Canagliflozin Hemihydrate

特约作者 | 张自然博士 责任编辑 | 郑瑶 1月17日，在国家医保局新闻发布会上，相关领导正式宣布继续进行国采，而且今年要进行两批，集采再引热议。 国采已进行到第十批，国采品种卖得如何？ 一般而言，集采执行的第一年对销售影响是最大的，以后逐渐趋于平稳。本文据医药魔方数据对国采前后的销售额变化做一比较。 01 企业 一、增幅：帅广最大 历批国采执行一年后（下文简称“国采后”）与执行一年前（下文简称“国采前”）相比，销售额增幅最大的是帅广医药。 增幅＞200倍的有2家，即帅广（+265倍）、花园生物（+246倍），帅广旗下上市持有人有广州绿十字、广东赛烽等；  增幅2～5倍的有4家，即司太立（+4.6倍）、惠迪森（+2.82倍）、普洛药业（+2.77倍）、汇宇制药（+2.2倍）； 增幅1～2倍的有2家，山东瑞鹰（+2倍）、仁合益康（+1.7倍）； 增幅9%～1倍的有2家，即华海（+32%）、石药（+9%）。在增幅Top10企业中，这两家企业国采中选品种的销售额基数最大，分别由国采前的10.2亿元、27.1亿元增长到国采后的13.4亿元、29.6亿元。 可见，增幅较大的都是“光脚”品种或“原料制剂一体化”的企业，原料药大省浙江就占了Top10的一半（花园生物、司太立、惠迪森、普洛、华海），老牌药都石家庄有2家（石药集团、仁合益康）。石药集团和山东瑞鹰也都有大型原料制造基地。     其中，有4家企业位居前10批国采中选品种数Top20，即石药集团（居第6位、中选50个）、华海（第11位、30个），汇宇及仁合益康均中选11个，居19位。 国采还成就了汇宇制药于2021年在科创板挂牌上市，其注射用培美曲塞二钠于4+7独家中选，销售额由国采前2018年的0.25亿元猛增到2020年的14.05亿元，增长了55倍。（详见下图） 二、外企降幅：拜耳第一 集采就是要挤水分，所以，集采后销售额下降的品种占绝大多数。 原研药（已过了专利保护期的原创新药）还要叠加专利悬崖的降幅，所以原研药降幅远超国产药，即使不中选，只要该通用名品种纳入集采，原研药销售额也会大幅下降。 国采后较国采前销售额降幅最大的外企是拜耳。 降幅＞60%的有2家，即拜耳（-67%）、赛诺菲（-61%）。拜耳涉及的Top3品种是拜糖平（阿卡波糖片）、拜瑞妥（利伐沙班片）、拜复乐（盐酸莫西沙星片），赛诺菲涉及的Top3品种是波立维（硫酸氢氯吡格雷片）、乐沙定（注射用奥沙利铂）、克赛（依诺肝素钠注射液）。其中，硫酸氢氯吡格雷在国采前仅在全国公立医疗机构（不含药店、民营医院）的销售额就已过百亿（115亿元），赛诺菲的波立维在通用名硫酸氢氯吡格雷中占有很大的市场份额，波立维在4+7中丢标对赛诺菲影响很大。拜耳的拜糖平（阿卡波糖片）在第二批国采中以91%的降幅中选，直接降到了0.18元/片，成为原研药拥抱集采的经典案例。     降幅40～60%的有4家，即阿斯利康（-55%）、诺华（-52%）、晖致（-48%）、辉瑞（-45%）。涉及的主要品种如阿斯利康的雷诺考特（布地奈德鼻喷雾剂）、晖致的络活喜（苯磺酸氨氯地平）、辉瑞的舒普深（舒巴坦钠+头孢哌酮钠）等。 以“前5批+第10批”国采为例，涉及品种数最多的外企是在华两任销售冠军，辉瑞涉及27个品种，阿斯利康涉及20个品种。 前10批国采共涉及321个原研药（化药），占了国采品种总数（化药）的3/4以上，此前每批还都有少数原研药中选，第十批已无一中选。 原研药已由观望转而退场，且在去年第十批国采开标（24.12.12）前集体离场，如去年11月底，辉瑞将4个药品（依西美坦片、盐酸表柔比星、克唑替尼、哌柏西利胶囊）的销售授权给了华润医药，优时比将奇珠单抗的销售授权给了博锐生物等。日本协和麒麟干脆将中国大陆的业务以7.2亿元整体卖给了香港维健医药，优时比将在中国的5个药品连同在珠海的生产基地一并以49亿元的价格卖给了康桥资本与阿布扎比穆巴达拉的投资公司等。 实际上，专利悬崖是绕不开的市场规律，只是在中国迟到了些而已。 中国全链条支持的是创新药而非专利早已过期多年的老药，所以外企放弃原研药，而大举在中国投资创新药。 去年10月24日，外企在2024国际生物医药产业创新北京论坛开幕式上，集体宣布在北京经济技术开发区投资，如礼来在京新设中国医学创新中心，辉瑞新设北京研发中心，美敦力将在京设立在华首个数字化服务创新基地，阿斯利康将京新设全球研发北京中心，拜耳将在京新设在华首个开放创新中心等等。勃林格殷格翰“未来五年，公司计划在华研发投入超40亿元人民币”，赛诺菲将投资10亿欧元在京设立全新生产制造基地等等。（详见下图）     02 品种 一、增幅：ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液第一 国采后较国采前销售额增幅最大的是ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液。 增幅＞2倍的有2个品种，即ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液（+6.1倍）、头孢地尼颗粒（+2.1倍），分别从国采前的900万元、1700万元增长到了国采后的6400万元、5300万元。ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液是第五批国采品种，由科伦和德国贝朗医疗两家中选。头孢地尼颗粒是第八批国采品种，由山东海山、北京颐康兴、成都倍特和苏州第三制药厂4家中选。 增幅1～2倍的有2个品种，即左氧氟沙星注射剂、氯化钾缓释控释剂型，分别增长了1.3倍、1,2倍； 增幅50%～1倍的有4个品种，即枸橼酸托法替布口服常释剂型、左乙拉西坦注射剂、卡格列净口服常释剂型、恩格列净口服常释剂型，分别增长了89%、67%、64%、51%；     增幅5%～50%的有2个品种，即盐酸溴已新注射剂、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）注射剂分别增长了34%、5%，这两个品种也是增幅Top10品种中销售额基数最大的品种，分别由国采前的11.3亿元、24.7亿元增长到国采后的15.1亿元、26亿元。 其中，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）是第二批国采中选的唯一注射剂，由2家国内药企（恒瑞、石药）和1家外企（新基）中选，新基后因生产违规被取消中选资格，这也是第一家因触碰质量红线而被国采罚下的外企，虽于4年后被国家药监局解禁，但市场已不在。 增幅较大的多是“光脚”品种，且注射剂占了Top10的一半。（详见下图） 二、降幅：阿卡波糖居首 国采后较国采前销售额降幅最大的是阿卡波糖。 降幅＞70%的有2个品种，即阿卡波糖口服常释剂型（-76%）、艾司奥美拉唑钠注射剂（-70%）。阿卡波糖是第二批国采品种，损失最重的是拜耳、华东医药（未中选）、绿叶。艾司奥美拉唑钠注射剂是第五批国采品种，由10家中选，损失最大的是阿斯利康(未中选)、正大天晴、奥赛康； 降幅60%的有2个品种，即碘克沙醇注射剂、恩替卡韦口服常释剂型。碘克沙醇注射剂是第五批国采品种，由扬子江、司太立、南京正大天晴和通用电气药业等4家中选，占高达一半市场份额的医药一哥因该品种未中选而引起整个行业对集采、仿制药乃至中国医药将走向何方的大讨论。恩替卡韦是4+7中选品种，其以高达96%的降幅中选，从17.36元/片降到0.62元/片，成为国采首个王炸新闻，“六毛二”一度成为集采的‌谐称‌；  降幅54%的有3个品种，即硫酸氢氯吡格雷口服常释剂型、阿托伐他汀钙口服常释剂型、美罗培南注射剂，赛诺菲、晖致（未中选）和健康元分别因此损失最大； 降幅30%～50%的有3个品种，即头孢他啶注射剂（-48%）、布地奈德吸入剂（-38%）、舒巴坦钠+头孢哌酮钠注射剂（-34%），受此影响最大的分别是海灵、阿斯利康（未中选）和辉瑞（未中选）。（详见下图） 03 行业 一、腾笼换鸟 集采初衷是“腾笼换鸟”，即将集采挤出的仿制药的“水分”用于经国谈进入医保的创新药的支付。如国家医保局价格招采司司长丁一磊在1月17日召开的“保障人民健康 赋能经济发展”新闻发布会上所说，“2018年以来，国家组织药品带量采购累计节省医保基金4400亿元左右，其中用于谈判药使用超3600亿元，也就是说“老药”集采省下来的钱80%用于创新药”。 据米内网数据，2023年，全国医疗终端市场规模18865亿元，较集采首年2018年的17131亿元高出了1734亿元，增长了1/10。 二、处方外流 医院实行零差率后，削弱了医院控制处方外流的动力。集采导致在医院的药品价格大幅下降，而院内外价格联动滞后，叠加双通道、药店纳入门诊统筹多种因素，促进了处方外流，药品在公立医院的销售额占比由2018年的67.4%下降到了2024年上半年的60.5%，药店的占比由2018年的22.9%提高到了2024年上半年的29.8%。6年，药品在医院的药占比下降了6.9个百分点、在药店的占比增加了6.9个百分点（米内网数据）。 三、倒逼创新 在≥100张床位医院，仿制药的销售额占比由2018年的54%下降到了2023年的49%，创新药的占比由2018年的24%增加到了2023年的27%（医药魔方数据）。 就创新药在公司营收总额的占比而言，翰森由2019年的6%提高到了2023年的68%，先声药业由2020年的45%提高到了2023年的72%，恒瑞由2022年的38%提高到了2023年的47%。 注： ①本文中的品种是指通用名+医保合并剂型，不只限于国采中选的单个剂型，所以文中的销售额与实际中选剂型品种的销售额会有些许差异； ②本文中的企业销售额，是指历批国采涉及的该企业所有品种的总销售额。    END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按：糖尿病肾病（DKD）是由糖尿病引起的慢性肾脏疾病（CKD）。临床上以持续性白蛋白尿和/或肾小球滤过率（GFR）进行性下降为主要特征。糖尿病肾病患病率高、危害大，危险因素复杂。肥胖作为DKD治疗的可控危险因素，究竟扮演着什么样的角色呢？2024年11月13-16日，中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议期间，来自重庆医科大学附属第一医院的汪志红教授团队就肥胖与糖尿病肾病的关系开展的一系列研究进行分享，现整理其荟萃如下！ 汪志红 教授 医学博士，博士生导师，博士后合作导师 重庆医科大学附属第一医院内分泌科主任医师 美国纽约西奈山医学院访问学者 中华医学会糖尿病学分会委员 中华医学会糖尿病学分会微血管变学组副组长 重庆市预防医学会糖尿病预防与控制专委会主任委员 中华糖尿病杂志、中国糖尿病杂志等期刊编 重庆市中青年医学高端人才工作室领衔专家 承担国自然、国家科技重大专项子课题等国家及省市课题10+项；在“Diabetes”、“Metabolism”等期刊发表学术论文160余篇 研究方向：糖尿病肾病、肥胖 一、肥胖与DKD的关系 DKD是导致终末期肾病（ESRD）的首要致病因素，可影响高达20~40%的糖尿病患者，显著增加心血管事件发生风险[1]。肥胖作为DKD的一个可控危险因素，可分为全身型肥胖和腹型肥胖（内脏脂肪增加）两种，其评估指标均有不同，与DKD之间的联系也有不同[1]。 部分研究表明，身体质量指数（BMI）增加可显著增加DKD风险。Meta分析显示，BMI每增加5kg/m2，DKD风险增加43%，且肥胖使DKD总体风险增加65%（图1）[2]；而横断面研究也显示，BMI每增加1kg/m2，大量蛋白尿风险增加5%[3]；美国队列研究则显示超重和肥胖是发生ESRD的独立危险因素[4]。然而，也有回顾性研究和队列研究发现，BMI与DKD发生风险无显著相关性[5,6]，上述研究结果不一致，可能与未考虑脂肪分布有关。 与此同时，也有研究发现，腰高比（WHtR）与CKD风险独立相关[7]，腰围每增加10cm，微量白蛋白尿风险增加34%[8]。但这两项研究均未校正反映全身肥胖的指标BMI，而且内脏型肥胖评估采用的是人体测量学指标。 图1. 全身肥胖与糖尿病肾病的meta分析结果 基于此，汪志红教授团队设计了几项研究，分别比较了全身肥胖、腹型肥胖与DKD之间的关系。横断面研究通过DXA评估T2DM患者身体成分，结果发现，经多因素校正后全身肥胖与DKD关系不显著，腹型肥胖可显著增加DKD发生风险[9]。而另一项队列研究经过对基线无DKD的T2DM患者随访5年发现，腰围（WC）/腰臀比（WHR）/WHtR仍是DKD的独立危险因素，相较于全身肥胖，腹型肥胖与DKD关系更密切[9]。此外，meta分析也显示，内脏脂肪面积（VFA）、WC和WHR/WHtR增加，DKD的发生风险也随之增加（图2）[10]。 图2. 汪志红团队探究全身肥胖与糖尿病肾病的meta分析结果 二、肾脏局部脂肪与DKD的关系 随着异位脂肪在不同部位的沉积，可能导致不同靶器官损害，如肝脏的脂肪堆积可能导致非酒精性脂肪性肝病，胰腺的脂肪堆积则会导致β细胞凋亡增加，胰岛素分泌减少，使患者发生T2DM，肾脏局部脂肪的沉积也会导致肾脏损害等[11]。肾脏局部脂肪主要包括肾周、肾窦和肾内脂肪等三个不同部位。 1 肾周脂肪与糖尿病肾病的关系 两项横断面研究分别在白人和国内的T2DM患者中发现，较高的肾周脂肪含量与较低的eGFR相关[12,13]。但这些研究未能确立肾周脂肪与CKD之间的因果关系，也未考虑内脏脂肪的影响。且在测量方法上，超声的准确性低于CT或MRI，且样本量有限，这些因素可能影响结果的准确性和普适性。 汪志红教授团队开展的两项研究中，使用CT技术测量肾周脂肪厚度，并结合DXA技术测量全身、皮下及内脏脂肪含量，对基线无CKD的T2DM患者进行了为期2年的随访。研究发现，与肾周脂肪低分位组相比，高分位组患者的eGFR更低，CKD的比例更高（表1）。与非CKD组相比，CKD组患者的左、右、双侧肾周脂肪均显著增加。在校正肾周脂肪等混杂因素后，全身、皮下及内脏脂肪与eGFR不相关；而肾周脂肪在校正内脏脂肪后与eGFR呈明显负相关。单变量Cox比例风险回归分析显示，年龄、收缩压、eGFR、胰岛素治疗、降压药物、肾周脂肪厚度及内脏脂肪与CKD风险增加相关。多因素Cox回归发现，肾周脂肪每增加一个标准差，CKD风险增加67%。这表明肾周脂肪能独立预测T2DM患者CKD的发生，且其预测价值高于全身脂肪、皮下脂肪及内脏脂肪[14]。 表1. 与肾周脂肪低分位组相比，肾周脂肪高分位组的eGFR更低，CKD比例更高 2 肾窦脂肪与糖尿病肾病的关系 目前并无研究探究肾窦脂肪与糖尿病肾病的关系，因此，汪志红教授团队进行了一项横断面研究，共纳入了260例T2DM患者，通过CT测量肾窦脂肪，并分析其与肾功能的关系。单因素相关分析显示，肾窦脂肪与T2DM患者的eGFR呈负相关，与尿白蛋白肌酐比（UACR）呈正相关（图3）；但在校正VAT后，肾窦脂肪与eGFR和UACR的相关性消失[15]。 图3. 肾窦脂肪与eGFR、UACR的单因素相关分析 3 肾内脂肪与糖尿病肾病的关系 一项横断面研究通过Dixon-MRI技术测量肾脏脂肪含量，发现伴有微量白蛋白尿的T2DM患者肾脏脂肪含量明显增加[13]。而汪志红教授团队的横断面研究对189名T2DM患者进行了Dixon-MRI扫描，测定肾脏、肝脏、胰腺的脂肪分数（FF），采用二元logistic回归分析FF与T2DM患者发生CKD的关系。结果显示，在校正VAT等多种混杂因素后，最高肾脏FF分位组CKD发生风险是最低分位组的6.42倍（表2）。单因素相关分析中，肝脏FF与T2DM患者eGFR无显著相关性，而胰腺FF与eGFR呈负相关；在校正VAT等混杂因素后，肝脏、胰腺FF均与T2DM患者eGFR无明显相关性。此外，肝脏、胰腺FF与T2DM患者UACR均无显著相关性[16]。 表2. 肾脏 FF 与 CKD 的二元 logistic 回归分析 4 肾脏脂肪与糖尿病肾病的机制探讨 肾脏局部脂肪，尤其是肾周脂肪，可能通过多种机制促进糖尿病肾病的发展。肾周脂肪的增加与肾血管阻力上升相关，可能导致肾损害（图4）[18-20]。此外，肾周脂肪组织中的炎症反应、氧化应激、内质网应激、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱和肾内肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS系统）的过度激活都可能加剧肾脏损伤[21]。 图4. 肾周脂肪介导肾损害可能机制 近期研究提出了肾周脂肪可能导致肾损害的机制，主要涉及肾内血流动力学的改变。具体来说，肾周脂肪的过度积累与肾内RASS系统的激活有关，这种激活与肾周脂肪厚度的增加相关，进而影响肾脏的血流动力学。肾周脂肪的增加可能压迫肾血管和肾实质，影响肾脏的血液和尿液流量，增加间质静水压和肾血管阻力，最终导致肾损伤。为探究此假设，汪志红教授团队设计的横断面研究进一步发现，肾周脂肪厚度与GFR和有效肾血浆流量（ERPF）呈负相关，而与肾血管阻力（RVR）呈正相关，表明肾周脂肪可能通过压迫肾血管和肾实质，增加肾血管阻力，导致肾损伤[22]。相比肾周脂肪，肾窦脂肪和肾内脂肪与肾功能参数之间的相关性不明显。 三、合理减重，助力改善DKD 超重或肥胖的T2DM患者通过合理减重可以降低肾脏不良转归风险。Look AHEAD研究发现，与糖尿病支持教育组相比，强化生活方式干预组减重效果更佳，CKD发生风险下降31%[23,24]（图5）。此外，Look AHEAD研究也显示，强化生活方式干预减重后，前4年的体重TTR（处于减重目标：较基线减重≥7%的时间占比）与肾脏复合终点（eGFR降低≥30% 至＜60 ml/min/1.73 m2，和终末期肾病或自我报告的肾脏衰竭）呈负相关，即使小幅度体重减轻，只要长期维持，也能对肾脏健康产生积极影响[25]。 图5. 与糖尿病支持教育组相比，强化生活方式干预组减重效果更好，CKD发生风险下降31% 此外，减重手术和GLP-1RA、SGLT2i药物通过多种途径实现靶器官保护（图6）。如，CANVAS研究显示，与安慰剂组相比，卡格列净组体重降低更多 ，蛋白尿进展风险减少27%，肾脏复合结局发生风险降低40%[26]；而Omendapa试验发现达格列净联合二甲双胍治疗能显著减少网膜脂肪和肾周脂肪[27]。此外，AWARD-7研究显示与甘精胰岛素相比，度拉糖肽组体重明显减轻、eGFR下降幅度较小、蛋白尿减少更多[28]。FLOW研究为专门的肾脏结局试验，旨在评估标准治疗基础上，与安慰剂相比，司美格鲁肽1.0 mg是否可降低T2DM合并CKD患者的肾脏复合结局事件的发生率，结果显示司美格鲁肽1.0mg治疗后，患者体重下降，肾病进展、肾衰竭和心血管及肾性死亡风险下降[29]。此外，RCT研究显示RYGB手术能更好地延缓DKD进展[30]。瑞典国家队列研究显示RYGB手术能更好地延缓肥胖T2DM患者进展到严重肾脏疾病阶段[31]。 图6. 减重依赖和非依赖途径的靶器官保护 结语 肥胖与糖尿病肾病关系密切，减重是不可或缺的有效治疗策略，相较于皮下、内脏脂肪，肾周和肾内脂肪对糖尿病肾病的影响或更为显著。但目前肾周和肾内脂肪介导糖尿病肾损害的机制尚不完全清楚，尚需进一步研究。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]CDS2024.肥胖与糖尿病肾病. 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