Canagliflozin

引言         没有一款药能完全改变糖尿病。 这是近百年时间里，经过与糖尿病的多番斗争后，大部分糖尿病患者及医药从业人员达成的一种共识。的确，从最基础的胰岛素，到广为普及的二甲双胍、再到如今热度难掩的GLP-1类药物，所有这些糖尿病患者的常用药都仅仅只是在降低血糖，尽管有些药物能让患者在除降糖外的某些方面获益，却并不能阻止疾病进展。 但这句话也并非真理，随着行业内对糖尿病领域的深入研究，仍然存在被推翻的可能....... 01  华领医药：降糖，我有新发现 2024年6月21~24日，备受关注的第84届美国糖尿病协会（ADA）科学大会在美国佛罗里达州奥兰多举行。 参会者穿过熙熙攘攘的人群，心中回想着刚刚听过的演讲。在经过一面壁报时，参会者忽然停了下来，开始仔细端详起来。 壁报的编号为879-P，以“多格列艾汀与卡格列净联合用药对小鼠血糖稳态的影响”为题，左上角赫然印着华领医药的Logo。 壁报展示了一项基础研究的成果，研究人员对野生型（WT）小鼠分别口服给予多格列艾汀（30mg/kg)、卡格列净（30mg/kg）及相同剂量的两药组合。并在这之后以2g/kg的剂量给小鼠口服葡萄糖。之后的5天时间里，这些已经服药的小鼠将继续被分别给予多格列艾汀、卡格列净及两药组合，不过研究人员对多格列艾汀组的剂量进行了调整，相较初次给药剂量减半至15mg/kg。 最终结果显示，相比于2个单药组，联合用药组小鼠的血糖下降幅度显著。 研究中用到的多格列艾汀由华领医药自主研发，是全球首创葡萄糖激酶激活剂（GKA），目前已在中国上市。另一款药卡格列净则为常用的SGLT2抑制剂（SGLT2 i）类降糖药，两款药均为降糖领域的明星产品。 研究人员测量了不同组小鼠体内的GLP-1、胰岛素及胰高血糖素含量，并进一步对不同时间点小鼠体内的这三种激素与葡萄糖的比值进行了统计分析。从壁报上展示的图表来看，研究再次确证了多格列艾汀和卡格列净的作用机制，并证实当两药联用时，两种药物的作用机制都得以保留，有1+1>2的可能。 事实上，这并不是华领医药带去ADA科学大会的唯一成果，还另有三项研究以壁报的形式在会议上展示。 一项编号为1887-LB的壁报信息显示，基于一项基础研究结果，多格列艾汀在机制上具有将IGT逆转为NGT的潜力。 其中，IGT患者常表现为空腹血糖水平正常，但餐后血糖水平升高，是介于正常血糖与糖尿病之间过渡状态，即糖尿病前期，也被称为糖调节受损。相应的，NGT则指的是糖调节未受损，即血糖正常人群。 华领医药研究显示，在高血糖钳夹试验中，IGT患者在使用多格列艾汀（50mg）后，第二时相胰岛素分泌明显增加。 一般来讲，第二时相胰岛素通常在餐后半小时左右出现，且持续时间较第一时相胰岛素久。试验中，IGT患者第二时相胰岛素的增加，意味着经多格列艾汀治疗后，患者已经显示出了更好的餐后血糖水平调控可能。 IGT患者尚未达到糖尿病诊断标准，但若不介入治疗，大概率将转为真正的2型糖尿病（T2D）患者。这项研究的重要意义在于，用数据展示了多格列艾汀在糖尿病预防方面的潜力。 此外，华领医药及其合作者还展示了其他基础研究结果，包括： 壁报1740-P：SGLT2抑制剂卡格列净对SUR1基因敲除小鼠胰高血糖素分泌的影响。 图片来源：华领医药 壁报1748-P：胰岛的NMDA 受体参与了甘氨酸对胰岛素分泌的放大作用。 图片来源：华领医药 02 一个小目标： 做降糖“老药”的最佳CP 2022年，华领医药的首款自研产品——多格列艾汀被NMPA批准上市，商品名华堂宁。 罕见的，NMPA一次性批准了多格列艾汀两项适应症，分别为：1）单药治疗未经药物治疗的T2D患者；2）与二甲双胍联用治疗经二甲双胍治疗失效的T2D患者。 作为全球首款GKA，作用机制上的差异让多格列艾汀区别于其他降糖药。 多格列艾汀靶向葡萄糖激酶（GK）。GK是葡萄糖代谢的第一个关键酶，在胰腺β细胞和肝细胞中，GK能“感知”人体内的血糖水平变化情况。当血糖升高时，GK开始工作，参与启动机体糖代谢，进一步促进胰岛素分泌，从而维持血糖稳态。 GK的降糖潜力早已被验证，华领医药的产品能先一步上市，是因为其成功攻克了GK赛道中难以解决的低血糖、无法长期控制血糖及高血脂三大难点。 多格列艾汀的 III期SEED研究、DAWN研究结果显示，经多格列艾汀治疗24周时相比于基线，两项研究中受试者的糖化血红蛋白含量均显著降低。并且，两项研究中均未发生严重的低血糖事件，52周内低血糖事件发生率均<1%。 多年研究中，华领医药就多格列艾汀进行了不少基础研究，这款药的潜力被持续挖掘，比如被发现可修复胰岛素早相分泌、修复GLP-1分泌、改善患者的TIR、降低胰岛素抵抗、降低餐后血糖，具有重塑血糖稳态的能力。凭借这些机制优势，多格列艾汀在糖尿病预防、糖尿病缓解等领域或将大有可为。 其中，重塑血糖稳态是多格列艾汀在降糖方面难以忽视的优势，决定了这款药有能使部分T2D患者实现停药缓解的潜力。DREAM研究显示，多格列艾汀能使部分患者在服药52周有效后，停药一年，血糖依然维持在正常水平。 多格列艾汀之后会有哪些突破？这或许能从华领医药的管线中窥探一二。 华领医药部分管线（图片来源：华领医药） 从华领医药管线可看出，当前公司就多格列艾汀的管线计划大部分为联合用药方案，包括与二甲双胍、西格列汀、GLP1R、胰岛素等经典降糖药联用治疗T2D、T1D，以及与恩格列净联用治疗糖尿病肾病。 可见，糖尿病“基石用药”——就是华领医药对多格列艾汀的定位与未来期望。 另外，值得注意的是，多格列艾汀与GLP1R的联用方案纳入了肥胖适应症。 03 未来远不止于此 2023年是多格列艾汀在中国上市的第二年。全年，华领医药共售出多格列艾汀约251000盒，销售额约76.6百万元，同比增长335.2%。 据悉，目前在中国，已有约20000名T2D患者使用多格列艾汀超过14个月。 2023年12月，医保目录公布，多格列艾汀成功进入医保，价格定为10.78元/天，大大增加了患者的可及性。 另据悉，这是历史最高定价的糖尿病口服药，比第二名整整高出46%。 高价背后是高价值。针对多格列艾汀的医保谈判中，从企业第一次所报价格到最终敲定的价格，两个数值之间降幅达64%，属于医保谈判常态化较高水平。同时，考虑到医保定价策略通常平衡着患者/医保支付端、企业支出成本端等与医疗事业发展相关的多方面考量，多格列艾汀“最高定价的糖尿病口服药”背后反映的是其本身创新疗效带来的患者价值。 成功进入医保也将进一步提高多格列艾汀的患者可及率，可以预见的是，2024年其销售额将再度实现突破。 除了医保助推，目前在生产端，华领医药也已经与常州合全药业、浙江瑞博及上海迪赛诺就多格列艾汀的商业化生产达成合作，以应对市场供应。 此外，在销售端，华领医药则与已经进入中国多年的老牌药企拜耳达成合作。借助后者已经建立的渠道和品牌效应，多格列艾汀在上市后已迅速实现医院、零售、互联网三大渠道覆盖。目前已经发展了72家一级经销商，在全国各省市进行供货，协助拜耳推进华堂宁的商业化。 从近期消息来看，华领医药已然将降糖的目标放在了大洋彼岸的美国。 2024年4月26日，华领医药宣布，其第二代GKA的1期临床试验已于美国正式启动，并完成第一例受试者入组。据悉，相比于第一代产品，第二代产品借助独特的制剂技术，延长了药物在肠道内的停滞时间，能更有效地修复糖尿病患者GLP-1分泌不足。 04  结语 在早期的采访中，当被问及企业经验的核心要点时，华领医药创始人陈力博士曾提到，华领医药始终坚持的发展路径是“专注与聚焦”。 当前的中国医药产业正在逐渐从高速发展期过渡至新纪元。新纪元必定制定新规则，也必然将筛选掉一部分不符合下一个阶段标准的“玩家”。从当下政策风向来看，未来的确将属于那些“专精特新”，有一技之长的企业，而华领医药已经走在了正确的路上。 封面图来源：Pixabay 首张处方已开出！「全副武装」的华领，如何走好biotech的「商业化」之路？ 十年时间做出全球首创新药，跨国巨头都失败的路，他为何走成了？——「专访」华领陈力博士 点击了解华领医药！

6月24日，华领医药宣布，第84届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，公司及其全资子公司南京盛德瑞尔医药展示了多项基础研究成果。 一项基础研究表明，华领医药全球首创（first-in-class）新药——葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀通过促进胰岛素和GLP-1的分泌降低血糖水平，多格列艾汀和SGLT-2抑制剂卡格列净联合用药的降糖效果均优于单独用药，且具有协同增效作用。另有基础研究表明多格列艾汀在糖尿病预防方面具有潜力。 多格列艾汀通过修复2型糖尿病患者受损的葡萄糖激酶功能和表达，提升2型糖尿病患者的葡萄糖敏感性，从而改善患者血糖稳态失调。既往基础研究和临床研究表明，其作用机制还包括改善GLP-1分泌、恢复胰岛功能和增加肝脏胰岛素敏感性。 卡格列净（Canagliflozin）是一款SGLT-2抑制剂类降糖药。该基础研究旨在评估两药联合用药对小鼠葡萄糖稳态的调节作用，为临床联合治疗奠定基础。 研究首先对小鼠进行两种药物的分别给药，以探索两种药物的作用机制。研究表明，卡格列净在不影响激素分泌的情况下，通过阻断肾脏对葡萄糖的重吸收来降低葡萄糖水平。多格列艾汀则通过提高胰岛素和GLP-1的分泌来降低葡萄糖水平。在联合用药研究中，两种药物的作用机制都得以保留，且在不同时间点（包括随机、过夜空腹和空腹后再进食）观测联合用药的效果，均优于多格列艾汀或卡格列净单独用药，具有协同增效作用。 华领医药此前的临床研究也表明，多格列艾汀联合SGLT-2抑制剂恩格列净（Empagliflozin）用药效果也优于单独用药。此外，研究中还发现，联合用药能够刺激胰高糖素的分泌，有望带来心血管方面的获益。 给药5天，卡格列净、多格列艾汀和联合用药的血糖水平（随机、过夜空腹和空腹后再进食） 该研究为指导医生的临床用药提供了基础研究的依据，也为联合用药在肾脏功能保护和心血管获益方面探索了新的可能性。 公司还报告了与香港中文大学共同开展的基础研究，以探索在中国将葡萄糖耐量降低（IGT）逆转为正常葡萄糖耐量（NGT）的机会。通过研究单一剂量（50 mg）多格列艾汀对IGT患者和NGT受试者在高血糖钳夹试验期间，胰岛素分泌和葡萄糖对胰高糖素分泌抑制的影响，研究发现多格列艾汀能够增加IGT患者的第二时相胰岛素分泌和NGT受试者的基础胰岛素分泌，同时促进了NGT受试者葡萄糖对胰高糖素分泌的抑制作用。研究表明，多格列艾汀在机制上具有将IGT逆转为NGT的潜力，从而达到预防糖尿病的目的。 此外，华领医药及盛德瑞尔还通过壁报展示了其他基础研究结果，包括：卡格列净在特定条件下通过对α细胞的直接作用刺激胰高糖素分泌的研究。甘氨酸通过参与NMDA受体途径增强了葡萄糖刺激的胰岛素分泌，为胰岛-中枢神经系统轴的基础研究提供了新的方向。以上研究将进一步探索多格列艾汀的临床应用潜力，拓展华领医药未来的产品管线和疾病领域。 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 转载/商务/投稿 | 联系微信 wfj_GM 商务合作 稿件征集 点击了解详情 往期回顾 1 5月| 20家药企裁员（附名单） 2 18亿美元，ADC又出海! 宜联生物宣布新授权 3 2024 ASCO| 默沙东/科伦TROP2 ADC、信达、礼新CLDN18.2 ADC数据公布