关键词TIGIT；MK-7684A；Tiragolumab免疫疗法通过重新启动或激活人体免疫力，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤，是新兴起的一种肿瘤治疗手段。其中免疫检查点抑制剂作为重要的一类免疫疗法，进展最快，目前获批药物数量将近二十款，涉及的免疫抑制靶点包括PD-1、PD-L1、 CTLA-4、LAG-3。目前，越来越多的免疫检查点如TIM-3、TIGIT、VISTA、B7-H3等靶点如雨后春笋般登上研究热点的舞台。其中TIGIT靶点竞争相当激烈，被给予厚望，不过近年来TIGIT靶向药进展并不顺利，未来如何还充满很大的不确定性。关于TIGITTIGIT，即T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员,由细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域、1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的细胞内结构域组成。TIGIT是自然杀伤（NK）细胞和T细胞共有的抑制性受体，在淋巴细胞中广泛表达，如多种类型的T细胞（包括肿瘤浸润T细胞）和NK细胞。TIGIT的配体包括PVR（也称CD155）、CD112和CD113，这三种配体均表达于抗原提呈细胞（APC）或肿瘤细胞表面。其中，PVR与TIGIT的亲和力较高，是TIGIT的主要配体，它通常在人类恶性肿瘤中过度表达，在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达。当NK和T细胞表面的TIGIT与肿瘤表面高表达的PVR与结合，就介导免疫反应的抑制信号，大幅削弱免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力。TIGIT通过多种机制潜在地抑制固有免疫和适应性免疫：（1）TIGIT与PVR结合后，表达PVR的树突状细胞可能具有致耐受性，降低细胞因子IL-12和IL-10的产生；（2）TIGIT抑制NK细胞脱颗粒、细胞因子生成和NK细胞介导的肿瘤细胞毒性；（3）TIGIT可以与CD226竞争性结合PVR，阻碍PVR介导的CD226活化；（4）TIGIT可以通过其胞质尾直接将抑制信号传递给T细胞和NK细胞。研究发现，TIGIT在黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、急性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤等多种肿瘤浸润淋巴细胞中表达上调，且其高表达与肿瘤进展、不良预后相关。而且，TIGIT在肿瘤浸润淋巴细胞的表达与其他抑制性受体（如PD-1、Lag-3、Tim-3）表达增加相关。临床前研究表明阻断TIGIT可以逆转免疫细胞功能障碍发挥抗肿瘤作用，而且TIGIT与PD-1联合阻断可以产生协同效应。TIGIT靶向药进展目前，全球针对TIGIT靶点已研发出多款药物，至少5款进入3期临床，近10款进入2期临床，近20款进入1期临床。在研TIGIT靶向药药物类型多样，涉及单抗、双抗、化药、融合蛋白，其中TIGIT靶向双抗作用靶点多样，涉及PD-1/TIGIT、PD-L1/TIGIT、CD112R/TIGIT、LAG3/TIGIT、TGF-β/TIGIT等。全球部分在研TIGIT靶向药来源：药渡数据库Tiragolumab、MK-7684A（Pembrolizumab/Vibostolimab)、Ociperlimab、Domvanalimab和Vibostolimab五款药物进展较快，目前已进入3期临床。其中MK-7684A是默沙东TIGIT抗体Vibostolimab（MK-7684）和PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）组成的一款固定剂量复方制剂，另外四款均是TIGIT靶向单抗。HLX-53和AK-130属于融合蛋白，其中HLX53是复宏汉霖自主研发的创新型抗含Ig和TIGIT的Fc 融合蛋白，由重链抗体的可变区（VHH）和野生型IgG1的Fc端组成，拟用于治疗晚期实体瘤或淋巴瘤。AK130 是全球首个TIGIT/TGFβ双靶点抗体融合蛋白新药，由与人转化生长因子-β(TGF-β) 受体 II 的细胞外结构域融合抗TIGIT单克隆抗体组成。AUR-106是Aurigene Discovery Technologies研发的一款靶向TIGIT/PD-L1的口服小分子抑制剂，被开发用于治疗多种肿瘤，目前处于1期临床。HLX-301、Rilvegostomig等10余款TIGIT靶向双抗大多处于1期临床和2期临床。值得一提的是，TIGIT靶向双抗作用靶点相对集中，大多为TIGIT/PD-1、TIGIT/PD-L1和TIGIT/CD112R。我国药企如百济神州、复宏汉霖、普米斯、百奥泰、泽璟生物等也积极布局TIGIT靶点，其中百济神州的Ociperlimab进展最快，处于第一梯队。TIGIT靶向药引发多起交易据不完全统计，近年来全球药企围绕TIGIT靶向药达成了数项交易：2018年4月，阿斯利康与Compugen签订独家授权协议。据协议，Compugen将包括COM902在内的TIGIT单抗独家许可给阿斯利康以开发双抗和多抗。2018年12月，Astellas以4亿美元的价格收购Potenza Therapeutics，获得后者TIGIT、NRP1、GITR三个抗体。2019年4月，Mereo BioPharma收购Oncomed Phaemaceuticals，获得后者包括TIGIT抗体Etigilimab（现名为MPH-313）在内的4个项目。2020年5月，吉利德与Arcus Biosciences达成一项为期10年的合作，共同开发和商业化Arcus Biosciences研发管线中的候选药物，其中包括创新PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂。2021年11月，吉利德宣布行使选择权，获得Arcus Biosciences包括TIGIT单抗domvanalimab和AB308在内的多个研发项目。2021年5月，百时美施贵宝宣布与Agenus达成一项15.6亿美元的授权协议，获得Agenus专有的双特异性抗体项目AGEN1777的全球独家授权。2021年6月，葛兰素史克与iTeos Therapeutics达成合作，共同开发和商业化EOS-448。2021年12月，百济神州与诺华达成合作协议，授予诺华在美国、加拿大、欧洲多国及日本开发、生产和商业化TIGIT抗体Ociperlimab的权益。而诺华将支付3亿美元预付款，6亿美元或7亿美元的额外付款，18.95亿美元里程碑，以及20%-25%的销售分成。然而，近期诺华与百济神州终止了该合作。TIGIT靶向药进展不顺，多项临床试验失败TIGIT靶点被寄予厚望，但近年来多款药物进展不顺。2022年3月，罗氏宣布Tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的3期临床试验SKYSCRAPER-02未达到PFS的主要终点。两个月后，罗氏再传噩耗，Tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1高表达NSCLC的3期SKYSCRAPER-01研究数据未达到PFS的共同主要终点。2023年2月，百时美施贵宝在公布财报之际，宣布由于安全性问题，终止TIGIT抑制剂BMS-986207的2期临床试验。2023年3月，默沙东宣布MK-7684A治疗转移性NSCLC的非注册2期临床研究KeyVibe-002没有达到PFS的主要终点，且其疗效不如多西他赛。领头企业的不顺无疑会给TIGIT靶向药的研发笼罩上阴霾，不过这并不能决定TIGIT靶向药的生死。虽然罗氏Tiragolumab先后两项临床试验失败，不过其联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗一线治疗不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）的1b/2期临床试验却取得了积极数据：与对照组（阿替利珠单抗 +贝伐珠单抗）相比，Tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗组获得了更高的ORR和更长的PFS。此外，吉利德PD-1+TIGIT联合疗法一线治疗PD-L1高表达NSCLC的2期临床试验ARC-7也取得了不错数据。该研究旨在评估PD-1单抗Zimberelimab（Z）单药及其联用TIGIT单抗Domvanalimab双药方案（DZ doublet）、联用A2a/b腺苷受体拮抗剂Etrumadenant+Domvanalimab 三药方案（EDZ triplet）一线治疗PD-L1 TPS ≥50%、无EGFR或ALK突变NSCLC的疗效和安全性。结果显示，中位随访12个月，双药组和三药组都表现出具有临床意义的mPFS和6个月PFS率改善，双药组降低了45%的疾病进展或死亡风险，而三药组降低了35%。信达生物抗TIGIT单抗IBI939联合信迪利单抗一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）且驱动基因突变阴性的晚期NSCLC的1b期临床研究结果也不错。2023 ASCO上公布的随访数据显示：延长随访时间后，IBI939联合信迪利单抗在PD-L1高表达且驱动基因突变阴性的不可切除局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗显示出了持续且稳健的PFS疗效获益，且未观察到新的安全性风险。总结新药研发失败的风险本身就很高，一两个药物的失败并不能决定相关赛道的生死。TIGIT赛道竞争激烈，不过当前进展并不顺利，先后多项临床试验失败，这也导致企业对TIGIT靶点失去信心，并退出相关药物研发。不过，依然有很多企业坚定最初的选择，探索更多联合用药的可能性。而且，目前还有多款TIGIT双抗正在积极开发中。期待未来TIGIT靶点可以早日走出阴霾，迎来曙光。END👇关注药渡数据媒体矩阵
