2024 ADA | 瀚森小分子GLP-1、信达(玛仕度肽)最新研究成果公布
临床结果临床2期AACR会议
备受瞩目的2024年美国糖尿病学会（ADA）年会于6月21-24日在美国奥兰多召开，大会不仅包括在降糖领域的新型降糖药司美格鲁肽、度拉糖肽等最新研究成果，还展示了大火的减重领域替尔泊肽、玛仕度肽等最新发现，可谓是“百花争艳”（文末附清单）。
翰森制药小分子GLP-1药物
翰森制药自主研发的小分子GLP-1药物HS-20094HS-20094（GLP-1R/GIPR双靶点激动剂）Ⅱ期临床研究数据以壁报+电子壁报现场问答形式在大会发布。数据显示，HS-20094HS-20094在2型糖尿病受试者中具有良好的安全性、耐受性特征，数据展现出优秀的降糖减重疗效。具体信息如下：
>>研究成果
在2型糖尿病受试者中评价HS-20094HS-20094多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、双盲、安慰剂和阳性对照的Ⅱa期临床试验 壁报编号：733-P
>>研究设计：
• 随机、双盲、安慰剂和阳性（司美格鲁肽）对照的Ⅱa期临床试验；
• 旨在评估HS-20094注射液HS-20094注射液在2型糖尿病受试者中多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学特征；
• 研究分组：HS-20094 5mg组、HS-20094HS-20094 10mg组、HS-20094HS-20094 15mg组、安慰剂组、司美格鲁肽组；
• 给药方式：每周一次，皮下注射，共给药4次。
>>研究结果：
共54例受试者接受了至少一次给药，其中HS-20094HS-20094组、司美格鲁肽组和安慰剂组分别为36例、9例和9例。
安全性方面：在2型糖尿病受试者中，HS-20094HS-20094的总体安全性和耐受性良好；最常见的胃肠道的AE，包括腹胀、恶心、腹泻等。AE严重程度主要为轻中度（98%），仅HS-20094HS-20094 5mg组发生1例与研究药物无关的SAE；HS-20094HS-20094 10mg组、HS-20094HS-20094 15mg组、安慰剂组和司美格鲁肽组在研究的各个阶段均未发生SAE。本研究未发生严重低血糖事件；未发生导致退出试验的AE；未发生导致剂量调整的AE；未发生导致死亡的AE。
药代动力学方面：HS-20094HS-20094连续4次皮下注射5-15mg后，平均Tmax为16h-24h，平均半衰期T1/2为142h-168h，暴露量(Cmax 和AUC)近似呈剂量比例化增加。
药效动力学方面：
>>降糖方面：
给药4周后，HS-20094HS-20094各剂量组Day23 OGTT血糖AUC0-2h均较基线呈剂量依赖性地下降， HS-20094HS-20094各剂量组Day23 OGTT胰岛素AUC0-2h和 C肽AUC0-2h均较基线增加。以上HS-20094HS-20094各剂量组的变化幅度显著优于安慰剂组。HS-20094HS-20094 15mg组较基线下降幅度高于司美格鲁肽组。
HS-20094HS-20094各剂量组Day29 HbA1c均较基线下降，下降幅度呈剂量依赖性，且均显著高于安慰剂组。
>>减重方面：
4周研究周期中，HS-20094HS-20094各剂量组的体重和体重指数均呈持续下降，下降幅度呈剂量依赖性，且下降幅度均显著优于安慰剂组。HS-20094HS-20094 15mg组体重较基线下降幅度高于司美格鲁肽组。
>>研究结论:
以上数据表明，HS-20094HS-20094各剂量在降糖和减重上均显著优于安慰剂组，HS-20094HS-20094与司美格鲁肽比较数据见后续发布。
目前翰森制药已在国内启动并加速推进HS-20094HS-20094针对2型糖尿病患者、超重/肥胖者的后期研究，以期为上述类型患者带来更多福音。
信达生物玛仕度肽48周减重14%
玛仕度肽是信达生物与礼来共同推进的一款GLP-1R和GCGR双激动剂。近期，玛仕度肽首个减重III期注册临床研究GLORY-1数据将以重磅进展（Late Breaking）口头报告和大会壁报形式报告。
ADA官方期刊Diabetes网站公布的GLORY-1研究摘要
>>研究设计
随机、双盲、安慰剂对照3期试验 （NCT05607680）
评估每周一次的GLP-1R和GCGR双激动剂在中国超重或肥胖参与者中的疗效和安全性。
纳入600例受试者，按1:1:1的比例随机分配至mazdutide 4mg组、mazdutide 6mg组或安慰剂组，共治疗48周。
主要终点是第32周时受试者体重相对基线的百分比变化以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例。
>>研究结果：
相比于安慰剂组，4mg剂量组减重10.72%，6mg剂量组减重13.14%。关键次要终点，治疗48周减重百分比，4mg剂量组减重11.58%，6mg剂量组减重14.37%。同时，治疗48周心血管风险参数也都显著降低，相比于安慰剂组，玛仕度肽治疗组血压降低6.75mmHg，甘油三酯降低0.52mmol/L，总胆固醇降低0.45mmol/L，LDL-C降低0.31mmol/L，血尿酸降低50.75mmol/L，ALT降低10U/L。Mazdutide达到了共同主要终点和所有关键的次要终点，在体重变化、减肥目标和多种心脏代谢危险因素的改善方面优于安慰剂（表）。
安全性方面，玛仕度肽耐受性良好，4mg、6mg剂量组的停止治疗比例分别为1.5%、0.5%，安慰剂组这一比例为1.0%。最常报告的不良事件是胃肠道不良事件，严重程度大多为轻度至中度。
>>研究结论：
在中国超重或肥胖的成年人中，玛仕度肽可显著降低体重和心脏代谢危险因素。
对于超重或肥胖且肝脂肪变性的中国成年人，玛仕度肽4mg和6mg可显著降低LFC。
信达生物还公布了玛仕度肽9mg高剂量二期临床的最新数据，治疗24周减重15.4%，肝脏脂肪减少73.3%。玛仕度肽9 mg显示出强大的体重减轻和显着的肝脏益处。
三期临床GLORY-1的详细数据可以看到，玛仕度肽不仅减重效果显著，同时对降脂效果尤其显著，这也体现了GCGR靶点的优势。
近日，礼来在Nature Medcine上发表了GLP-1R/GCGR/GIPR受体三重激动剂Retatrutide治疗MASLD的IIa期研究数据。Retatrutide在降低MASLD患者的肝脏脂肪含量上有非常不错的效果，最高降幅可达86%。
勃林格殷格翰的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂即同时推进降糖、减重、NASH三项三期临床。
为助力GIP、GLP-1和GCG相关药物的研发，吉满生物构建了基于cAMP信号通路的多种GIPR、GLP-1R和GCGR过表达细胞模型，可以进行体外GIPR、GLP-1R和GCGR激动剂和抗体药物的筛选。
2024 ADA重磅研究公布
➤12-PUB - Tirzepatide—日本真实世界 2 型糖尿病应用中的疗效、安全性和满意度
➤120-OR - Tirzepatide在 SURMOUNT-2 中实现血糖、血压和脂质目标综合终点
➤13-PUB - Tirzepatide在实体器官移植患者中的安全性和有效性
➤140-OR - 2 型糖尿病患者接受达格列净治疗后冠状动脉血流储备增加在四年后得以维持——一项为期四年的 DAPAHEART 随访研究
➤1400-P – SGLT-2i对非酒精性脂肪肝合并 2 型糖尿病患者的肝脏疗效
➤1547-P – SGLT-2i卡格列净随着衰老调节下丘脑功能
➤1550-P - 达格列净联合艾塞那肽治疗 2 型糖尿病 (T2D) 患者期间 β 细胞功能的变化
➤1638-P - 二甲双胍增强上小肠脂质感应，以独立于 GDF15 释放来调节食物摄入量
➤1660-P - Tirzepatide治疗 1 型糖尿病成人肥胖症的疗效和安全性——梅奥诊所的经验
➤1665-P - Survodutide 在 2 型糖尿病或超重/肥胖患者中的 I 期和 II 期研究中的葡萄糖生物标志物分析
➤1676-P - 在 SURMOUNT-3 试验中，Tirzepatide改善了肥胖或超重成人的精神和社会心理功能
➤1691-P - 接受 2.4 mg 司美格鲁肽治疗的肥胖或超重患者的临床结果——美国真实世界回顾性队列研究 (SCOPE 2)
➤1708-P - 口服司美格鲁肽对 BMI ≥ 25 kg/m^2 的 2 型糖尿病患者的血糖控制和减肥效果——一项为期六个月的真实世界研究
➤1856-LB - Mazdutide对中国超重或肥胖参与者的疗效和安全性（GLORY-1）
➤1857-LB - Mazdutide改善中国超重或肥胖参与者的肝脏脂肪变性——GLORY-1 的探索性分析
➤1866-LB - Mazdutide 9 mg 在 BMI≥30 kg/m^2中国成年人中的 2 期研究
➤1869-LB - iGlarLixi 与 IDegAsp 对口服降糖药 (OAD) 控制不佳的中国 2 型糖尿病 (T2D) 患者的疗效和安全性——SoliD 随机对照试验
➤1882-LB - 根据血糖波动性比较每周一次胰岛素 Icodec 与每日一次胰岛素 Degludec 在 1 型糖尿病中的疗效和安全性结果 - ONWARDS 6 事后分析
参考资料：
2024 ADA、医脉通等
End
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