Octreotide Acetate

1、概述 复杂注射剂通常具有独特的、有利于其功能发挥的理化性质。因此，要成功开发和转化复杂注射制剂，就必须使用合适的表征工具/技术来评估其理化性质。适当的表征可确保所开发制剂的疗效和安全性。一般来说，这些制剂的表征包括粒径、形态、表面特征、药物含量、包封率等。本节讨论了用于评估复杂注射剂特性的各种常用工具和技术，下表总结了需要评估的常见特征以及相关表征工具： 复杂注射剂需评估的常见特征以及相关表征工具 2、各表征技术介绍 2.1 尺寸和形状/形态 粒径和形状/形态在决定颗粒制剂（微米或纳米尺寸范围）的稳定性方面有着重要作用。它们还会影响原料药的药代动力学和药效学行为。复杂注射剂开发和后续审批过程中，需要进行粒径测定来确保群体生物等效性（PBE）。针对不同种类的复杂注射剂，可以采用多种原理各不相同的测量技术，具体如下所述。 动态光散射 动态光散射（DLS）是广泛应用于不同制剂粒径测定的光散射技术之一，粒径范围从纳米到亚微米不等，适用于测量1nm~1µm的粒径范围。DLS技术的基本原理是测量胶体分散系统中颗粒布朗运动引起的波动。另外，DLS也被称为光子相关光谱或准弹性光散射技术。通过DLS可以获得平均流体力学直径和粒径分布范围。该技术通常用于测量各种纳米制剂（如脂质体、纳米混悬液、纳米乳液和其他类似产品）的粒径（z-平均值、D10、D50和D90）和多分散系数（PDI）。 激光衍射分析 激光衍射分析或激光衍射光谱技术是通过测量激光束穿过分散颗粒样品时不同角度的散射光强度，对颗粒粒度分布进行测定。光的散射程度与粒径大小成反比。红色和紫色激光分别用于分析大颗粒和亚微米级颗粒，可用于测量从亚微米到毫米的粒度。 场流分馏 场流分馏（FFF）技术可测量样品的粒径分布和相对分子质量。场流分馏技术本质上是一种分离技术，其中利用基于通道壁的半透膜过滤器来确定颗粒的粒径分布。 电子显微镜 用于观察微米/纳米颗粒的电子显微镜能够有助于研究颗粒的形态特征。欧美的监管机构建议评估颗粒的外部/内部结构，如内部体积、孔隙率和包衣厚度等。这些特征对药物释放、包封情况及稳定性等产生直接或间接的影响。扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）是常用的技术，分别用于了解颗粒的表面形态和内部结构。 原子力显微镜 原子力显微镜（AFM）又称扫描力显微镜，用于评估颗粒的表面形貌。在这种方法中，样品表面与仪器的悬臂和探针（锐尖）组件相互作用，从而提供样品的三维高分辨率图像。该方法可以确定颗粒的形状、大小、表面纹理和其他形貌信息，如石墨烯纳米颗粒，便可以使用AFM测定其形状、大小等形貌特征。 纳米颗粒跟踪分析 纳米粒子跟踪分析（NTA）是一种相对较新的技术，可以测量单分散和多分散体系的粒径（30-1000nm）。NTA以光散射和布朗运动原理为基础，此外还利用斯托克斯-爱因斯坦方程来测量颗粒的平均流体力学直径。 小角X射线散射 用于结构表征的小角X射线散射（SAXS）是一种灵活且非侵入式分析技术。它测量的是样品散射X射线光束的强度与散射角的函数关系。它可以测量大小为1-1000nm的颗粒。如果药物呈沉淀形式，如Doxil®，SAXS也可用于确定载体系统内部药物的结构。 2.2 表面电荷 颗粒型注射剂的表面电荷有助于保持其物理稳定性以及与生物膜的相互作用。因此，测量这些颗粒的表面电荷有助于确定其物理、化学和生物稳定性行为。 zeta电位的作用 通过zeta电位（ZP）值可以了解颗粒之间相互作用的程度和性质。Zeta或电动电势代表剪切面上的电位会直接影响药品的稳定性。通常，ZP值越高（正或负）的系统在电学上越稳定，而ZP值越低则越不稳定。 可调谐电阻脉冲传感 可调谐电阻脉冲传感技术（TRPS）用于测量纳米颗粒的粒径、浓度和表面电荷，具有高度准确性和精确度。通过监测流过可调纳米孔的电流，TRPS逐个地对纳米颗粒进行测量，基于其单粒子特性。其原理是“库尔特计数器”，该技术可检测从50纳米到几微米不等的颗粒。 2.3 理化性质 各种复杂原料药和辅料都具有独特的理化性质，这些性质对复杂制剂的整体性能起着重要作用。下面介绍一些评估复杂注射剂理化性质的先进工具/技术。 X射线衍射 X射线衍射（XRD）是一种用于表征晶体材料的无损分析技术，它能提供有关晶体晶格中原子排列、晶体缺陷、电子构型等方面的宝贵信息。XRD可以帮助了解固体粉末（原料药/辅料）的各种特性，如多态性、结晶度、无定形特性和其他一些特性。这些特性会直接影响药物释放、包封和稳定性等参数。 拉曼光谱 拉曼光谱是一种快速无损分析技术，可用于表征药物制剂结构及电化学性质。以非弹性散射辐射波长的移动为基础，可用于评估样品的化学成分和结构。这项技术有助于生成样品的二维化学图像，并直观地显示药物和辅料在复杂制剂中的分布情况。 2.4 热力学特性分析 热力学特性是设计和开发所有剂型过程中的一项重要研究，它提供了有关相变的重要信息，且相变会影响产品的稳定性。 差示扫描量热法 差示扫描量热法（DSC）是一种热分析技术，用于测量随着温度的升高，样品温度与参照物温度相比所需的热量差。DSC用于测量复杂辅料（主要是脂质和聚合物）的热行为。当样品发生放热或降温反应时，可测量其相变，即样品的熔化和结晶（物理变化）。DSC还可用于测量冻干制剂开发所用的大批量溶液的玻璃化转变温度（Tg）。 差热分析 差热分析（DTA）也是一种热分析技术，其中根据样品和参照物之间的温差进行测量。DTA可提供很多信息，如相变温度、结晶度、纯度、氧化性和热稳定性等。 热重分析 热重分析（TGA）是在程序控温下，测量物质的质量与温度或时间的关系的方法。通过分析热重曲线，可以知道样品及其可能产生的中间产物的组成、热稳定性、热分解情况及生成的产物等与质量相联系的信息。TGA可以帮助确定有关物理现象（即相变、吸附、吸收、解吸）、化学现象（即热分解、化学吸附）和固气反应（即氧化、还原）的信息。 2.5 脂质/聚合物含量分析 分析测定聚合物、脂质和其他辅料等特殊辅料对于预测成品稳定性非常重要。HPLC、TLC和凝胶渗透色谱等多种技术可用于检测和定量成品中这些辅料的含量。 2.6 体外药物释放 复杂注射剂的体外药物释放行为是预测体内释放模式的先决条件，有助于建立IVIVC模型。有多种方法和仪器可用于体外释药的研究，需要根据产品特性选择合理的溶出测定方法以确定复杂注射剂在不同温度和pH条件下的释放模式，如注射用醋酸奥曲肽微球。 3、小结 复杂注射剂的正确表征至关重要，应充分了解目前的先进表征技术/工具，以实现对其正确表征，这是成功注册上市的关键。 4、参考文献 An expanding horizon of complex injectable products: development and regulatory considerations 药事纵横征稿启事

点击蓝字 关注我们 陈洛海，梁贇，陈洁（复旦大学附属肿瘤医院  神经内分泌肿瘤科  复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海  200032） 基金项目：国家自然科学基金（82141104） 通信作者：陈洁 E-mail：chen0jie@hotmail.com 通讯作者 陈 洁  教授 主任医师，教授，博士研究生导师 复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家 复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任 复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤科主任 欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)顾问委员会委员 欧洲肿瘤内科学会(ESMO)神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员 国际神经内分泌肿瘤联盟(INCA)医疗顾问委员会委员 中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组(CSNET)组长 中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员 中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)罕见肿瘤专家委员会委员 中国抗癌协会理事 中国胰腺病学会理事 上海市抗癌协会常务理事 ENETS官刊Journal of Neuroendocrinology高级编委 Journal of Pancreatology编委 《中国癌症杂志》编委 【摘要】  神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）的发病率仍在不断上升，但晚期高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）的治疗仍存在较多挑战。2024年度NENs领域有一定进展，最令人关注的是177Lu-DOTATATE肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）和卡博替尼2项Ⅲ期临床试验NETTER-2和CABINET结果正式发表。此外，新靶向药物、新化疗方案、靶向δ样经典Notch配体3（delta-like canonical Notch ligand 3，DLL3）的免疫治疗药物及不同药物联合治疗等，均有积极的临床研究结果发表。总体上，2024年公布的研究结果仍以Ⅱ期研究为主，Ⅲ期研究仍相对较少。本文将回顾并总结2024年度NENs药物治疗的进展。 【关键词】  神经内分泌肿瘤；药物治疗；肽受体放射性核素治疗；靶向治疗；免疫治疗 神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）的发病率在不断上升，随着NENs病理分类分级标准的完善，临床上对于高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）的生物学行为差异认识也逐渐加深。针对晚期NET的治疗，2024年度有数项大样本或Ⅲ期临床试验结果公布；针对晚期NEC的治疗，2024年也有不少积极的Ⅰ期或Ⅱ期研究结果公布。本文将对2024年度NENs药物治疗领域重要研究结果进行总结。 1 生物治疗 长效生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSAs）是晚期NET抗肿瘤治疗的重要生物治疗药物，主要包括长效奥曲肽和兰瑞肽水凝胶。在晚期支气管肺NET中，尽管长效SSAs被国内外多部指南推荐用于抗肿瘤治疗，但其临床应用缺乏前瞻性Ⅲ期临床试验数据支持。来自欧洲多中心研究SPINET Ⅲ期试验于2024年正式发表[1]，该试验分析兰瑞肽水凝胶对照安慰剂在SSTR阳性支气管肺典型类癌及不典型类癌中的疗效和安全性，该临床试验因入组缓慢提前终止，共纳入了77例患者，随机进入兰瑞肽水凝胶组（典型类癌29例，不典型类癌22例）和安慰剂组（典型类癌16例，不典型类癌10例），双盲期兰瑞肽水凝胶组患者中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间为16.6个月（典型类癌21.9个月，不典型类癌13.8个月），安慰剂组为13.6个月（典型类癌13.9个月，不典型类癌11.0个月），兰瑞肽和安慰剂对比PFS时间无显著差异。兰瑞肽治疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）为14.0%，较安慰剂组（0）有所提升。该研究因提前终止未能纳入足够数量的患者，且揭盲前总体随访时间不足，其结果提示兰瑞肽水凝胶在支气管肺NET的安全性，对典型类癌治疗可能有临床获益。 2 分子靶向治疗 目前针对NENs的分子靶向治疗主要靶向雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和血管形成通路，前者以mTOR抑制剂依维莫司为代表药物，后者以主要靶向血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）舒尼替尼、索凡替尼等为代表药物。2024年度抗血管分子靶向治疗的重要进展之一为TKI类药物卡博替尼（cabozantinib）的Ⅲ期临床试验CABINET结果正式发表[2]。该研究为国际多中心安慰剂对照研究，共纳入了298例前线治疗进展的高分化、G1～G3级NET患者，分为2个独立队列：胰腺来源（95例）和胰腺以外来源（203例），均以2∶1的比例随机分为卡博替尼组（60 mg/d）和安慰剂组，主要研究终点为PFS。该研究证实卡博替尼能显著延长晚期NET患者的PFS时间，在胰腺NET队列中，卡博替尼组中位PFS时间为13.8个月（安慰剂组为4.4个月），ORR为19%（安慰剂组为0）；在胰腺以外NET队列中，卡博替尼组中位PFS时间为8.4个月（安慰剂组为3.9个月），ORR为5%（安慰剂组为0）。卡博替尼治疗主要不良反应包括疲劳、腹泻、转氨酶升高、高血压、血小板减少等，蛋白尿报道相对较少。与既往舒尼替尼和索凡替尼Ⅲ期临床试验不同，CABINET研究纳入了G3级NET患者（共24例：胰腺队列13例，胰腺以外队列11例），在胰腺队列中，亚组分析提示卡博替尼显著降低进展风险[风险比（hazard ratio，HR）＝0.02，95%置信区间（confidential interval，CI）：0～0.11]，但在胰腺以外队列亚组分析中，卡博替尼治疗未能显著降低进展风险。在2024年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年度会议上，一项单臂Ⅱ期临床试验CABONEN公布了中期分析结果[3]，该研究探索卡博替尼在晚期低增殖指数G3级NET或NEC（Ki-67指数20%～60%）中的安全性和疗效，共纳入29例G3级NET和5例NEC患者，中位Ki-67指数为32%，3个月和6个月疾病控制率（disease control rate，DCR）为90.1%和64.1%，PFS时间为6.7个月，治疗3个月后的DCR（20例可供分析）为85%，其中，部分缓解（partial remission，PR）率为10%。CABINET和CABONEN研究均提示卡博替尼在晚期G3级NET中的潜在应用价值，尤其对于胰腺NET，期待后续进一步大样本临床研究证实卡博替尼或其他TKI在G3级NET肿瘤控制中的价值。 肿瘤的生长离不开营养供应，除了血管内皮构成的血管作为经典营养供应通道外，血管形成拟态（vasculogenic mimicry）是另一种由肿瘤细胞直接形成的不含血管内皮的营养供应管道。在多种肿瘤的研究中发现，抑制血管形成拟态具有抑制肿瘤生长的作用[4]。2024年ESMO年度会议报道了一种新型抑制血管形成拟态的靶向药物CVM-1118在晚期NET中的初步疗效数据[5]，该研究为Ⅱa期单臂研究，共纳入43例晚期NET患者，其中35例患者已有疗效评估数据，包括22例胰腺NET、12例胃肠道NET和1例肺NET，中位PFS时间为10.5个月，联合SSAs患者中位PFS时间达22.4个月，ORR为2.9%，DCR为77%。与既往TKI研究中胰腺与胰腺以外NET疗效数据相反，CVM-1118治疗在胰腺以外NET中显示出更佳疗效，胃肠道NET中位PFS时间为22.4个月，胰腺NET中位PFS时间仅8.4个月。这一研究提示血管形成拟态可能是NET治疗的潜在新靶点，尤其对于非胰腺来源NET，但仍需进一步Ⅲ期对照试验证实。 约5% NENs的发生与胚系基因突变引起的遗传综合征相关，其中，Von Hippel-Lindau（VHL）综合征是遗传性NENs常见类型之一，其发生与抑癌基因VHL基因突变相关，该基因突变导致VHL蛋白表达丢失，继而使缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）通路持续激活，导致多个与肿瘤形成相关的基因表达上调，从而使患者逐渐面临肾细胞癌、胰腺NET、嗜铬细胞瘤、血管母细胞瘤等多种肿瘤的发生风险。贝组替凡作为一种HIF-2α抑制剂，在一项Ⅱ期单臂临床试验LITESPARK-004试验中展现了对VHL综合征相关肿瘤的良好疗效。近期，该研究发布了针对胰腺NET亚组的疗效数据[6]。在22例胰腺NET患者中，贝组替凡治疗的ORR达91%，其中7例患者肿瘤达CR，中位随访时间37.8个月，中位PFS时间尚未达到。鉴于其显著疗效，贝组替凡已于日前在国内获批上市，用于治疗VHL综合征相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤及胰腺NET。 3 化疗 目前化疗主要用于NEC或高级别/高肿瘤负荷/肿瘤生长速度快的NET，2024年度化疗相关研究多集中于NEC。一项来自意大利的Ⅱ期随机非对照研究探索卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）方案和5-氟尿嘧啶联合伊立替康（FOLFIRI）方案在晚期NEC二线治疗中的疗效和安全性[7]，该研究因有效性原因在中期分析时提前终止。共纳入53例患者，CAPTEM组和FOLFIRI组的12周DCR分别为28.0%和39.1%，12个月总生存（overall survival，OS）率分别为32.4%和28.4%，主要3级不良反应分别为中性粒细胞减少/贫血和血小板减少/呕吐。总的来说，CAPTEM方案和FOLFIRI方案在NEC二线治疗中安全性尚可，但两种方案的疗效无显著差异。意大利开展的另外一项名为TENEC-TRIAL的Ⅱ期多中心单臂研究[8]，探索替莫唑胺间隔1周给药作为晚期NEC二线治疗的疗效和安全性，共纳入38例患者，66.3%的患者Ki-67指数≥55%，采用替莫唑胺每隔1周给药的方式[替莫唑胺75 mg/（m2·d），连续使用7 d，休息7 d，后重复这一方式]，ORR为18%，1例患者出现CR。中位PFS时间和OS时间分别为5.86个月和12.1个月，1年PFS率为37%。Ki-67指数是否≥55%与中位PFS时间和中位OS时间无关。无3级以上不良反应。该研究证实了替莫唑胺间隔1周给药作为晚期NEC二线治疗的安全性，对于体力状况较差的患者，可能是可行的治疗方案。另外一项来自意大利的Ⅱ期单臂MeTe研究在2024年欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）和ESMO年度会议上公布了中期分析结果[9-10]，该研究旨在探索替莫唑胺单药节拍化疗（60 mg/d，持续使用）在一般状况较差的晚期GEP-NET和肺NET患者中的疗效和安全性，目前已纳入20例患者，7例患者美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力活动状态（performance status，PS）评分2分、14例患者至少合并1种严重共存病、9例患者存在肾功能减退，超过半数的患者使用该方案作为二线或三线治疗。其中18例患者肿瘤可评估，中位随访9个月后，中位PFS时间和中位OS时间尚未达到，5个月PFS率和OS率分别为71%和83%，ORR和DCR分别为6%和88%。使用该方法治疗的患者3个月时生活质量无明显下降。该研究提示替莫唑胺节拍化疗对于一般状况较差的晚期NET患者可能是耐受性较高的有效方案，目前该研究正在继续入组患者，期待最终结果公布。 针对晚期NET的化疗，2024年也有新发表的研究结果。MGMT-NET研究是一项前瞻性Ⅱ期研究[11]，基于肿瘤细胞O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6 -methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）状态，评估以奥沙利铂为基础的化疗方案与以烷化剂为基础的化疗方案在晚期NET中的疗效和安全性，MGMT缺失者以2∶1比例入组烷化剂和奥沙利铂为基础方案，MGMT未缺失者以1∶1比例入组，主要研究目标为烷化剂治疗3个月后MGMT缺失者与未缺失者的ORR达到35%的差异。该研究共纳入105例患者，其中102例患者可评估MGMT状态，58例MGMT缺失。结果提示未能达到主要研究终点，MGMT缺失者和MGMT未缺失者的3个月ORR分别为29.4%和8%，MGMT缺失者有更佳疗效，最佳ORR和中位PFS时间分别为52.9%和14.6个月，MGMT未缺失者最佳ORR和中位PFS时间分别为11.5%和11.3个月。该研究虽未达到主要研究终点，但其结果提示MGMT状态与烷化剂化疗疗效相关，MGMT缺失者烷化剂化疗疗效更佳。 除上述在NENs中应用较多的化疗药物外，在2024年度美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议上，NENs领域较少使用的化疗药物，包括白蛋白结合型紫杉醇、脂质体伊立替康，也有2项临床试验结果公布。NABNEC是一项Ⅱ期随机化研究，探索白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂作为晚期G3级消化系统NENs的一线治疗方案的疗效和安全性[12]，对照组（依托泊苷联合卡铂）入组12例患者后，终止入组。主要研究终点为ORR。共纳入60例患者，43例（75%）患者肿瘤Ki-67指数＞55%，约20%的患者肿瘤为胰腺原发。58例患者可行肿瘤评估（试验组46例，对照组12例），试验组和对照组的ORR分别为53%和42%，两组PFS无差异，24个月的OS率分别为25%和17%，试验组3级不良反应发生率（52%）更高，对照组为42%。总的来说，白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂作为G3级消化系统NENs一线治疗，其疗效并未显著优于依托泊苷联合卡铂。需要注意的是，该研究自2016年开始入组患者，当时世界卫生组织病理分类分级标准中对G3级NENs的定义包含了G3级NET和NEC，因此，该研究可能同时纳入了NET和NEC患者，但目前报道的结果中未对NET和NEC进行区分。另外一项针对GEP-NEC一线化疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验公布了Ⅰ期剂量爬坡结果及初步疗效数据[13]，该研究采用纳米脂质体伊立替康联合卡铂作为一线化疗方案，纳入6例患者，确定了后续Ⅱ期试验纳米脂质体伊立替康和卡铂的剂量分别为80 mg/m2和曲线下面积（area under the curve，AUC）＝4（每3周），疗效分析结果提示4例患者肿瘤达PR，2例患者肿瘤达疾病稳定（stable disease，SD）。该研究初步疗效数据提示该方案具有较高的ORR，但目前纳入患者数量较少，仍需后续进一步Ⅱ期及Ⅲ期研究证实其疗效。 4 核素治疗 肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）是近年NET治疗领域最受关注的治疗方式。2024年度最重要的进展为NETTER-2研究结果正式发表[14]。NETTER-2研究是一项开放标签、国际多中心、随机对照Ⅲ期研究，纳入Ki-67指数10%～55%的G2/G3级未经治疗的晚期GEP-NET患者。试验组采用177Lu-DOTATATE PRRT联合长效奥曲肽30 mg，每4周1次（PRRT组）；对照组采用长效奥曲肽60 mg，每4周1次，主要研究终点为PFS时间。该研究共纳入226例患者，随机进入PRRT组（151例）和对照组（75例），中位PFS时间分别为22.8个月和8.5个月，ORR分别为43%和9.3%。该研究证实了177Lu-DOTATATE PRRT可作为晚期高级别G2/G3级GEP-NET患者的一线治疗，该研究也是G3级NET患者一线治疗的首个Ⅲ期临床研究，对G3级患者治疗有重要意义。同时该研究也提示，大剂量（60 mg）长效奥曲肽一线治疗对这部分患者肿瘤控制也具有一定效果。除了NETTER-2研究，2024年正式发表的PRRT相关研究尚有NEOLUPANET研究，该研究探索PRRT作为胰腺NET新辅助治疗的可行性[15]，共纳入31例患者，其中26例患者完成了4个疗程177Lu-DOTATATE治疗，18例患者肿瘤达到PR。最终有29例患者顺利完成了胰腺NET切除，21例患者出现术后并发症，包括7例患者发生3级并发症，胰漏是最常见的术后并发症（10例），无二次手术、胰腺切除术后出血及术后死亡病例。该研究提示PRRT可能作为胰腺NET新辅助治疗的一种手段，但尚缺乏术后复发及OS数据。 177Lu-DOTATATE通过释放β粒子发挥杀伤肿瘤细胞的作用，与之相比，α粒子具有更短射程和更高的线性能量转化，可引起更多DNA双链破坏，可能具有更强杀伤肿瘤细胞的能力[16]。近期越来越多研究关注释放α粒子的PRRT治疗在NENs中的疗效和安全性，部分研究在2024年ENETS和/或ESMO年度会议上报道了初步结果。ACTION-1是一项国际多中心Ⅰb/Ⅲ期临床试验[17,18]，探索RYZ101（225Ac-DOTATATE）在经177Lu-DOTATATE治疗进展的晚期、高分化GEP-NET中的疗效和安全性，目前公布了剂量研究结果，并确定了10.2 MBq/8周、4个疗程作为后续Ⅲ期临床试验的药物剂量，早期的疗效数据提示ORR为29.4%。另一项公布初步数据的研究是Ⅱ期、开放标签的多中心ALPHAMEDIX 02研究[19]，探索212Pb-DOTAMTATE在未经177Lu-DOTATATE治疗（队列1）和177Lu-DOTATATE治疗耐药（队列2）的晚期GEP-NETs患者中的疗效和安全性，其中，队列1公布了初步数据结果，在纳入的36例患者中，ORR为47.2%，高于先前NETTER-1研究的结果。但该研究目前报道了4次严重不良事件，包括2例死亡/疾病进展、1例类癌综合征和1例脓毒症。总体上，基于α粒子的PRRT研究尚处于早期阶段，初步数据提示其在晚期NET中具有较好的应用前景，尤其对于先前177Lu-DOTATATE治疗失败/进展的患者。 5 免疫治疗 常规免疫检查点抑制剂剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）单药在晚期NENs中效果有限，目前NENs领域免疫治疗的研究重点主要针对NEC的多靶点免疫治疗药物研发。其中，以靶向δ样经典Notch配体3（delta-like canonical Notch ligand 3，DLL3）的免疫治疗药物研发最受瞩目，目前已开展多项临床试验。2024年ENETS和ESMO年度会议公布了DLL3/CD3 IgG样T细胞衔接器药物BI 764532的Ⅰ期临床试验初步研究数据[20]，该研究旨在探索BI 764532在局部晚期/转移性DLL3阳性小细胞肺癌（80例）、大细胞肺癌（13例）和肺外NEC（70例）中的安全性和初步疗效。总体而言，该药物耐受性尚可，初步疗效数据提示总体ORR和DCR分别为23%和42%，其中，小细胞肺癌的ORR和DCR分别为18%和36%，肺外NEC中的ORR和DCR分别为23%和41%，而大细胞肺癌的ORR和DCR可高达54%和77%。该研究提示BI 764532对NEC具有一定疗效，值得进一步研究。另一种靶向DLL3的T细胞衔接器药物HPN328在2024年ASCO年度会议上更新了其Ⅰ/Ⅱ期研究数据[21]，该研究纳入了复发/耐药/转移性小细胞肺癌、前列腺NEC和其他NEC患者，初步疗效数据也较为可观，小细胞肺癌中确认的ORR达到50%（12/24），且出现1例CR；在其他NEC中，确认的ORR达到44%（4/9），也有1例CR；在前列腺NEC中，4/11例患者肿瘤达到PR（未确认）。从这两项靶向DLL3的临床试验初步疗效数据来看，该类药物在NEC中具有较好的前景，有望为NEC治疗带来突破。 LBL-024是一种由国内药企研发的双靶点免疫治疗药物，同时靶向程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）和41-BB（T细胞共刺激受体）。在2024年ASCO年度会议上，北京大学肿瘤医院团队公布了LBL-024的Ⅰ/Ⅱ期多中心临床研究数据，旨在探索其在晚期实体瘤中的安全性以及在至少一线化疗治疗失败的肺外NEC中的初步疗效[22]。研究结果显示，LBL-024总体安全性较高，尤其令人关注的是其在肺外NEC中展现出了良好的疗效。在41例接受LBL-024治疗的患者中，ORR和DCR分别达到42.3%和57.7%。对治疗选择较少且总体疗效欠佳的肺外NEC患者而言，LBL-024单药治疗能达到如此高的ORR和DCR，提示该药在NEC治疗领域也展现出非常广阔的前景，期待后续进一步研究数据发表。 6 药物联合治疗 尽管既往关于不同类型药物或不同靶点药物联合使用治疗NENs收效甚微，但目前仍有不少临床试验探索药物联合治疗的价值，其中主要的联合方案包括免疫治疗与化疗联合、免疫治疗与靶向药物联合，以及不同靶向药物联合等。 6.1 化疗联合免疫治疗 目前免疫治疗与化疗联合的研究主要聚焦于高级别NET或NEC中，以后者为多。NICE-NEC是一项来自西班牙的单臂、多中心、Ⅱ期临床试验[23]，纳入未经化疗且不可手术切除的晚期胃肠道来源或原发不明的G3级NET或NEC，采用依托泊苷＋卡铂化疗（每3周1次，不超过6个周期）联合纳武利尤单抗（化疗期间每3周1次360 mg；后每4周480 mg直至12个月或疾病进展）方案，主要研究终点为12个月OS率。共纳入37例患者，其中25例患者为NEC或Ki-67指数＞55%。总体ORR为56.8%（NET 50.0%，NEC 60.0%），12个月OS率为54.1%，中位PFS时间和OS时间分别为5.7个月（NET和NEC均为5.7个月）和13.9个月（NET 23.3个月，NEC 11.7个月）。尽管该研究报道24个月OS率可达到37.6%，但可能与该研究同时纳入了G3级NET有关。该方案作为一线治疗能否延长G3级NET和NEC患者的OS时间，尚存疑问。另一项来自美国的小样本Ⅰb期临床试验探索在一线化疗方案基础上联合帕博利珠单抗的疗效和安全性[24]，共纳入7例膀胱Ⅲ/Ⅳ期NEC患者（队列1）和8例Ⅲ/Ⅳ期前列腺NEC患者（队列2），采用依托泊苷联合顺铂/卡铂（队列1和2）或多西他赛联合卡铂（队列2）化疗方案，并在此基础上联合帕博利珠单抗。总体ORR为43%，队列1和队列2的2年OS率分别为86%和57%。队列1中有4例患者进行后续膀胱切除术，其中1例患者肿瘤达到病理学CR。另外，该研究对PFS相关的预测标志物进行研究，发现为外周血多样T细胞库克隆性扩增与PFS相关。该研究探索了免疫治疗联合一线化疗在膀胱和前列腺NEC中的潜在价值，但受限于有限的样本量，在化疗基础上联合免疫治疗的有效性尚不确切。四川大学华西医院开展的CAMEC研究也探索了一线EP/EC化疗联合免疫治疗（卡瑞利珠单抗）在肺外NEC中的疗效，其初步结果在2024年ENETS年度会议上公布，在已纳入的7例患者中，ORR为71.4%（5/7），6个月PFS率为71.4%[25]。总的来说，当前临床试验以Ⅰ/Ⅱ期单臂研究为主，尚不能明确在化疗基础上联合免疫治疗作为NEC一线治疗的价值。目前，已有Ⅱ/Ⅲ期临床试验（如SWOG S2012）正在开展，旨在进一步探索该联合治疗方案在晚期肺外NEC中的价值[26]，有待其研究结果发布以证实该联合治疗方式的有效性。 6.2 靶向治疗联合免疫治疗 免疫治疗与分子靶向治疗联合也是目前NENs领域联合药物治疗的研究重点，旨在通过靶向治疗发挥潜在免疫调节作用，以增强免疫治疗效果。一项由北京大学肿瘤医院牵头的多中心Ⅱ期研究[27]，探索了索凡替尼联合特瑞普利单抗在晚期NET、混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mix neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasms，MiNENs）、NEC中的疗效，纳入既往治疗进展、不耐受的患者，采用索凡替尼（250 mg/d）联合特瑞普利单抗（240 mg/3周）治疗。共纳入40例患者，包括19例NET和21例MiNENs或NEC，ORR分别为21.1%和23.8%，中位PFS时间分别为9.6个月和4.1个月，中位OS时间分别为27.3个月和10.9个月，18例（45.0%）患者出现3级以上不良反应。这项研究提示索凡替尼联合特瑞普利单抗可能对NENs患者具有一定的抗肿瘤效果。然而，该联合方案治疗NET是否优于单药治疗，仍需进一步明确。同时，对于NEC，该联合方案尚未展现出相较于其他化疗方案的明显优势，仍需进一步研究。另一项靶向治疗联合免疫治疗的Ⅱ期研究在2024年ENETS年度会议上公布了初步结果[28]，该研究纳入了G3 NET和NEC患者，探索索凡替尼联合信迪利单抗及IBI310[细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抗体]的疗效和安全性。目前有11例患者可行疗效评估，90.9%的患者曾接受前线治疗。确认的ORR和DCR分别为36.4%和72.8%，中位PFS时间为4.5个月。8例患者既往接受不超过一线治疗，其ORR和DCR可达50%和87.5%。目前该研究3级不良反应发生率为7.1%。从初步结果来看，索凡替尼联合“双抗”免疫治疗对高级别NENs安全性尚可，且似乎具有一定的疗效，有待入组更多患者进一步明确其疗效和安全性。 一项来自美国的Ⅱ期研究探索了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在晚期高分化非胰腺NET中的疗效[29]。该研究仅纳入了20例患者，其中2例患者肿瘤达到PR，中位PFS时间为8个月，且14例患者在治疗期间需药物减量或停药。总体来说，在胰腺以外NET中，帕博利珠单抗与仑伐替尼的联合疗效欠佳，不支持进一步开展临床试验。另一项关于免疫治疗与分子靶向治疗联合的临床试验为CABATEN，该研究设计为一项单臂篮式试验，试验组采用卡博替尼与阿替利珠单抗的联合治疗方案。该试验包含了4个NENs队列（共55例）：肺NET、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（pheochromocytoma/paragangliomas，PPGL）、GEP-NET和肺外NEC。在2024年ENETS和ASCO年度会议上公布了这4个队列的研究结果[30-31]。遗憾的是，仅在PPGL队列（ORR为15.4%，中位PFS时间为12.2个月）和GEP-NET队列（ORR为16.7%，中位PFS时间为15.8个月）中观察到有限的肿瘤反应和可能的PFS延长，总体疗效一般。此外，分别有80%和40%的患者因不良反应需中断卡博替尼和阿替利珠单抗治疗。因此，卡博替尼与阿替利珠单抗单抗的联合治疗方案可能仅在GEP-NET和PPGL中展现出一定的疗效，但在GEP-NET中，与CABINET试验中卡博替尼单药治疗相比，其疗效提升似乎并不显著。 6.3 其他联合治疗 不同靶点靶向治疗联合是另一种值得探索的联合治疗策略。在2024年ENETS年度会议上，一项来自美国的仑伐替尼（14 mg/d）和依维莫司（5 mg/d）联合的Ⅱ期临床试验公布了其结果[32]，该研究针对晚期高分化胰腺以外NET，从目前纳入的31例可评估患者的疗效来看，该联合方案的PR率高达39%，中位PFS时间达到15.8个月，56%的患者出现3级不良反应。该研究通过联合应用抗血管生成靶向药物与mTOR抑制剂，两种药物剂量均较单药有所下调，但3级不良反应发生率仍较高，目前的结果提示该联合似乎具有较可观的ORR，但PFS时间较仑伐替尼单药治疗无显著改善[33]，仍需开展进一步的临床对照试验明确该联合方案的价值。 关于靶向治疗与化疗的联合应用，2024年有数项研究的初步结果在ENETS或ESMO年度会议上公布。来自中山大学附属肿瘤医院的一项研究，在2024年ENETS年度会议上公布了索凡替尼与CAPTEM（卡培他滨联合替莫唑胺）化疗方案联合治疗晚期G2、G3级NET的初步结果[34]。该研究共纳入27例G2级NET患者，包括8例胰腺NET和19例胰腺以外NET，目前中位PFS时间尚未达到，12个月PFS率为87.7%。胰腺NET的ORR和DCR分别为16.7%和87.5%。胰腺以外NET的ORR和DCR分别为6.3%和100%。同样在2024年ENETS年度会议上，四川大学华西医院也公布了一项关于索凡替尼联合CAPTEM化疗方案的研究初步结果[35]。该研究主要探索了该联合方案在不可切除胰腺NET转化治疗中的价值，已纳入9例患者，7例患者可评估，ORR和DCR分别为28.6%和100%。已有5例患者完成4个疗程治疗并行R0切除，另外2例患者治疗6个疗程后未能进一步行手术治疗。上述2项研究均提示索凡替尼与CAPTEM化疗方案联合在胰腺NET中具有一定疗效，但与单独CAPTEM化疗方案相比[36]，未见疗效显著提升，这或许与不同研究中纳入患者的肿瘤MGMT缺失情况不同有关。因此，该联合方案的价值仍需进一步探索。另一项来自德国的多中心、单臂Ⅱ期研究在2024年ESMO年度会议上公布了其研究结果，该研究探索了雷莫芦单抗（抗血管生长因子受体2）与达卡巴嗪联合在晚期胰腺NET中的疗效与安全性[37]。共纳入45例晚期进展性G1～G3级胰腺NET患者，ORR为17.8%，3级以上不良反应发生率为12.6%。与上述研究类似，该研究也提示抗血管生成靶向药物与化疗的联合对胰腺NET具有一定疗效。然而，该联合方案是否优于单药治疗，仍需进一步研究明确。 7 总结 2024年度NENs领域最重要的进展为PRRT和卡博替尼治疗晚期NET患者的Ⅲ期临床试验结果正式发表，尤其对于G3级NET的治疗，这两项研究填补了该领域的空白。此外，一些新的靶向药物，如抗血管形成拟态药物，在NET治疗中初露锋芒，期待这些新靶向药物后续研究结果的公布。在NEC治疗方面，靶向DLL3的治疗药物以及LBL-024新型免疫治疗药物的初步研究结果均显示出较高的有效率，有望为肺外NEC的治疗带来突破性进展。对于不同种类药物的联合治疗，部分方案已展现出一定的疗效，但与现有单药治疗相比，疗效提升仍有限，因此后续仍需开展大样本对照研究以进一步验证。总体上，2024年公布的研究结果以Ⅱ期研究为主，虽然多数研究结果尚不足以改变临床治疗决策，但也为后续Ⅲ期研究的开展提供了思路。期待2025年NENs治疗领域能够取得更多突破性进展。 参考文献 BAUDIN E, CAPDEVILA J, HÖRSCH D, et al. 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