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当国内外企业选择在核药赛道加速“狂飙”,看RDC如日方升
2024-02-03
·
药渡Daily
并购
抗体药物偶联物
放射疗法
近期,JPM大会又一次在旧金山落幕,作为公认的生物医药健康行业盛事,也是全球信息量最大的医疗投资、产业交流合作大会,无数的消息在短短几天内汇合……这些消息被解读、被讨论,人们在其中寻找着有价值的信号。然而在本次会议的第三天,涉足核药领域的MNC药企
拜耳
、
诺华
,以及核药主力军及先驱们
Telix
、
RayzeBio
(被
BMS
收购)、
Lantheus
等均在本次会议中展示了令人瞩目的管线布局。同样在国内,
天津恒瑞
牵头组建的天津市放射性药物创新联合体,作为天津加快推进科技成果转化的典型案例,成功登上央视《新闻联播》,再次给了核药市场一个小“震撼”。
恒瑞医药
全资成立子公司
天津恒瑞
成立仅3年多,已推进4款放射性核素偶联药物(RDC)进入临床,包括2款诊断用药镓[68Ga]
伊索曲肽注射液
、
HRS-9815注射液
以及2款治疗用药镥[177Lu]
氧奥曲肽注射液
、
HRS-4357注射液
。过去十年,核药领域正在迎来迅猛发展,尤其是以RDC为代表的创新分子类型不断涌现。RDC是一种将精准靶向分子 (单抗或多肽/小分子,Ligand) 和强力杀伤因子 (核素,Radioisotope) 用连接臂 (Linker) 螯合剂(Chelator)偶联在一起而设计开发的药物形态;得益于其特殊的作用机制,RDC可实现高精度诊断及在治疗疾病的过程中具有不易耐药等优点,被认为是目前核药靶向治疗领域最具潜力的发展方向之一。一核药的简介及发展核药也称之为放射性药物,即核医学使用的含有放射性核素,用于临床诊断或治疗的放射性核素制剂或者其标记化合物,目前广泛应用于
肿瘤
诊疗、心肌显像、
神经退行性疾病
早期发现和炎症组织显像诊断等。放射性药物能利用其所标记载体的生物学特性反映病变基因、分子、代谢及功能状态,能够更早期、更特异洞察疾病分子层面的信息,同时还可利用放射性核素的射线能量准确杀伤
肿瘤
,目前已成为疾病早期诊断及精准治疗的有力手段。放射性药物按用途一般分为诊断用放射性药物(包括体外放射免疫诊断药物)和治疗用放射性药物,按核素类型分为γ 核素、β 核素和α 核素标记药物。核药发展历程二RDC的作用机理及优势RDC的结构类似于ADC 药物,据
简一生物
官方公众号,RDC 机制为利用抗体或小分子介导特异性靶向作用,将细胞毒性分子或成像分子如放射性核素递送至靶位置,从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部,在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其他组织造成的损伤。核素带来的放射性射线所产生的能量可破坏细胞的染色体,使细胞停止生长,从而消灭快速分裂和生长的癌细胞。ADC与RDC对比根据靶向配体的不同,可细分为抗体偶联核素药物(ARC)、小分子偶联核素药物和多肽偶联核素药物(PRC),其中多肽偶联核素药物是目前的热门研发方向。三类RDC药物类型RDC 具备诊疗一体的优势,实现疾病诊断和治疗双赢。在诊断层面,通过连接诊断核素进入人体,利用分子影像方式监测诊断试剂及其靶点结合的位置,这也就意味着看见其靶向需要治疗的
肿瘤
位置;在治疗层面,同一药物结构加载治疗核素后,相应治疗核药仍然会结合到上述诊断试剂结合的
肿瘤
靶点上,从而产生治疗效果。具体优势包括:机制方面:核药依靠直接的核素内照射,可降低
肿瘤
细胞的放射抵抗的耐药机会。靶向配体:除了大分子的单抗以外,还可以是体积更小的小分子或多肽等,更容易让RDC 通过渗透作用深入
肿瘤
内部,更不容易产生耐药。三融资、获批及市场情况RDC具有诊疗一体化、潜在适应症广泛、行业壁垒极高等特点,因此成为当前热点,投融资金额不断提升,2022 年全球融资额近7 亿美元。
RDC
的全球一级市场融资额据肽研社公众号,2016 年以来,FDA一共批准了9 款
RDC
药物,涉及6 个新分子实体;其中,
Novartis
是该领域的领跑者,拥有多款
RDC
药物。
POINT Biopharma
、
Telix
、
ITM
、
拜耳
等也在积极布局RDC赛道,多款
肿瘤
治疗产品处于临床阶段。2016年以来FDA审批通过的9款
RDC
药物从靶点上看,
RDC
药物以靶向
前列腺特异性膜抗原(PSMA)
的项目居多,同时也涉及在ADC 药物中较受欢迎的
Her2
靶标;在适应症上,
RDC
药物主要集中在
肿瘤
领域。2022 年,
Lutathera
、
Pluvicto
营收分别为4.71、2.71亿美元。
Lutathera
上市当年销售额即突破1.6 亿美元,但由于
Lutathera
获批的适应症为
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
,属于
罕见肿瘤
,市场需求有限,上市后第二年达峰后,基本稳定在约4 亿美元的销售额。
Pluvicto
在2022年被FDA 获批用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者,有望接力
Lutathera
打开更大市场空间。四重点企业及药物情况(一)
诺华
2018年,
诺华
斥资60亿美元在核药赛道“买买买”:先以39亿美元收购法国
AAA
公司,获得了
RDC
治疗药物
Lutathera(177Lu-dotatate)
;同年10月,
诺华
又以21亿美元收购生物制药公司
Endocyte
,获得用于治疗
转移性去势前列腺癌
的候选药物
177Lu-PSMA-617
(商品名:
Pluvicto
)。1、LutatheraLutathera是一款177Lu标记的生长抑素类似物肽,是获得FDA批准的首款多肽受体放射性核素疗法,分别于2017年10月和2018年1月在欧洲和美国获批上市。
Lutathera
分子内的
奥曲肽
可以与
肿瘤
细胞表面的生长抑素受体结合,将放射性177Lu运送到细胞内部,通过发射β射线对
肿瘤
细胞造成损伤,用于治疗生长抑素受体(
SSTR
)阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)。该药物的批准是基于NETTER-1研究,受试者为229名
SSTR
阳性的GEP-
NET
晚期患者,披露了III期试验数据显示:患者接受
Lutathera
+
长效奥曲肽
30mg VS
长效奥曲肽
60mg治疗,两组的PFS分别是29个月和8.5个月,疾病进展风险下降了79%,死亡风险降低了60%,两组客观有效率(
肿瘤
缩小超过30%的概率)分别是13%和4%,提高了3倍,OS数据方面,
Lutathera
相较长效
奥曲肽
,能够将患者的OS延长17.1个月。2、PluvictoPluvicto于2022年3月获得FDA批准,用于治疗
去势抵抗性转移前列腺癌
患者(mCRPC)。
Pluvicto
在mCRPC的治疗中,相比目前临床表现最好的
PARP抑制剂奥拉帕利
PARP
抑制剂奥拉帕利,mPFS和OS数据均优于
奥拉帕利
,安全性数据相似,不良反应发生率略低。根据公司年报披露,上市当年的营收即达到2.71亿美元。产能布局上,
诺华
预计到2024年产能达到25万支/年,
Pluvicto
每支价格27000美元,年产值可达到60亿美元以上。(二)
拜耳
作为较早涉足核药领域的药企之一,自十年前推出了
Xofigo
后,近期又大手笔收购
Algeta
、
Noria
和
PSMA
Therapeutics
继续加磅RDC,如今已然成为该赛道的先行者和领导者之一。今年5月,
拜耳
再与
Bicycle Therapeutics
达成17.5亿美元合作,开发基于双环肽的靶向放射性核素疗法。近期,
拜耳
在举办的研发日会议上,展示7个处于临床前阶段和2个处于早期临床阶段(BAY 3546828、BAY 3563254)的RDC药物。其中,
BAY 3546828
作为一款潜在BIC/FIC的RDC药物,在治疗
晚期前列腺癌
患者中有巨大潜力。该药物来自16年与
拜耳
达成合作的
Progenics
公司(后被Lautheus收购),合作近7年产品终于进入了临床阶段。2023年11月,该药物启动I期临床,计划入组140名受试者,包括
177Lu-PSMA
核药耐药的患者。另一款小分子靶向放射性疗法
BAY3563254
,是公司2021年收购
Noria
和
PSMA
Therapeutics
获得的一项基于锕-225的特异性小分子抗原(
PSMA)
差异性α放射性核素疗法,正开发用于
前列腺癌
。三、
罗氏
/PeptiDream2023年9月,
PeptiDream
宣布与
罗氏
旗下基因泰克达成一项新的多靶点合作和许可协议,旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素(肽-RI)偶联药物,也称之为多肽偶联放射性核素药物(PRC)。根据协议条款:
PeptiDream
将从
基因泰克
获得4000万美元(59亿日元)的预付款,并有资格根据特定开发、监管和商业里程碑的实现获得潜在高达10亿美元(1477亿日元)的付款;此外,
PeptiDream
有资格获得合作产生的任何此类产品净销售额(除日本外)的分级版税。
PeptiDream
旨在通过生产特殊环肽的新型创新药物,利用PDPS(Peptide Discovery Platform System)技术,公司促进肽药物发现、小分子药物发现以及
PDC
治疗和诊断药物的发展。目前,已与多家跨国药企合作,包括
礼来
、
默沙东
、
罗氏
、
诺华
、
强生
、
盐野义
等。其中,布局
PDC
涉及靶点包括
PD-L1
、
CD38
、
TfR
、
c-Met
等。四、
礼来
/ POINT2023年12月,
礼来
宣布成功完成对
Point Biopharma
(简称“
Point
”)的收购,包括以每股 12.50 美元现金收购
Point
全部已发行和流通普通股;总交易金额高达14亿美元。
POINT
的主要项目处于后期开发阶段。
PNT2002
是一种
前列腺特异性膜抗原(PSMA)
靶向放射性配体疗法,用于激素治疗进展后的
转移性去势耐受性前列腺癌症(mCRPC)
患者。PNT2031是一种生长抑
素受体(SSTR)
靶向放射性配体疗法,正在开发中,用于治疗
胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)
患者。除了后期临床管线,
POINT
在临床和临床前开发的早期阶段还有几个额外的项目。POINT的在研管线五、
BMS
/ RayzeBio2023年12月,
百时美施贵宝(“BMS”)
宣布和
RayzeBio
达成了一项最终合并协议。根据协议条款,
BMS
将以每股62.50美元现金收购
RayzeBio
,总股权价值约为41亿美元,扣除估计获得的现金(RayzeBio账上约有5亿美元现金)后约36亿美元。该交易将于2024年上半年完成。与核药主流使用的 β 粒子不同,RayzeBio 主要基于 α 粒子研发药物。目前的管线项目主要针对
实体瘤
的治疗,包括
胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)
NET
)、
小细胞肺癌
、
肝细胞癌
和其他
癌症
。RayzeBio的关键项目是
RYZ101
,以靶向
生长抑素受体2(SSTR2)
为目标,该受体在
胃肠道类神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)
和
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)
中过度表达。目前,该药物正处于III期临床招募阶段,以评估
RYZ101
在先前接受过采用镥-177为基础的生长抑素治疗的
SSTR
阳性GEP-NETs患者中的疗效。
RayzeBio
的在研管线(六)
远大医药
远大医药
是一家集制药科技、核药抗
肿瘤
诊疗及心脑血管精准介入诊疗科技、生物科技于一体的科技创新型国际化医药企业。围绕
肿瘤
诊疗一体化的治疗理念,核药抗
肿瘤
诊疗板块目前已储备13款创新产品,涵盖68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在内的6种放射性核素,覆盖了
肝癌
、
前列腺癌
、
脑癌
等在内的8个癌种;在产品种类方面,涵盖诊断和治疗两类核素药物,为患者提供多适应症治疗选择、多手段且诊疗一体化的全球领先的抗
肿瘤
方案。在2021年12月,
远大医药
与德国
ITM
公司达成战略合作协议。根据协议条款,
远大医药
支付不超过5.2亿欧元的授权签约费及里程碑款项,以获得
ITM
公司开发的3款全球创新型放射性核素偶联药物(RDC)在大中华区(中国大陆、香港、澳门、台湾)的独家开发、生产及商业化权益,包括:(1)用于诊断
胃肠胰腺神经内分泌瘤
的
TOCscan
®;(2)用于治疗
胃肠胰腺神经内分泌瘤
的
ITM-11
;(3)用于治疗
恶性肿瘤
骨转移的
ITM-41
。目前,公司RDC药物
TLX591
-
CDx
已在中国其中III 期临床研究;
TLX250
-
CDx
已在中国启动I 期临床,并完成首例患者入组并给药;
TLX101
与
ITM-11
均在中国获批开展I 期临床研究。(七)
恒瑞医药
今年1月,该公司镥[177Lu]
氧奥曲肽
获药监局批准临床,用于治疗成人
胃肠胰神经内分泌瘤
;6月,镓[68Ga]伊索曲肽获批III期临床,与镥[177Lu]
氧奥曲肽
组成一对诊疗一体化产品;7月,创新核药
HRS-4357
、
HRS-9815
相继进入临床,分别用于
前列腺癌
治疗和诊断。镥[177Lu]
氧奥曲肽注射液
是
天津恒瑞
第一个放射性精准治疗产品,原研来自
诺华
,2017 年
恒瑞
以39亿美元收购获得,2022年以3类仿制化药申报临床。目前该药物在国内已进入临床三期阶段,适应症为
晚期胃肠胰神经内分泌瘤
。镓[68Ga]
伊索曲肽注射液
是一款放射
肿瘤
诊断药物,用于诊断
生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤
。2023年6月底已获批三期临床,用于已确诊或疑似
高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)
NET
)成人患者正电子发射断层扫描(PET)成像,以定位
生长抑素受体过表达的原发肿瘤
及其转移灶。上述两款产品为
恒瑞医药
在核药领域布局的首对放射性精准诊疗产品,上市后有望为国内
胃肠胰神经内分泌肿瘤
患者带来新的治疗方案。
HRS-4357
是一款治疗性核药,适用于既往接受过AR通路抑制剂和
紫杉烷
类化疗的
PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
PSMA
阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者,全球尚未有同类产品获批。目前正在开展I期临床试验。
HRS-9815注射液
和
HRS-9815注射液
制备用药盒为公司自主研发的首个放射性诊断类创新药,已于今年7月获批用于成人
前列腺癌
患者的前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性病灶的正电子发射断层扫描(PET)。国内外均未有同品种获批上市。参考资料1、各公司官网2
简一生物
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机构
Bayer AG
Novartis AG
Telix d.o.o.
[+28]
适应症
肿瘤
神经系统变性病
角膜环状皮样瘤
[+13]
靶点
PSMA
HER2
SSTR
[+7]
药物
镓[68Ga]伊索曲肽
HRS-9815
奥曲肽
[+17]
标准版
¥
16800
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