15 February 2023.5.https://mp.weixin.qq.com/s/ZJ5VFpH7PG5FdJV9m0mk5g.点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇

关注并星标CPHI制药在线 近日，第一三共宣布FDA已批准Vanflyta(quizartinib）联合标准阿糖胞苷和蒽环类诱导化疗，以及标准阿糖胞苷巩固化疗，以及作为维持单药治疗，用于治疗新诊断的FLT3-ITD突变阳性的急性髓性白血病(AML)。       Vanflyta是一种高效、选择性第二代II型FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，最早于2019年6月在日本被批准作为单药疗法，治疗成人复发性/难治性FLT3-ITD急性髓性白血病（AML）。2023年5月，Vanflyta在日本获批新适应症，联合标准阿糖胞苷和蒽环类诱导化疗，以及标准阿糖胞苷巩固化疗，以及作为维持单药治疗，用于治疗新诊断的FLT3-ITD突变阳性急性髓性白血病(AML)。       值得一提的是，Vanflyta在欧美的上市之路并不顺，2019年6月和10月先后遭FDA和EMA拒批。此次Vanflyta在美国获批是基于临床试验QuANTUM-First的积极结果。该试验一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验，旨在评估Vanflyta联合标准化疗在新诊断的FLT3-ITD AML患者的疗效和安全性。试验中，539例FLT3-ITD突变AML患者被随机分配至Vanflyta组（n=268）和安慰剂组（n=271）。       试验数据显示：截止2021年8月13日，中位随访时间约为39个月，与单用标准诱导和巩固治疗相比，加用Vanflyta对OS有临床意义和统计学意义的改善（Vanflyta组的中位OS为31.9个月，安慰剂组为15.1个月）。两组的完全缓解（CR）率相似，但Vanflyta组的CR持续时间为38.6个月，安慰剂组为12.4个月。       安全性方面，265名接受Vanflyta治疗的患者最常见的不良反应是中性粒细胞减少症（25.0%）、血小板减少症（22.7%）、恶心（20.6%）和心电图QT间期延长（19.3%）。       不过，与安慰剂组相比，Vanflyta组QT间期延长的发生比安慰剂组更频繁，但大多数病例为轻度或中度，可通过调整Vanflyta剂量和纠正其他危险因素进行控制。       FLT3与急性髓系白血病（AML）       急性白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，白血病细胞出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血，导致正常血细胞功能障碍。急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病类型，起病急骤凶险，如果不及时治疗，会迅速恶化，生存期仅数月。       FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）是一种通常由造血干细胞表达的跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，通过各种信号通路促进细胞存活、生长和分化，在细胞发育中发挥重要作用。FLT3基因突变可驱动致癌信号，是AML最常见的基因异常改变之一，约30%的AML患者发生FLT3基因突变。研究发现，活化后的FLT3通过PI3K，RAS和STAT5信号通路促进AML细胞的增殖和分化。       野生型FLT3的结构和活化       FLT3突变主要有两种类型，即膜旁结构域的内部串联重复突变（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域的点突变（FLT3-TKD）或缺失，这两种突变的FLT3分子都可以非配体依赖的二聚和反式磷酸化被激活的。其中FLT3-ITD是最常见的FLT3突变，影响约25%的AML患者。与未携带FLT3-ITD突变的AML患者相比，FLT3-ITD AML患者总体预后更差，包括复发率增加、复发后死亡风险增加、造血干细胞移植后复发的可能性更高。       FLT3抑制剂研究进展       FLT3抑制剂是AML治疗的研究热点。目前全球已批准10余款FLT3抑制剂,但仅Vanflyta(quizartinib）、Xospata（gilteritinib，吉瑞替尼）和 Rydapt(midostaurin，米哚妥林)三款FLT3抑制剂被批准用于治疗AML。其中吉瑞替尼是安斯泰来与与日本寿制药株式会社合作发现的一款第二代FLT3抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-TKD两种不同的突变具有抑制作用，最早于2018年10月在日本被批准用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性AML成人患者。       米哚妥林是诺华开发的一种口服多靶点激酶抑制剂，能抑制FLT3与KIT等在细胞生长过程中的多种关键酶，干扰癌细胞生长与增殖。2017年4月，该药被FDA批准联合化疗，用于新确诊的FLT3阳性的AML患者。       此外，目前全球还有多款在研FLT3抑制剂被开发用于治疗AML，详见下表。在研FLT3抑制剂靶点多样，药物类型多为化药。研发进度上，在研FLT3抑制剂即将迎来收获期，多款进入3期临床上。值得一提的是，我国药企如东阳光药业、以岭药业、再极医药等也积极布局FLT3抑制剂领域，且部分企业在研药物进展较快，已进入3期临床。         •  Crenolanib最初作为PDGFR抑制剂研发，但之后的研究表明在体外结合研究、细胞株及小鼠白血病模型和人原代AML细胞中，其对FLT3-ITD 和FLT3-TKD突变亚型均有较好活性。此外，Crenolanib 对D835突变的AML也表现出较好的活性。       2022 ASCO年会上公布的Crenolanib联合疗法治疗新诊断FLT3突变AML的2期临床试验数结果显示：28例患者接受DNR（阿糖胞苷100mg/m2/d持续7天联合柔红霉素持续3天）/Crenolanib治疗，16例患者接受IDA（阿糖胞苷100mg/m2/d持续7天联合去甲氧柔红霉素持续3天）/Crenolanib治疗。一个诱导周期后，总复合完全缓解（CRc；完全缓解[CR]+血液学不完全恢复的CR[CRi]）率为73%（32/44）；经过两个周期治疗后，总CRc率为86%（38/44）。         •  克立福替尼是一款新一代、高特异性FLT3抑制剂，在体外和体内均表现出对FLT3-ITD突变的人类细胞系的有效活性。2022年10月，该药在国内启动3期临床，旨在评估其治疗FLT3-ITD突变的复发/难治AML患者的疗效和安全性。       2022 EHA上公布的评估克立福替尼治疗中国复发难治性（R/R）FLT3突变AML患者的1期临床试验结果显示：在53名FLT3-ITD阳性、可评估的患者中，CR/CRh率为17.0%（9/53），CRc率为45.3%（24/53）。在每天服用Clifutinib 40mg的患者中，CR/CRh率为18.2%（6/33），其中3名患者达到CR，CR/CRh患者的中位DOR为5.7个月，CRc率为48.5%（16/33），中位OS为7.4个月。在仅接受过一种既往方案的患者中，40mg剂量组患者的CR/CRh率为25%（4/16），CRc率为50%（8/16），中位OS为13.0个月。         •  SKLB-1028是四川大学杨胜勇设计的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，SKLB-1028主要作用靶点包括FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret等，后来以2000万人民币的价格转让给石药集团。临床前研究显示，SKLB-1028对白血病、非小细胞肺癌等多种肿瘤，尤其是对FLT3-ITD突变的AML具有很好的抑制作用，以及良好的耐受性。         •  XY0206是以舒尼替尼为先导化合物，在其骨架结构基础上进行优化改造而得到的2-吲哚酮类多靶点酪氨酸激酶抑制剂。与舒尼替尼相比，XY0206有相似的抑酶谱，可抑制FLT3、c-Kit、PDGFRβ、RET和VEGFR2等RTKs；对FLT3的抑制活性更强，对FLT3-ITD及FLT3-TKD具有双重抑制活性，可克服Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂耐药性；更具选择性；有更大的安全治疗窗口，更好的代谢稳定性，并且无组织蓄积性。2023年4月，XY0206用于治疗FLT3-ITD突变的复发/难治性AML的3期临床试验方案完成CDE药物临床试验登记与信息公示平台的登记与公示，可以启动3期临床试验工作。         •  MAX-40279是一款作用于FLT3/FGFR双靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在澳大利亚和中国开展治疗AML的1期临床试验中，MAX-40279对FLT3野生型AML末线治疗病人的应答率（ORR）达到36%，优于吉瑞替尼（12%）。         •  SEL24/MEN1703是同类首创的口服双PIM/FLT3抑制剂，由Menarini从Ryvu Therapeutics获得内部许可，2022年10月被FDA授予治疗AML的孤儿药资格。       2022 ASCO上公布的评估SEL24治疗IDH1/2突变的AML的1/2期临床研究结果显示：截至2022年1月10日，14例患者入组IDHm队列，在完成≥1个治疗周期且有≥1次基线后评估或明确疾病进展的7例患者中，ORR为28.6%。其余7例患者中，3例在完成C1前停药，无进展或缓解，4例患者正在进行中，尚未进行任何基线后评估。         •  EP0042是Ellipses Pharma开发的一种FLT3和Aurora激酶双重抑制剂，旨在成为已对FLT3抑制剂产生耐药性的AML患者的新疗法。2022 ASH年会上，Ellipses公司公布的1/2期临床试验初步数据表明：EP0042具有可接受的安全性和耐受性，并且有证据显示，许多已接受过多线治疗的患者的疾病控制（DC）时间得到了延长。2023年3月，该药被FDA授予孤儿药资格。         •  FF-10101是富士胶片株式会社开发的一种高选择性、不可逆的FLT3抑制剂，针对FLT3突变AML细胞具有强大体外活性，对不同类型的FLT3突变均具有很高的活性。2021 ASCO年会上公布的1期临床试验数据显示：FF-10101在复发/难治AML患者中耐受性良好，有持续的FLT3抑制作用。         •  HM43239是一种口服、每日一次、高效的髓系激酶抑制剂（MKI），对FLT3野生型、ITD、TKD和ITD/TKD突变体具有亚纳摩尔级的结合亲和力。在早期的临床前研究中，HM43239在体内、体外均表现出对FLT3的ITD突变、D835抗性获得，以及门控（F691）TKD突变的AML耐药具有强大的活性。此外，HM43239抑制SYK的磷酸化，SYK在AML中高度激活，并与FLT3靶向治疗的耐药性相关。         •  MRX2843是拥有全新化学结构的Mer酪氨酸激酶(MerTK)和FLT3双重抑制剂，拟用于治疗MerTK和FLT3通路异变的血液系统肿瘤和实体瘤。2017年7月，贝达药业与Meryx签订合作协议，支付Meryx200万美元获得MRX-2843在大中华区（包括中国台湾、中国香港和中国澳门）的独家开发和商业化许可。         •  HYML-122由中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心刘青松药物学团队研发，是一种新型结构的具有自主知识产权的高选择性高活性FLT3激酶小分子抑制剂，能够在FLT3和cKIT激酶之间取得高选择性，从理论上避免了可能的骨髓抑制毒性等副作用。       在临床前动物模型上，HYML-122表现出良好的抗肿瘤效果和用药安全窗口，该成果于2015年12月2日在Journal of Medicinal Chemistry(《药物化学杂志》)上发表。已公布的1期临床试验结果展示：HYML-122在AML患者中具有良好的耐受性和药代动力学特征。         •  Luxeptinib是一种口服FLT3和BTK激酶抑制剂，对野生型和所有突变形式的 FLT3表现出有效的抑制作用，且在小鼠白血病模型中没有毒 性的情况下治愈 AML动物。同时，luxeptinib 对BTK酶的野生型和Cys481Ser(C481S)突变体形式以及其他在 B 细胞恶性肿瘤中起作用的致癌激酶途径表现出有效的非共价抑制，这表明luxeptinib可用于各种 B 细胞恶性肿瘤患者对共价或其他非共价 BTK 抑制剂具有耐药性/难治性/不耐受性。         •  BMF-500是Biomea Fusion基于其专有的FUSION系统开发的一种新型、口服、高效、选择性FLT3共价小分子抑制剂，用于复发或难治性急性白血病成年患者。此前研究表明，BMF-500潜在的脱靶风险较小，对活化的FLT3突变（包括FLT3-ITD和各种酪氨酸激酶结构域突变）具有皮摩尔级的亲和力。在携带FLT3-ITD突变的AML小鼠模型中，BMF-500使小鼠的肿瘤完全消退，且不需要持续暴露即可维持疗效。2023年5月，该药在美国获批临床。         •  NMS-03592088是一种新型、强效FLT3、KIT和CSF1R抑制剂，2023 AACR年会上公布的1期临床数据显示：该药在FLT3+ R/R AML患者中显示出临床疗效，包括既往FLT3抑制剂治疗失败的患者。         •  CLN-049和Emirodatamab均是CD3/FLT3靶向双抗，目前处于1期临床试验阶段。       总   结       FLT3作为急性髓系白血病（AML）药物研发的热门靶点，目前已有3款药物被批准用于治疗AML，此外至少有15款进入临床试验阶段。我国药企也积极布局FLT3靶点，且取得不错的成绩，其中东阳光药业的克立福替尼（Clifutinib）、石药集团的SKLB-1028和以岭药业的XY0206已进入3期临床，预计近几年有望获批上市。期待未来有更多的FLT3抑制剂获批上市，造福众多AML患者。       参考资料：       1.《聚焦药靶：挑战恶性血癌，靶向FLT3药物的最新进展》. 凯莱英药闻.2021-07-25       2.《新型急性髓系白血病治疗药物——FLT3靶向抑制剂概览》.制药在线.2023-03-24       3.《FLT3抑制剂的管线及专利调研报告》.智慧芽新药情报库. 2023-07-17智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~