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TIGIT
靶向药研发道阻且长,
罗氏
、
默沙东
先后受挫,
诺华
退出
2023-07-26
·
药渡Daily
免疫疗法
细胞疗法
临床2期
关键词
TIGIT
;MK-7684A;
Tiragolumab
免疫疗法通过重新启动或激活人体免疫力,恢复机体正常的抗
肿瘤
免疫反应,从而控制与清除
肿瘤
,是新兴起的一种
肿瘤
治疗手段。其中免疫检查点抑制剂作为重要的一类免疫疗法,进展最快,目前获批药物数量将近二十款,涉及的免疫抑制靶点包括
PD-1
、
PD-L1
、
CTLA-4
、
LAG-3
。目前,越来越多的免疫检查点如
TIM-3
、
TIGIT
、
VISTA
、
B7-H3
等靶点如雨后春笋般登上研究热点的舞台。其中
TIGIT
靶点竞争相当激烈,被给予厚望,不过近年来
TIGIT
靶向药进展并不顺利,未来如何还充满很大的不确定性。关于TIGITTIGIT,即T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白,是
脊髓灰质炎病毒受体(PVR)
/Nectin家族的成员,由细胞外免疫球蛋白可变区(IgV)结构域、1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫球蛋白酪氨酸尾(ITT)基序的细胞内结构域组成。
TIGIT
是自然杀伤(NK)细胞和T细胞共有的抑制性受体,在淋巴细胞中广泛表达,如多种类型的T细胞(包括
肿瘤
浸润T细胞)和NK细胞。
TIGIT
的配体包括
PVR
(也称
CD155
)、
CD112
和
CD113
,这三种配体均表达于抗原提呈细胞(APC)或
肿瘤
细胞表面。其中,
PVR
与
TIGIT
的亲和力较高,是
TIGIT
的主要配体,它通常在人类
恶性肿瘤
中过度表达,在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达。当NK和T细胞表面的
TIGIT
与
肿瘤
表面高表达的PVR与结合,就介导免疫反应的抑制信号,大幅削弱免疫细胞对
肿瘤
细胞的杀伤力。
TIGIT
通过多种机制潜在地抑制固有免疫和适应性免疫:(1)
TIGIT
与
PVR
结合后,表达
PVR
的树突状细胞可能具有致耐受性,降低细胞因子
IL-12
和
IL-10
的产生;(2)
TIGIT
抑制NK细胞脱颗粒、细胞因子生成和NK细胞介导的
肿瘤
细胞毒性;(3)
TIGIT
可以与
CD226
竞争性结合
PVR
,阻碍
PVR
介导的
CD226
活化;(4)
TIGIT
可以通过其胞质尾直接将抑制信号传递给T细胞和NK细胞。研究发现,
TIGIT
在
黑色素瘤
、
乳腺癌
、
非小细胞肺癌
、
结肠癌
、急性髓细胞性白血病和
多发性骨髓瘤
等多种
肿瘤
浸润淋巴细胞中表达上调,且其高表达与
肿瘤
进展、不良预后相关。而且,
TIGIT
在
肿瘤
浸润淋巴细胞的表达与其他抑制性受体(如
PD-1
、
Lag-3
、
Tim-3
)表达增加相关。临床前研究表明阻断
TIGIT
可以逆转免疫细胞功能障碍发挥抗
肿瘤
作用,而且
TIGIT
与
PD-1
联合阻断可以产生协同效应。
TIGIT
靶向药进展目前,全球针对
TIGIT
靶点已研发出多款药物,至少5款进入3期临床,近10款进入2期临床,近20款进入1期临床。在研
TIGIT
靶向药药物类型多样,涉及单抗、双抗、化药、融合蛋白,其中
TIGIT
靶向双抗作用靶点多样,涉及
PD-1
/
TIGIT
、
PD-L1
/
TIGIT
、
CD112R
/
TIGIT
、
LAG3
/
TIGIT
、
TGF-β
/
TIGIT
等。全球部分在研
TIGIT
靶向药来源:药渡数据库
Tiragolumab
、
MK-7684A
(
Pembrolizumab
/
Vibostolimab
)、
Ociperlimab
、
Domvanalimab
和
Vibostolimab
五款药物进展较快,目前已进入3期临床。其中
MK-7684A
是
默沙东
TIGIT
抗体Vibostolimab(MK-7684)和
PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)
PD-1
抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)组成的一款固定剂量复方制剂,另外四款均是
TIGIT
靶向单抗。
HLX-53
和
AK-130
属于融合蛋白,其中
HLX53
是
复宏汉霖
自主研发的创新型抗含Ig和
TIGIT
的Fc 融合蛋白,由重链抗体的可变区(VHH)和野生型IgG1的Fc端组成,拟用于治疗
晚期实体瘤
或
淋巴瘤
。
AK130
是全球首个
TIGIT
/
TGFβ
双靶点抗体融合蛋白新药,由与人转化生长因子-β(TGF-β) 受体 II 的细胞外结构域融合抗
TIGIT
单克隆抗体组成。
AUR-106
是
Aurigene Discovery Technologies
研发的一款靶向TIGIT/PD-L1的口服小分子抑制剂,被开发用于治疗多种
肿瘤
,目前处于1期临床。
HLX-301
、
Rilvegostomig
等10余款
TIGIT
靶向双抗大多处于1期临床和2期临床。值得一提的是,
TIGIT
靶向双抗作用靶点相对集中,大多为
TIGIT
/
PD-1
、
TIGIT
/
PD-L1
和
TIGIT
/
CD112R
。我国药企如
百济神州
、
复宏汉霖
、
普米斯
、
百奥泰
、
泽璟生物
等也积极布局
TIGIT
靶点,其中
百济神州
的
Ociperlimab
进展最快,处于第一梯队。
TIGIT
靶向药引发多起交易据不完全统计,近年来全球药企围绕
TIGIT
靶向药达成了数项交易:2018年4月,
阿斯利康
与
Compugen
签订独家授权协议。据协议,
Compugen
将包括
COM902
在内的
TIGIT
单抗独家许可给
阿斯利康
以开发双抗和多抗。2018年12月,
Astellas
以4亿美元的价格收购
Potenza Therapeutics
,获得后者
TIGIT
、
NRP1
、
GITR
三个抗体。2019年4月,
Mereo BioPharma
收购Oncomed Phaemaceuticals,获得后者包括
TIGIT
抗体Etigilimab(现名为
MPH-313
)在内的4个项目。2020年5月,
吉利德
与
Arcus Biosciences
达成一项为期10年的合作,共同开发和商业化
Arcus Biosciences
研发管线中的候选药物,其中包括创新
PD-1
抑制剂和
TIGIT
抑制剂。2021年11月,
吉利德
宣布行使选择权,获得
Arcus Biosciences
包括
TIGIT
单抗domvanalimab和
AB308
在内的多个研发项目。2021年5月,
百时美施贵宝
宣布与
Agenus
达成一项15.6亿美元的授权协议,获得
Agenus
专有的双特异性抗体项目
AGEN1777
的全球独家授权。2021年6月,
葛兰素史克
与
iTeos Therapeutics
达成合作,共同开发和商业化
EOS-448
。2021年12月,
百济神州
与
诺华
达成合作协议,授予
诺华
在美国、加拿大、欧洲多国及日本开发、生产和商业化
TIGIT
抗体Ociperlimab的权益。而
诺华
将支付3亿美元预付款,6亿美元或7亿美元的额外付款,18.95亿美元里程碑,以及20%-25%的销售分成。然而,近期
诺华
与
百济神州
终止了该合作。
TIGIT
靶向药进展不顺,多项临床试验失败
TIGIT
靶点被寄予厚望,但近年来多款药物进展不顺。2022年3月,
罗氏
宣布
Tiragolumab
联合
阿替利珠单抗
一线治疗
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)
的3期临床试验SKYSCRAPER-02未达到PFS的主要终点。两个月后,
罗氏
再传噩耗,
Tiragolumab
联合
阿替利珠单抗
一线治疗
PD-L1
高表达NSCLC的3期SKYSCRAPER-01研究数据未达到PFS的共同主要终点。2023年2月,
百时美施贵宝
在公布财报之际,宣布由于安全性问题,终止
TIGIT
抑制剂BMS-986207的2期临床试验。2023年3月,
默沙东
宣布
MK-7684A
治疗转移性NSCLC的非注册2期临床研究KeyVibe-002没有达到PFS的主要终点,且其疗效不如
多西他赛
。领头企业的不顺无疑会给
TIGIT
靶向药的研发笼罩上阴霾,不过这并不能决定
TIGIT
靶向药的生死。虽然
罗氏
Tiragolumab
先后两项临床试验失败,不过其联合
阿替利珠单抗
和
贝伐珠单抗
一线治疗不可
切除的局部晚期或转移性肝细胞癌(uHCC)
的1b/2期临床试验却取得了积极数据:与对照组(
阿替利珠单抗
+
贝伐珠单抗
)相比,
Tiragolumab
+
阿替利珠单抗
+
贝伐珠单抗
联合治疗组获得了更高的ORR和更长的PFS。此外,
吉利德
PD-1
+
TIGIT
联合疗法一线治疗
PD-L1
高表达NSCLC的2期临床试验ARC-7也取得了不错数据。该研究旨在评估
PD-1
单抗Zimberelimab(Z)单药及其联用
TIGIT
单抗Domvanalimab双药方案(DZ doublet)、联用A2a/b腺苷受体拮抗剂Etrumadenant+
Domvanalimab
三药方案(EDZ triplet)一线治疗
PD-L1
TPS ≥50%、无
EGFR
或
ALK
突变NSCLC的疗效和安全性。结果显示,中位随访12个月,双药组和三药组都表现出具有临床意义的mPFS和6个月PFS率改善,双药组降低了45%的疾病进展或死亡风险,而三药组降低了35%。
信达生物
抗
TIGIT
单抗IBI939联合
信迪利单抗
一线治疗
PD-L1
高表达(TPS≥50%)且驱动基因突变阴性的晚期NSCLC的1b期临床研究结果也不错。2023 ASCO上公布的随访数据显示:延长随访时间后,
IBI939
联合
信迪利单抗
在
PD-L1
高表达且驱动基因突变阴性的不可切除局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗显示出了持续且稳健的PFS疗效获益,且未观察到新的安全性风险。总结新药研发失败的风险本身就很高,一两个药物的失败并不能决定相关赛道的生死。
TIGIT
赛道竞争激烈,不过当前进展并不顺利,先后多项临床试验失败,这也导致企业对
TIGIT
靶点失去信心,并退出相关药物研发。不过,依然有很多企业坚定最初的选择,探索更多联合用药的可能性。而且,目前还有多款
TIGIT
双抗正在积极开发中。期待未来
TIGIT
靶点可以早日走出阴霾,迎来曙光。END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
Gilead Sciences, Inc.
Roche Holding AG
[+18]
适应症
广泛期小细胞肺癌
结肠癌
实体瘤
[+7]
靶点
TIGIT
PD-1
PDL1
[+15]
药物
Tamgiblimab
COM-902
AK-130
[+20]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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