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当
PD-1
胜过ADC,Seagen如何讲好故事的下半段?
2023-06-09
·
生物制品圈
抗体药物偶联物
临床3期
免疫疗法
ASCO会议
临床结果
在
血液肿瘤
领域,即使是当下大热的魔法子弹——ADC,也并非无往不利。先是去年,
GSK
的
Blenrep
在
复发或难治性多发性骨髓瘤
治疗上经历确证性试验的失败,迅速撤出美国市场。无独有偶,
阿斯利康
的
Lumoxiti
在欧盟上市仅五个月后,因商业原因,撤离欧洲
毛细胞白血病
市场,并将于今年8月,永久停止在美国市场分销该药。风潮似乎也蔓延到
霍奇金淋巴瘤(HL)
领域。目前,针对
CD30阳性淋巴瘤
CD30
阳性淋巴瘤已有多种新药及新型疗法,包括由
Seagen
开发被
辉瑞
相中的
Adcetris
。但ADC之前受到追捧的
PD-1
抑制剂,因相对低毒、安全可控等优势,正在
HL
患者中将治疗关口前移。守擂与攻擂的剑拔弩张,在近期召开的ASCO年会上,出现了一次短兵相接的较量。会上,
BMS
公布了
Opdivo
联合
多柔比星
、
长春碱
和
达卡巴嗪
(AVD方案)一线治疗
HL
的III期临床数据。相较于ADC联合AVD,
Opdivo
的联合疗法效果更优。Seagen想必不会任由
Opdivo
蚕食鲸吞,并入MNC后,这家Biotech有了更多的本钱发起反击。如果把时间线拉长,我们还可以看到
Seagen
在ADC与免疫疗法联合方面布局的草蛇灰线。1打破治疗僵局,ADC稳坐
淋巴瘤
江山作为一种
淋巴系统恶性增殖性肿瘤
,
HL
发病率约占所有
淋巴瘤
的10%。过去几十年来,放疗、化疗、免疫治疗等手段的发展,显著增加了
HL
患者的治愈率。可惜,复发、耐药以及死亡风险等问题依旧未被很好解决。正是在这一背景下,Seagen带着靶向
CD30
的ADC登场,改变了
HL
治疗范式。2011年,这款“元老”级别的产品
Adcetris
正式进入美国市场,用于治疗
HL
和
系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)
,该药也是目前为止唯一一款
淋巴瘤
领域的
CD30 ADC
CD30
ADC。Adcetris是ADC技术的升级迭代产物,由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与
微管蛋白
抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子
Vat-Cit
偶联在一起,DAR为4。
CD30
已成为帮助淋巴瘤诊断及制定治疗决策的重要标志物,Adcetris通过靶向
CD30
,可将微管破坏剂特异性递送至
CD30
阳性细胞。围绕cHL和sALCL,Adcetris已获批六个适应症。创新作用机制使得Adcetris在多种
CD30阳性淋巴瘤
CD30
阳性淋巴瘤的临床研究中表现出色,其单药方案中位治疗R/R sALCL7个周期,总体患者缓解率(ORR)达86%,完全缓解率(CR)率达57%。良好的疗效使其也成为治疗
R/R cHL
的标准护理药物。NCCN V2.2023版指南已将其纳入cHL一线治疗首选,在针对难治和高复发风险以及二线及以后的患者也新增了
Adcetris
的身影。推出这款变革性ADC的Seagen,1997年由从
BMS
离开后的前高管ClayB Siegall联合创作,并很快登陆纳斯达克。在
Seagen
的ADC管线中,除了
Adcetris
外,目前还有
Padcev
、
Tukysa
和
Tivdak
等成熟产品。随着实打实的疗效和资本涌入,Seagen可观的商业化前景一度吸引制药巨头的关注。今年3月,
辉瑞
宣布将以430亿美元的价格收购
Seagen
。这是迄今有关ADC领域规模最大的一笔收购交易,两家公司预计该交易将在今年年底或明年初完成。从收入回报上看,Adcetris作为
淋巴瘤
治疗先锋,确实表现优异。2022年财报披露,
Seagen
全年总营收为20亿美元,产品净销售额同比增长23%至17亿美元,其中Adcetris贡献了8.39亿美元,同比增长19%。 此外,Seagen在今年第一季度销售额也持续攀升,同比增长34%,达到2.43亿美元。据SVB Securities预估,凭借一线治疗
HL
适应症,
Adcetris
可以在高峰期斩获销售额约7.8亿美元。
辉瑞
还表示,
Seagen
预计将以28%的年复合增长率,在2028年实现77亿美元的业绩收入,其中,
Padcev
和Adcetris是业绩增长的主要原因。2ASCO最新声:
PD-1
与ADC短兵相接但将视野转换到临床角度,可以发现,一直布局HL的Adcetris并非患者的唯一选择。机制方面,相比于
PD-1
,由于Adcetris偶联方式与第一代ADC类似,linker的稳定性仍待提高,脱靶毒性、存在未结合抗体以及药物抗体比(DAR)较大引起ADC聚集或快速清除,并且,大多数第二代ADC显示出较窄的治疗窗口,难以满足进一步的临床需求。也不乏有研究表示,对于更高危甚至自体造血干细胞移植(ASCT)和Adcetris治疗后仍发生疾病进展的患者,“
PD-1
双雄”
Opdivo
和
Keytruda
的研究数据都更加优效。目前,国内的
派安普利单抗
、
卡瑞利珠单抗
等
PD-1
抑制剂,都已经成功拿下后线治疗
HL
的适应症。尽管在想象空间更大的一线治疗
HL
领域,暂无挑战成功的免疫抑制剂。不过,也有药企跃跃欲试了。今年ASCO大会上,来自前东家
BMS
的
Opdivo
向Adcetris发起挑战。
BMS
汇报的SWOG-S1826,是一项迄今为止规模最大的晚期HL研究,也是成人和儿童小组之间的首次前瞻性AYA合作,旨在“头对头”评估新诊断
AS HL
患者中的
N-AVD
(
Opdivo
组)与
BV-AVD
(Adcetris组)的疗效和安全性。该III期研究纳入III-IV期HL患者,并按1:1的比例随机接受6个周期的N-AVD或BV-AVD治疗,主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS)、无事件生存期、患者报告的结果(PROs)和安全性。结果显示,与
BV-AVD
方案相比,
Opdivo
治疗组改善了
AS HL
患者的PFS,更大比例患者在一年内没有
癌症
生长。在976名患者的第二次中期分析(总PFS事件的50%)中,PFS终点超过研究方案规定的保守统计学界值。在中位随访时间为12.1个月的情况下,
Opdivo
组的PFS优于Adcetris组;1年PFS
Opdivo
组为94%,Adcetris组为86%。无事件生存结局也有利于
N-AVD
,接受
Opdivo
组治疗的患者的1年无事件生存率为91%,而接受
Adcetris
组的患者为84%。此外,
City of Hope
的Alex F Herrera还在2023年ASCO年会上透露,安全性方面,
N-AVD
组观察到更少的免疫相关不良事件,且接受放射治疗的患者比例低于1%。Herrera还提到,
N-AVD
组更有PFS优势和有利的安全性,即使没有显示OS,也足以使
N-AVD
成为新护理标准,跻身一线治疗
HL
的阵营。如果以
Opdivo
为代表的
PD-1
疗法成功突围,届时,面对疗效、安全性都更胜一筹的
Opdivo
,Adcetris又该如何自处?3打不过就加入?
Seagen
见招拆招SWOG-S1826数据确实给
HL
患者带来新的希望,但Seagen相信,包括OS数据在内的长期指标,对于
HL
的治疗也同样重要。在给Fierce Pharma的一份声明中,Seagen表示需要更长时间的随访来评估OS和PROs。实际上,这并不是Adcetris第一次在HL领域面临
PD-1
的“头对头”挑战。相比
Opdivo
,
PD-1
的“老大哥”
Keytruda
很早就布局于此。一项名为KEYNOTE-204研究发表在Lancet Oncol杂志上,该研究是一项旨在“头对头”比较
Keytruda
和
Adcetris
治疗
R/R cHL
患者疗效的III期研究。结果来看,就主要终点PFS(含移植后临床和影像学数据),
Keytruda
组和Adcetris组的中位PFS分别为13.2个月和8.3个月;就次要终点的PFS(不含移植后临床和影像学数据),
Keytruda
组和Adcetris组的中位PFS分别为12.6个月和8.2个月。基于该研究结果,2020年,
Keytruda
获得FDA对其治疗的HL的全面批准。而如今,面对
Opdivo
等更多后来者的挑战,Seagen不得不有所反应。正如Herrera所说,尽管效果与
PD-1
相比处于下风,但
Adcetris
仍在早期HL一线治疗中占有一席之地,那么如何恰当地将其纳入
HL
治疗范式?针对该问题,Seagen在声明中提到,
Seagen
的最终目标,是实现
HL
最高的治愈率并能减轻患者的化疗负担,以此将
Adcetris
与
Opdivo
相结合,是一种合乎逻辑的方法。ADC联合免疫抑制剂在
肿瘤
治疗中早已屡见不鲜。4月3日,FDA加速批准了
Keytruda
联合
Seagen
另一款ADC
Padcev
的上市申请,用于一线治疗不适合接受以
顺铂
为基础化疗的
局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)
。去年12月,
Seagen
在2022 ASH会议上,还公布了Adcetris的II期SGN35-027研究B部分和C部分结果。B部分和C部分旨在评估Adcetris联用
Opdivo
、
多柔比星
和
达卡巴嗪
(AN+
AD
方案)一线治疗12岁及以上
cHL
患者的疗效和安全性。其中,研究B部分共纳入57例晚期(伴纵隔大包块的II期、III期和IV期)
cHL
患者。结果显示,患者的CR率为88%,ORR为93%。估计的12个月PFS率为95%。而研究C部分共纳入125例早期(不伴纵隔大包块的I期和II期)
cHL
患者,其中76例患者可评估疗效。数据显示,患者的CR率为92%,ORR为95%,PFS尚在评估中。没有一款药物能够包治百病,即使是开创了
肿瘤
免疫治疗的
PD-1
单抗,也面临着响应率不高等难题。然而,不可否认的是,
PD-1
抗体药物已经成为
肿瘤
免疫治疗的基石,联合ADC不过是双抗等靶向
PD-1
策略的又一尝试。对于
Seagen
来说,重要的是如何令拳头产品尽可能延长生命周期,以支持这家Biotech进入下一个创新循环。ADC与
PD-1
的搭档能否令
Seagen
如愿,一切只能用时间来印证。参考资料:1.CD30学院 | 白鸥教授——复发难治HL:免疫治疗新时;Htology血液前沿2.ASCO: Seagen's top-selling drug under threat as Bristol Myers'
Opdivo
beats Adcetris in lymphoma;FIERCE pharma3.Seagen官网4.ASCO官网识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
Pfizer Inc.
Bristol Myers Squibb Co.
City of Hope National Medical Center
[+3]
适应症
血液肿瘤
多发性骨髓瘤
毛细胞白血病
[+8]
靶点
PD-1
CD30
Tubulin
[+1]
药物
玛贝妥单抗
帕西妥莫单抗
维布妥昔单抗
[+13]
标准版
¥
16800
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