Insulin detemir

作者｜YY 药品价格一直以来都是行业内的核心问题。为了掌控价格的主动权，行业各方都在不断祭出策略，或先发制人、主动出击，或以静观动、见招拆招。兵法中的计策在现实世界中都能影影绰绰地浮现。在过去的二十年里，制药商每年都提高胰岛素的标价。具有百年历史的胰岛素变得越来越难以负担，即使对于拥有健康保险的患者来说也逐渐成为如此。在美国独特的现象是，胰岛素的标价和净价之间的鸿沟不断拉大，从 2012 年到 2019 年，美国 4 种领先胰岛素产品的总销售额增加了一倍以上（从 130 亿美元增至 270 亿美元），而扣除回扣和其他折扣后的净销售额却下降了约 40% （从 80 亿美元到 50 亿美元）。这突显了胰岛素标价中的泡沫程度（图1）。 图1. 赛诺菲胰岛素产品2021-2019年标价与净价格走势图。（图片来源：drug channel）2023 年 3 月，几种胰岛素产品的标价和净价之间不断膨胀的泡沫终于破灭，三大胰岛素制造商礼来公司、诺和诺德公司和赛诺菲公司宣布将标价下调 65% 至 80%，自 2024 年 1 月生效。这种反常的“价格跳水”是在日益高涨的公众不满情绪、胰岛素市场竞争加剧，以及政府动用行政杠杆的综合作用下发生的。一、政府:《美国救援法案》及总统连任竞选的影响美国国会在 2021 年《美国救援法案》中颁布的政策，尤其是最新实施的Medicaid回扣计算方式的变更，对于制造商在长时间跨度内大幅增加药品价格的行为产生了强烈的掣肘作用。尤其是那些对患者生命健康产生极为重要影响的关键药物。研究发现，甘精胰岛素（来得时；赛诺菲）、Novolog（诺和诺德）、赖脯胰岛素（优泌乐；礼来）和地特胰岛素（Levemir；诺和诺德）都满足这些“惩训”条件。一项模型估计，通过降低胰岛素产品的价格，礼来将在 2024 年减少 4.3 亿美元的额外Medicaid回扣，诺和诺德将减少 3.5 亿美元的额外回扣。鉴于Medicaid带来的巨大患者群体，尽管回扣减少了，胰岛素制造商在两害相权取其轻的情况下也会选择降价。此外，将胰岛素药物的价格上限设定为35美元，已经成为了拜登寻求总统竞选连任的政治口号，尤其是考虑到美国有840万胰岛素产品使用者，其中有140万1型糖尿病患者，胰岛素对于他们来说无异于生命，但实际效果在美国国内仍存争议。二、制药商:礼来"以打促谈"，诺和诺德终止生产制药商一面，礼来、诺和诺德最近都对已经接受的胰岛素价格帽做出了新的举动。首先是礼来，他们与美国胰岛素使用者之间的一场集体诉讼原本可能以和解的结局完美收场，但法官日前的裁决却令这起案件陡生变故。和解计划是在 2017 年一些患者对三大胰岛素制造商（礼来公司、诺和诺德公司和赛诺菲公司）提起诉讼后拟议的，这些患者群体指责制药公司人为抬高美国胰岛素的价格。去年5月，礼来公司与原告达成一项协议，礼来公司将支付1350万美元，并在未来四年内将胰岛素价格保持在每月最高35美元。但法官今年初对此做出了不允许集体诉讼认证的决定，导致和解计划胎死腹中。和解协议原本包括将礼来的胰岛素价格上限封顶在每月35美元的内容，但如今却发生变故，律师认为，这对于消费者来说可能造成损失。但礼来发言人称，虽然礼来继续为自己辩护，但对患者的承诺保持不变，目前的平均每月自付费用胰岛素价格上限为 17.16 美元。这边礼来“以打促谈”的策略因为法官的判决未能奏效，那边诺和诺德也对胰岛素限价做出了调整，动用可能是三十六计中的最后一计。诺和诺德的决定是终止基础胰岛素 Levemir的生产。尽管Levemir要到今年年底才可能全部正式退出市场，但患者已经感受到供应中断的压力。这种退市只发生在美国，已经引起了一些民主党参议员的警惕，他们最近致信诺和诺德要求做出解释（图2）。 图2. 美国国会参议院向诺和诺德发出的Levemir停产问询信部分截图。诺和诺德这招“走为上”（归为第21计“金蝉脱壳”亦可）凸显了美国政府在动用政治杠杆调控药价过程中面临的一个问题，即你可以制定规则，但我也可以不玩，道声“好聚好散”后一拍两散。也就是说，即使政府可以动用法规政策迫使制药商降价，这些公司也可以选择将某种药物从市场上撤下。诺和诺德之所以有底气撤下一款胰岛素产品，是因为他们的GLP-1产品目前已经“飞龙在天”，没有必要为了一款“亢龙有悔”的老产品浪费过多的精力。随着 GLP-1 药物的盈利能力的暴增，以及使用 GLP-1 产品帮助很多2型糖尿病人摆脱胰岛素依赖，靠胰岛素起家的诺和诺德已经越来越不受限于胰岛素带来的销售额了。胰岛素药物在诺和诺德资产中的重要性已经退居到GLP-1（未将Saxenda和Wegovy包括在内）之后，且即将被减肥药赶超。而胰岛素产品在美国市场的销售额也远远低于除美国之外的其它市场（图3）。可想而知，即便从美国市场拿下Levemir，对于诺和诺德目前占据全球40%以上胰岛素市场的现状也不会造成多大的不利影响。 图3. 诺和诺德2024年第一季度销售额分布图。（图片来源：诺和诺德）Levemir是基础胰岛素中持续时间最短的胰岛素，这种基础胰岛素可以帮助使用者全天保持稳定的血糖，非常适合1型糖尿病和某些2 型糖尿病的青少年、运动员或者孕妇患者，他们可以根据胰岛素需求的不断变化灵活调整剂量。患者表示，这种“釜底抽薪”的做法将导致供应链断裂，并且无法在短时期内修复。与此同时，患者还隐约感受到这背后的第35计“连环计”的存在。Levemir降价后的标价为每包161.77美元，而诺和诺德的另一款长效基础胰岛素Tresiba将保留在市场上，且不属于降价范畴，每包的标价为 508.43 美元。Tresiba 的无品牌版本售价 177.95 美元。诺和诺德还有一种更持久的胰岛素，名为 icodec，预计很快就会获得批准，但预计它的价格可能会更高。制造商与政府之间的博弈之下，真正受苦的是那些依赖 Levemir 的患者。而这些患者恰好都是博弈双方口中的那个“为了你”的群体。Patient-centricity?  主要参考文献 Dickson, S. R. et al. Assessment of commercial and mandatory discounts in the gross-to-net bubble for the top insulin products from 2012 to 2019.   JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2318145. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.18145Dafny, L. S. Falling insulin prices—what just happened?  N Engl J Med. 2023;388(18):1636-1639. doi:10.1056/NEJMp2303279Peng I, et al. Insulin price cuts could end up making money for US drugmakers. Bloomberg. 14. 03. 2023.Weissert, W. Biden sees a $35 price cap for insulin as a pivotal campaign issue. It’s not that clear-cut. AP. 21. 04. 2024.Feldman, W. B. et al. The Rise and Fall of the Insulin Pricing Bubble. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2318074. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.18074Goforth, A. No more $35 insulin cap? Eli Lilly, plaintiffs call off $13.5M class action settlement. Benefitspro.183. 04. 2024.Becker, Z. Eli Lilly, plaintiffs agree to scrap $13.5M insulin pricing settlement. FiercePharma. 17. 04. 2024.Chen, E. Novo Nordisk’s move to discontinue an insulin leaves patients to ‘pick up the pieces’. STAT. 24. 04. 2024.  BiG 十周年预告  本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼架构&完整议程（点击图片，跳转链接）报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。咨询BiG商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静 渝   18335445068（同微信）秘书长：李 圆   18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

年4月，当时还是参议院的美国副总统哈里斯，在CNN的采访中说，在美国4个糖尿病病人，就有一个无法负担购买胰岛素的成本。四分之一的比例，着实有点吓人。当然，无法负担不代表完全买不起，可能只是无法按医生要求买足够的量。但胰岛素减量配给会严重损害一个人的健康并危及生命。为此，美国医药降价的铁拳，率先打在了胰岛素身上。《通胀削减法案》于2023年1月推出，其关键原则是相关的《立即负担得起的胰岛素法案》，该法案将Medicare D部分参保人的胰岛素产品价格限制在每月35美元。两个月后，诺和诺德宣布作出回应，提出了胰岛素降价的具体举措：将NovoLog和NovoLog Mix 70/30等四个传统胰岛素品牌的标价比当前标价低75%，将Novolin和Levemir比当前标价降低65%。然而，到了11月，诺和诺德改变了口径：没有将胰岛素产品Levemir价格降低65%，而是宣布停止使用该药物。FlexPen的供应将从2024年1月中旬开始中断，直到2024年4月1日完全停产。在此之后，Levemir小瓶将继续供应，直到2024年12月31日完全停产。这也意味着，Levemir将会彻底从市场消失。虽然有其他胰岛素可以替代，但对于患者来说，在不同品牌的胰岛素或给药方法之间切换并不总是那么简单。/ 01 /退出市场背后Levemir的停产，可以说是有多方面的原因。以诺和诺德视角来看，Levemir的停产是必然事件。原因在于，在其长效胰岛素的版图中，Levemir已经被Tresiba替代。相较于Levemir，Tresiba的维持时间更长，达到42小时，而Levemir只能维持24小时。Tresiba在依从性方面更具优势，因此也是诺和诺德的主推产品。在产品优势下，Tresiba更受欢迎。2023年，Tresiba销售额达到了58.64亿丹麦克朗，而Levemir为25.88亿丹麦克朗。不过，正常情况下，Levemir退出市场的节奏并不会这么快。定价方面，Tresiba略高于Levemir，因此两者的协同能够满足更多患者群体。只是，《通胀削减法案》的出现，加速了Levemir退市的进程。有市场人士表示，这些产品的制造成本很高，而每月支付35美元的“医保限价”可能会微利，甚至无法收回生产成本。事实上，降价后胰岛素面临产能制约的故事，不仅在诺和诺德身上上演。去年，包括礼来等巨头，均宣布了胰岛素的降价措施。例如，礼来宣布胰岛素药物 Humalog将降价70%，使患者每瓶花费约25美元。但是，在今年三月份，礼来表示面临Humalog的生产限制，并警告到4月初，它可能会暂时缺货。当然，目前并没有相关短缺的报道。本质上，美国胰岛素的短缺问题，是药物控价与药企经营的核心矛盾。随着限价政策的出现，药企需要重新评估战略，最终出现了重心的调整。也就是说，药价可以降，但是胰岛素的“可用性”在未来也可能发生变化。/ 02 /常态的药品短缺事实上，在美国，药品短缺是一个日益严重的问题，经常发生在较旧的药物上。由于这些药物的专利已经过期，药价也已经下降，但制造起来仍然很复杂。最典型的就是去年的化疗药卡铂短缺事件。卡铂、顺铂是肿瘤学中使用最广泛的化疗药物之一。NCCN的数据显示，10-20%的癌症患者，都需要使用顺铂治疗。然而，自去年2月以来，美国的顺铂和卡铂一直处于供应短缺状态：93%的治疗中心出现了卡铂短缺，70%的治疗中心出现了顺铂短缺。不得已，FDA向国内药企齐鲁药业求助。本质上，这也是一场无利可图背景下的供应链依赖问题。作为制药强国，美国向来处于产业链顶端，因此包括顺铂、卡铂等利润较低的药物，主要由印度企业生产。但奈何，印度的老铁们在药物制造方面的表现不够给力，因为质控问题翻车，导致美国化疗药出现了紧缺。如果说，化疗药物的短缺还可以归咎于制造问题的话，那么，部分药物的短缺将会直接归咎于无利可图。根据相关研究显示，2023年导致美国药物紧缺的第四大原因正是商业策略问题，占比达到12%。很显然，市场需要药企提供一种重要的药物。但问题是：如何平衡对可负担性的需求与以经济上可行的方式维持供应的能力？这或许是所有国家、地区监管，需要思考的问题。/ 03 /追求平衡之道美国目前所拥有的极为发达的医疗环境，并不是一蹴而就的。一方面，这需要药企长年累月的研发投入。跨国大药企每年的研发投入，都是数十亿美元，甚至数百亿美元，时间、资金缺一不可；另一方面，这需要创新生态环境的支持。创新生态系统对创新药行业的发展至关重要。当创新生态系统按预期运行，患者和整个医疗系统，将在对抗疾病的战斗中受益于更多、更强的创新药物。最典型的就是当前减肥药的市场发展。面对巨大的需求，诺和诺德、礼来等药企都获益颇丰，这也促使它们加大了减肥药研发的战略布局。一个显而易见的结果是，未来我们能够享有效果更好、更全面的减肥药。而如果药企面临利润空间越来越小的局面，那必然不利于药企的发展。或许，这也与美国胰岛素市场遇到的情况一样。当然，这并不意味着，创新药的价格越高越好。放眼全球，任何一个国家，政府都是最核心的买单群体。如果药价过于高昂，对于整个维护生态秩序的良性发展来说，也会成为一个负担。但是，药物的定价也必然不是越低越好。在药企利润与患者利益之间，需要博弈出一个最优解法。平衡之道，对于创新药生态来说，才是最为关键的。文／蔡九点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！