Insulin Degludec / Insulin Aspart

正文共：3692字 8图 预计阅读时间：9分钟 胰岛素周制剂，意味着什么？ 对患者而言，最直观的感受就是“可以少打针”。保守估计，胰岛素周制剂可将全年基础胰岛素注射次数从365次降低至52次，一年便可少打300多针，极大减轻了患者负担。 2024年6月24日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了诺和诺德依柯胰岛素注射液（商品名：诺和期®）的上市申请，用于治疗成人2型糖尿病患者。（见图1） 图1：诺和期®获批上市（图片来源：NMPA官网） 诺和期®是截止目前全球首个且唯一获批的胰岛素周制剂，通过替换长链脂肪酸和氨基酸，使其能够高效可逆地结合白蛋白，从而将半衰期延长至196小时，实现一周仅需一针的给药频率。 “一针一周”，不仅标志着全球胰岛素周制剂治疗时代的开启，还意味着对当前胰岛素治疗困境的破冰。 胰岛素治疗困境 一直以来，胰岛素作为糖尿病治疗的基石性药物，其重要性不言而喻。尤其是在面对1型糖尿病及口服药物疗效不佳等复杂情况时，胰岛素治疗就是实现快速控制血糖的“最后一道防线”。 即便近年来出现了SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂等新型降糖药物，胰岛素的地位依然稳固。 然而，玉无完玉。胰岛素在实际运用中，患者常会因注射恐惧、临床惰性等因素，最终导致延迟治疗。 一项纳入500例患者，200名内分泌医生，100名护士的横断面调查研究显示[1]，无论对于患者还是医务人员，注射相关问题都是起始胰岛素治疗的最常见临床负担。（见图2） 图2：该试验评估了注射降糖疗法在患者关注、患者满意度、需要改进的地方及培训负担方面未满足的临床需求 根据第十版IDF糖尿病地图显示，我国成人糖尿病患者人数已居世界各国之首，高达1.4亿[2]。然而血糖控制达标的患者仅占16.5%[3]，这一部分原因是由于对糖尿病和胰岛素的错误认知，另一部分原因则与胰岛素治疗下的低依从性密切相关。 鉴于注射方式带来的不便，探寻新型给药路径自然而然便成为了科研前沿的焦点，即新型胰岛素主要研发方向之一。（见图3） 图3：新型胰岛素的六大研发方向 可遗憾的是，在新型胰岛素中，口服胰岛素面临极端pH条件下失活、酶促降解和渗透性不足的挑战，难以跨越胃酸、肠粘膜屏障，且生物利用度较低[4]。 而吸入式胰岛素也显露出黏膜纤毛清除效应活跃、大分子穿透能力差等局限性[5]，新型给药途径目前仍需大量时间探索和临床积累。 如此困境下，延长胰岛素作用时间，减少注射频率不失为另一条破解之道。而诺和期®的获批，恰是对这一思路的成功实践，为患者提供了更为高效、便捷的治疗选择。 长效问题解决后，稳定性呢？ 针对诺和期®的开发，诺和诺德启动了6项3期ONWARDS系列研究，其中ONWARDS 1～5研究分别针对初治与既往使用胰岛素的2型糖尿病患者（见图4），ONWARDS 6研究则针对1型糖尿病患者。目前所有研究均已完成，且全部达到了主要临床终点[6]。 图4：ONWARDS 1～5研究：HbA1c达标率和安全达标率 在今年的ADA大会上，诺和诺德对ONWARDS 1～5研究进行了详尽的事后分析，探索了包括不同年龄段、体力活动（PA）相关低血糖的发生概率、不同族裔和种族、GLP-1RA使用情况、肾功能状态等不同层次的患者亚组在内的一系列复杂变量[7]。 分析总结得出，诺和期®在对比每日给药的基础胰岛素（OD对照）时，其显著的治疗效果和较低的低血糖发生风险，具有高度的一致性和普遍适用性。 总体而言，诺和期®的疗效与安全性不受患者年龄、种族背景、是否合用GLP-1RA治疗、或是肾功能状态的影响，有力证明了该药物在多样患者群体中的稳定性。 而“稳定”，就是诺和期®最重要的“必杀技”。一是药物持续释放的稳定，二是面对患者多样性时的疗效稳定。 首先是药物持续释放的稳定。 一项开放标签、多剂量的1期药理学研究显示[8]，在药代动力学（PK）方面，诺和期®通过每周一次给药方案，患者在连续给药3至4周后可达到稳定的血药浓度平台期。值得一提的是，当首次剂量提升50%可加速稳态形成，患者只需2至3周便可达到稳态。（见图5） 图5：诺和期®达到稳态的时间 至于药效动力学（PD）方面，诺和期®在达稳态时降糖疗效日间分布接近平均（每日葡萄糖输注率曲线下面积占比为12.0%~16.1%），即血糖控制作用在全天分布均匀。（见图6） 图6：诺和期®达到稳态时的降糖疗效分布 诺和诺德大中国区医药质量部企业副总裁张克洲认为，胰岛素周制剂的意义并非简单的拉长周期，而是“模拟人体自身胰岛素的分泌状态”，持续且稳定的控糖恰好是诺和期®的特点之一。 其次是面对患者多样性时的疗效稳定。 在ONWARDS系列研究中，有一项研究尤为瞩目，它也是此次诺和期®在华获批的关键证据之一，ONWARDS 3。 这项研究共入组588例T2DM患者，其中，来自中国（大陆13个研究中心和台湾5个研究中心）的患者共145例，构成了研究中最大的患者群体[9]。 基于中国患者的高比例基数，诺和诺德对ONWARDS 3中国亚组进行了事后分析，旨在进一步确证在起始胰岛素治疗的中国2型糖尿病患者中，每周一次诺和期®相较于每日一次德谷胰岛素在控糖疗效与安全性的优势[10]。 分析结果印证了主要终点的一贯性，即第26周时与德谷胰岛素相比，诺和期®促使HbA1c水平显著降低，差异值为-0.28%（95%置信区间-0.5至-0.05），统计学意义显著（P=0.0152）。（见图7） 图7：主要终点（HbA1c自基线至26周的变化） 在次要终点上，诺和期®与德谷胰岛素在降低空腹血糖（FPG）方面效果相当，差异微乎其微（ETD为-0.03mmol/L，95%CI-0.55至0.48），P值显示无显著差异（P=0.8965），且两组患者的空腹血糖随访期间的平均变化趋势相似。（见图8） 图8：FPG和平均空腹SMPG自基线至第26周的变化 在安全性终点上，诺和期®与德谷胰岛素的2级或3级低血糖事件发生率无显著差异，估计率比为1.34（95%CI 0.25,7.27），P值同样表明无统计学意义（P=0.7331），且两组均未报告严重低血糖事件。 长期以来，基础胰岛素的研发导向始终围绕“更平缓、更持久、更安全”的目标前进，而诺和期®的上市，不仅是对该目标的显著提升，更是开启了糖尿病治疗的新篇章。 获批背后的大“彩蛋” 在诺和期®获批的背后，还有一个“大彩蛋”。 即，诺和期®是诺和诺德“中国同创”项目的首个落地成果。首次实现在中国、欧盟和美国同步开展临床试验，同步递交上市申请，欧盟获批仅1个月后就在中国获批，并提前于FDA获批，实现了全球同步获批。让中国患者更早获益于全球创新药。 “中国同创”计划启动于2020年，诺和诺德矢志在2025年后，实现90%以上的全球创新药在中国同步提交审批。这在以往，可是中国医药行业难以触及的梦想。 在中国加入ICH之前的很长一段时间里，不说同步研发，仅是想要实现进口药物的同步引进，都是困难重重。 受制于当时政策划定的红线，包括必须在海外进入二期临床后方能在中国开展国际多中心研究，海外批准后方可提交国内上市申请，以及国际多中心试验完成后还需重新申报临床，这一系列繁复的“三报三批”流程，导致了新药境内外上市的时间差，一度长达5年以上。 面对“重重阻碍”，中国医药改革迅猛且高效，自2015年起逐步废除不合理审评程序，强化政策引导，特别是随着2023年《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》的发布，审批流程显著提速，为诺和期®实现全球同步研发与上市铺就了夯实的政策基石。 此外，本土创新能力和丰富的临床资源也为“中国同创”计划的成功实施添砖加瓦。 ONWARDS 3研究的主要研究者母义明教授分享了研究过程中遭遇的艰辛，“尤其是研究的实施阶段，2021年3月至2022年6月，恰逢新冠疫情流行，中国研究者积极克服疫情所导致的各种难以想象的困难，使得试验能顺利推进。” 30多年前，潘长玉教授等糖尿病领域的前辈，开启了内分泌领域中国临床研究的新纪元。如今，接力棒已传递给了更多科研人员手中。 诺和期®的获批，不仅仅是诺和诺德“中国同创”计划结出的首个硕果，标志着跨国药企与本土创新生态深度融合的里程碑； 也是我国医疗改革深化进程中，推动医药创新与国际接轨、加速新药上市审批制度改革成效的集中体现； 更是广大中国糖尿病患者迈向更加高效、便捷治疗新时代的象征。 结语 自1921年胰岛素被首次发现至今，已有百年历史。 历经世纪更迭，胰岛素从最初的动物源形态，逐步演进至人胰岛素、合成胰岛素、胰岛素类似物，直至今日的新型胰岛素革命。 可以说，每一次胰岛素的迭代，都深刻推动了糖尿病治疗理念与实践的飞跃。 从单一的血糖控制目标，扩展至注重心血管健康与长期生存质量的综合考量，最终迈入以患者为中心，多维度综合管理的的新纪元，诺和诺德一直在为之努力。 就在今年1月，诺和诺德公布了诺和期®联用司美格鲁肽周制剂（700U/2毫克/毫升）组合IcoSema的三期COMBINE研究结果。 结果显示，在679名使用每日一次基础胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者中，每周一次的IcoSema与每日注射一次的甘精胰岛素 U10和门冬胰岛素（每日餐时注射2～4次）相比，在降低HbA1c上显示具非劣效性[11]。 此外，诺和诺德旗下亦有多款新一代胰岛素，包含Tresiba、Xultophy、Ryzodeg、Fiasp。 “驱动改变，为世代健康”，相信未来，会有更多慢病领域的患者从不断改变中获益。 封面图来源：Pixabay 参考资料： [1]Chen T, et al.  Clin Ther. 2020 Aug;42(8):1549-1563. [2]2021 IDF 糖尿病地图; IDF Diabetes Atlas 2021 [3]Wang L, et al. JAMA. 2021, 326(24):2498-2506. [4]Xiao Y,et al. Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Nov 2;59(45):19787-19795. [5]Cernea S, Raz I.Am J Ther. 2020 JanFeb;27(1)e121-e132. [6]Q1-2023-investor-presentation.pdf. Retrieved May 4, 2023, From [7]【2024 ADA Abstracts】胰岛素最新研究进展（诺和诺德医学资讯） [8]Pieber TR, et al. Diabetes Obes Metab. 2023 Dec ; 25(12):3716-3723 [9]Once-Weekly Insulin Icodec vs Once-Daily Insulin Degludec in Adults With Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial [10]【胰岛素周制剂】 胰岛素周制剂首个中国人群数据——ONWARDS 3研究事后分析亮相CSE 2023（诺和诺德医学资讯） [11]https://www.novonordisk.com.cn/content/dam/nncorp/cn/zh_cn/ir-materials/pdfs/2024/2024010901.pdf 点击了解更多诺和诺德！

——全球首个且唯一甘精利司与德谷门冬头对头随机对照研究结果达到主要和次要终点 在为期24周的SoliD研究中，与德谷门冬组相比，甘精利司组受试者平均糖化血红蛋白（HbA1c）自基线的降幅达到了非劣效性的主要终点和优效的关键次要终点。 与德谷门冬组相比，甘精利司组在空腹血糖降幅相似的情况下餐后血糖进一步 显著降低。 此外，甘精利司组较对照组总体低血糖事件率降低29%，体重相对减少1.5kg，且以更少的胰岛素剂量实现了近2倍的复合终点达标率。两个治疗组整体安全性和耐受性与既往研究表现一致。 上海 2024年6月24日 /美通社/ -- 赛诺菲中国宣布， SoliD研究（磐石研究）最新结果在美国糖尿病协会（ADA）第84届科学会议上发表，并在《Diabetes, Obesity and Metabolism》（糖尿病、肥胖与代谢）杂志刊登发表 1,2 ，研究达到主要终点和次要终点。该研究是全球首个且唯一完全聚焦中国人群、 甘精利司与德谷门冬头对头随机对照研究 。结果显示，在已接受口服降糖药物治疗血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中，甘精胰岛素利司那肽相较对照组，展示出更优的血糖控制水平，进一步降低低血糖风险，并实现体重获益。 根据全球真实世界数据显示，在使用预混胰岛素的患者中，仅不到20%能够达到血糖管理目标 3 。在中国，约70%使用胰岛素治疗的患者选择预混胰岛素来管理血糖 4 ，在使用预混胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，超50%的患者血糖仍不能达标 4 。对于每天需多次注射胰岛素的 2 型糖尿病患者来说，简单且有效的日常血糖管理方案将成为实现血糖达标的重要抓手。 谷成明 博士 赛诺菲大中华区医学部负责人 " 这 是完全针对中国患者的特色研究， 该研究最新结果的公布将为医生在为 2 型糖尿病患者选择方案时，提供更多有力的循证医学支持和治疗策略选择的依据。 我们深知每位糖尿病患者在疾病管理上有各自的挑战和难点，将积极携手医学专业人士及社会各界，以科学进步为患者焕发生命光彩，持续推动糖尿病诊疗领域全方位的高质量发展。 " 在为期24周的SoliD研究中，与德谷门冬组相比，甘精利司组受试者平均糖化血红蛋白（HbA1c）自基线的降幅达到了非劣效性的主要终点和优效的关键次要终点。与德谷门冬组相比，甘精利司组在空腹血糖降幅相似的情况下餐后血糖进一步降低。此外，甘精利司组较对照组，受试者总体低血糖事件发生率降低29%，体重相对获益1.5kg。同时，两个治疗组整体安全性和耐受性与既往研究表现一致。 关于 SoliD 研究（磐石研究） 1 SoliD磐石研究（NCT05413369）针对 582 名接受至多两种口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者（HbA1c：7-11%），比较了甘精胰岛素利司那肽与德谷门冬胰岛素的疗效和安全性。受试者在随机分组后停用除二甲双胍及SGLT-2i外的其他口服降糖药。在这项开放标签的研究中，受试者以1:1的比例随机入组，在二甲双胍±SGLT-2i的基础上加入甘精胰岛素利司那肽或德谷门冬，持续24周。这是首个甘精利司与德谷门冬的头对头随机对照临床试验，也是完全聚焦中国患者的特色研究。 甘精胰岛素利司那肽达到研究主要终点，甘精胰岛素利司那肽与德谷门冬相比，自基线至24周（最小二乘法（LS））的HbA1c降幅进一步下降0.2% (95%置信区间[CI]: -0.33至-0.07%; p < 0.001)，统计学非劣效达成，进一步达成优效性(97.5% CI: −0.35至−0.05%; p=0.003)。 低血糖事件率基于美国糖尿病协会（ADA）分类的1、2或3级标准，甘精胰岛素利司那肽组（1.90每患者年）比德谷门冬组（2.72每患者年）总体降低29%（相对风险：0.71；95% CI：0.52至0.98）。研究未报告严重的低血糖事件（需要外部协助，ADA 3 级）或意外的安全性发现。 第24周甘精胰岛素利司那肽组受试者的体重均值较基线进一步下降，而德谷门冬组受试者的体重均值则出现增长，导致LS均值差为-1.5公斤（97.5% CI：-2.32至-0.66; p<0.001）。 在第24周反映治疗目标达成的其他次要终点上，甘精胰岛素利司那肽同样优于德谷门冬： 关键次要终点 甘精利司 德谷门冬 P 值 HbA1c<7.0% 72.5 % 59.8 % < 0.001 HbA1c<7 .0 % 无体重增加 40.5 % 21.3 % < 0.001 HbA1c<7.0% 无体重增加，无低血糖事件 26.5 % 13.4 % < 0.001 甘精胰岛素利司那肽注射液（I）\/（II）已于2023年1月获批，适用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制。该药已在2023年底被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，并在《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》中首次被纳入到老年患者简化治疗的选择之一，在非胰岛素治疗不达标后的治疗路径中得到一级推荐 7。 * 甘精胰岛素利司那肽复方制剂，简称为甘精利司 德谷门冬双胰岛素，简称为德谷门冬 References 参考文献 [1]  Liu M., et al. Efficacy and Safety of iGlarLixi vs IDegAsp in Chinese People with Type 2 Diabetes (T2D) Suboptimally Controlled with Oral Antidiabetic Drug(s) (OAD): The SoliD Randomized Controlled Trial, Abstract #1869-LB, American Diabetes Association 84 th Scientific Sessions, June 21-24, 2024, Orlando, Florida, U.S.A. [2]  Ming L., et al. The efficacy and safety of iGlarLixi versus IDegAsp in Chinese people with type 2 diabetes suboptimally controlled with oral antidiabetic drugs: The SoliD randomized controlled trial, Diab. Obes. & Metab. [full citation to be provided by Medical, when timing of publication is confirmed] [3]  Jude E., et al. Effectiveness of premix insulin in type 2 diabetes: a retrospective UK cohort study. [4]  纪立农等. "使用口服降糖药血糖控制欠佳的中国T2DM患者起始胰岛素治疗现状."中国糖尿病杂志 19.10:6 [5]  Liu G, et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2020,13:4651-4659. [6]  Jude E., et al. Effectiveness of premix insulin in type 2 diabetes: a retrospective UK cohort study. Diabetes Obes Metab. 2021;23:929-937. [7]  国家老年医学中心, 中华医学会老年医学分会, 中国老年保健协会糖尿病专业委员会. 中国老年糖尿病诊疗指南（2024版） [J] . 中华糖尿病杂志, 2024, 16(2) : 147-189. DOI: 10.3760\/cma.j.cn115791-20240112-00020.