Rilvegostomig

▎追溯 这篇文章在写之前，我看了很多文献，甚至又重新把我的几个版本的免疫学书拿出来。最后我相信我的结论可能在我这里是对的，我觉得可以写写。当然在别人看来对不对，那就另说了。 同时，我又反复确认，这个deal是阿斯利康美国团队做的，不是中国团队做的，于是才来下笔。都说AI时代要来临，AI哪懂这些人情世故。CD8/IL-2这个项目更多是探究跟旗下PD1/TIGIT联合治疗的可能性。 AB248（CD8/IL-2）启动4项临床试验。AB248由Asher Bio研发，阿斯利康于2024年参与其C轮融资。本次共融资5500万美元，由RA Capital Management领投，新投资者包括阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）和百时美施贵宝。 目前的项目编号已经归入阿斯利康体系，编号AZD6750。 2025年8月11日，阿斯利康在Clinicaltrials.gov网站上注册了AZD6750治疗晚期实体瘤的1/2期临床试验。探索单药及联合阿斯利康旗下管线rilvegostomig ，PD1/TIGIT（AZD2936）的可能性。 该1/期临床计划入组60例晚期实体瘤患者，预计2029年完成。 另一项临床也是主要以联合阿斯利康旗下管线rilvegostomig ，PD1/TIGIT（AZD2936），进行临床研究。 早在2023年1月，已经开始临床研究，目前并未有相关数据的报道。 从报道时间轴来看，进展是相对缓慢的。 在开始讲这个管线之前，我先讲讲当年我研发CD40的经验。7年前，CD40在APX005M的风口之下，又火起一阵。那时候的思路已经不再是单抗，而是依赖交联产生活性。 APX005M采用的就是S267E这个突变，可以增强跟巨噬细胞的结合。当时的理论是基于，肿瘤中有将近50%的细胞为TAM，CD40激动剂可以将M2极化为M1，使得热肿瘤变为冷肿瘤。很多人也是这么开发的。我也是这么做的。而且关于Fc交联还有不少突变组合，发的文章也不错，我都读过。 直到后来，才发现APX005M仍然无法提高给药窗口，数据并不理想。我开始觉得似乎哪里一定是不对的。 2020年12月，Apexigen终止了APX005M（CD40抗体）联合Nivolumab治疗NSCLC和黑色素瘤的临床。2021年5月，Apexigen在ASCO 2021年年会上公布了CD40抗体Sotigalimab (APX005M)用于治疗转移性胰腺癌联合用药的2期临床数据。APX005M联用吉西他滨/白蛋白紫杉醇标准疗法，1年总生存期的临床获益为48.1%（P=0.062，n=36），历史标准疗法对照组数据为35%。同时，Nivolumab联用化疗组1年总生存期的临床获益为57.3%（P=0.007，n=34），Nivolumab，APX005M联用化疗组1年总生存期的临床获益为41.3%，且（P=0.236，n=35）。仅Nivolumab联用化疗组有明确的OS改善的统计学意义。APX005M与PD1抗体联合化疗组，不如两者单药联合化疗组。表明，PD1抗体联用CD40抗体，并没有达到临床前联合用药的效果。激动型抗体，遇到的普遍问题就是治疗窗口过窄，未有明显疗效，毒性已经上来了，这样导致药物很难有足够的量浸润至肿瘤微环境中起到好的效果。 巨噬细胞在哪里都多，唯独在肿瘤中可能最少，如果以绝对数量来论。比例有时候意义不大。 它只是激活巨噬细胞，DC这个类群，而本质上没有提升肿瘤治疗窗口。外周依然能够被激活。 讲完这个话题，我们再来看CD8/IL2。两者可能存在相似的地方。 CD8 T 细胞在免疫监视以及抵御感染和肿瘤过程中发挥着关键作用。就从这句话来说，肿瘤中的CD8 T 细胞他就不会是最多的，而主要分布在外周和组织。 为什么AB248在2023年1月就已经开展跟K药的联用，如今依然没有数据，根据AB248的临床前数据，基本可以推断，它遇到了跟CD40激动剂联用PD1抗体同样的问题。 我首先来看一下，AB28开发的思路： 高剂量（HD）IL-2 可在部分癌症患者中诱导持久的临床反应，但其严重毒性（包括血管渗漏综合征，VLS）限制了其临床应用潜力。关于 IL-2Rα 在 VLS 发病机制中作用的研究，推动了第二代 IL-2 分子的开发，即所谓的 “not-α” IL-2，这类分子通过 IL-2Rβγ 受体介导信号。来自几种 “not-α” IL-2Rβγ 激动剂在黑色素瘤和肾细胞癌中的早期临床数据表明，其客观缓解率低于 HD IL-2 的历史数据；此外，这些药物的剂量也受限于毒性。 值得注意的是，“not-α” IL-2 在患者中可扩增调节性 T 细胞（~2 倍），显著扩增 NK 细胞（~7-13 倍），但仅能适度扩增 CD8⁺ T 细胞（~3 倍）。前临床模型显示，NK 细胞驱动了 IL-2Rβγ 激动剂的毒性：治疗后出现的体重下降、肝毒性和低体温均被证实依赖于 NK 细胞。此外，研究表明 NK 细胞对于许多基于 IL-2 和 IL-15 的疗法的抗肿瘤效应并非必需，而 CD8⁺ T 细胞则被证实对疗效至关重要。 因此，我们提出一个假设：若能最大化 IL-2 对 CD8⁺ T 细胞的活性，同时限制其对免疫抑制性 Tregs、NK 细胞及其他 IL-2 应答细胞群的作用，将可实现更优的靶向药理学特性、更强的抗肿瘤免疫和更佳的耐受性。在此，我们介绍 AB248 —— 一种 CD8 定向的 IL-2Rβγ 激动剂，并展示了其相较于非定向 IL-2 通路激动剂的改进特性。 从这段文字中，我们来思考一个问题，VLS是否真的是α导致的，而CD28激动剂TGN1412也导致了这样的副作用，同样作为α偏向的信达IBI363却没有这种情况。显然VLS是高度激活活性下导致的副作用。很多人其实都不清楚α是没有活性的，是不传导信号的。 AB248的思路很简单，就是去除VLS的副作用，限制其对免疫抑制性 Tregs、NK 细胞，靶向CD8 T细胞。 所以，我们来看AB248的研究方法。你可以看到就是直接在PBMC上做的实验。这并不是肿瘤特有。我又想起当年我去做CD40激动剂时的样子，PBMC一顿做。事实证明不可能有治疗窗口的存在。 接下来看具体的数据，在PBMC中的CD8 T细胞上有良好的结合，这就为未来外周毒性提供很好的基础，不用考虑肿瘤微环境什么事了。 依旧在外周血免疫细胞上，很好的激活CD8 T细胞，NK细胞，Treg细胞也照样激活，相比来说，CD8 T细胞激活更好些。但这并不代表肿瘤特异性，而是免疫细胞相对特异性，就是在外周激活了一大群CD8 T细胞，安全性方面我觉得还是激活treg细胞更靠谱些。 在猴子试验中进一步证明了我的想法是对，外周血CD8 T细胞高倍数激活。这能代表临床治疗窗口吗？如果这样就可以，我直接体外扩增CD8 T细胞然后进行输注，不也可以，何必做CAR-T？但现实的情况，CAR-T针对实体瘤多难，别说没有CAR的CD8 T细胞。显然它在临床试验中可能除了毒性没有疗效，是必然的。 抗肿瘤效果优异，打击人体器官，也可能比较优异。 CD8 T细胞的活性一般也是需要CD4 T细胞的辅助，并不是说CD4 T细胞激活就不好。而是在于有没有一个治疗窗口的存在。谁提供这个治疗窗口。摘自《詹韦免疫生物学》。 AB248更低的诱导细胞因子的释放，这个实验更多的是想说明安全性。细胞因子一方面也是可以进一步直接或者间接激活CD8 T细胞来杀伤肿瘤或者细菌、病毒，甚至是器官组织，如果你的CD8 T细胞已经激活很严重了，身体面临很大挑战，在没有形成与肿瘤的治疗窗的情况，其它减弱意义有限。 在asherbio的阐述里，把故事情节过多的往CD8阳性T细胞特异性激活方面去靠，但是这并不能代表具有更好的肿瘤治疗窗口，这更多的证明是稍有选择性激活CD8 T细胞。而CAR-T的数据已经证明，单纯的CD8阳性CAR-T并不具有会更好的疗效。CD4阳性T细胞也提供了很重要的作用。 做了这多年的研发，做过各种的类型之后，从单抗到双抗再到多抗，ADC，到到抗体融合蛋白，可能并不是一个连贯的顺序，中间各种有穿插，我深刻的明白，我们的想象力，在实践面前往往是大相径庭的。我们想的千般好万般好，其实真实做起来又是另一回事。 IL2这个话题似乎还是没有休止的意思，各种方向也在尝试，CD8是否是一个好的靶向，能否带来更好的治疗窗也还需要临床的验证。 我的文章是以研发细节讨论为主，过去也做过不下几十个项目，没有什么大的成功，但也认识了不少“成功”的妈妈们——失败。也许我的讨论还是值得看一看的。 人啊，是需要苦熬和等待的。 欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。 公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。

正文共： 3041字  预计阅读时间：9分钟 “能多活一天，就是给家人多一份希望。”这句朴素的话语道出了无数患者的心声，他们渴望的不仅仅是短暂的肿瘤缩小，而是真正看得见、摸得着的生存延长。 近日，在西班牙巴塞罗那举行的2025年世界肺癌大会（WCLC）上，阿斯利康公布了其III期FLAURA2研究的最新数据，再次刷新了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存获益记录。 对晚期肺癌患者而言，“活得更久”始终是核心诉求，而OS作为直接反映生存延长的“金标准”【1】，在FLAURA2研究中展现出了其临床价值。 监管升级，治疗理念回归 在医药行业，有一个广为流传的“反摩尔定律”（Eroom’s Law），最早由Sanford Bernstein研究所的研究人员于2012年发表并提出【2】。他们发现，自1950年至2010年，新药研发成本呈指数级增长，每九年翻一番，而每10亿美元投入产出的新药数量每九年减少一半。 针对这一现象，学术界提出了多项解释假设。较为出名的有“低垂果实假设”，即容易开发的药物已被优先发现。事实上也确实如此，从小分子，到抗体药物，再到ADC，分子复杂性显著升高，对应的药物开发难度也随之增加。 药物开发慢了，最先等不起的一定是患者。因此长期以来，药品监管机构（如FDA）广泛接受无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等替代终点作为肿瘤药物加速批准的证据。虽然这些终点能快速验证药物的初步效果，但其与OS的关联尚未完全确立。 近年来，随着临床证据积累，越来越多案例表明，替代终点改善未必都能转化为OS获益，甚至因不良反应或后续治疗受限，反而影响患者长期生存。有数据统计，1999~2022年，美国FDA共批准78款肿瘤相关药物，涉及111个肿瘤相关适应证，其中有17款药物（22个适应证）已撤市【3】。 2022-2023年间，多款PI3K抑制剂药物因安全性问题被FDA集中撤市或撤适应症，更是让彼时的ORR数据一度被业内戏称为“空头支票”。时至今日，FDA肿瘤卓越中心最新发布的《肿瘤临床试验中OS评估方法指南草案》首次系统性规范了，OS在随机对照试验中的统计设计与监管考量。 该草案强调，无论OS是否作为主要终点，药企均需在试验设计阶段明确OS数据收集与分析计划，以支持药物安全性及疗效评价。与此同时，草案的发布伴随着CBER主任Vinay Prasad的回归。这位中心主任曾公开反对过度依赖替代终点，认为使用替代终点加速批准药物，是以患者治疗的不确定性作为代价【4】。 2021年，国家药监局药品审评中心（CDE）发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中也指出：对于肿瘤药物，提高疗效和延长患者生存时间仍然是当下追求的主要目标，因此通常会选择可反映生存获益的临床终点，如OS【5】。 在此背景下，FLAURA2所呈现的OS优势不仅具有临床意义，也契合监管与患者群体对真实生存获益的迫切期待。 肺癌患者的生存困境 中国是全球肺癌疾病负担最重的国家之一。根据国家癌症中心最新数据，2022年我国肺癌新发病例超过106万，死亡病例数超过73万，发病率和死亡率均位居所有恶性肿瘤首位。而从全球范围看，肺癌也已连续十年高居癌症死亡原因第一位。 面对这一严峻挑战，临床医生与医药科研人员始终不断努力。过去二十年来，肺癌治疗方式实现了从传统手术、放化疗到靶向治疗和免疫治疗的重要跨越。随着EGFR、ALK等驱动基因的TKI，以及抗PD-1/PD-L1抗体等创新药物的出现，延长了患者的生存时间。 然而现实依然严峻，尤其对于晚期或发生耐药的患者，治疗选择有限、五年生存率仍处于较低水平。数据显示，I期肺癌患者术后五年生存率可达92%，而一旦进展到IV期，生存率就会急剧下降至0-13%【6】。提升晚期肺癌患者的长期生存，成为当前最迫切的医疗需求之一。 在这一背景下，“联合治疗”逐渐成为突破疗效瓶颈的重要策略。多项III期临床研究，如探索靶向联合化疗的FLAURA2、PAPILLON，以及免疫联合抗血管和化疗的IMpower150、ORIENT-31等，试图通过“多药加法”提升应答深度与持续时间。 但联合治疗并非总能成功转化为临床实践中的优选方案。在统计了上述15项已发表的联合治疗研究后发现，仅12项获NCCN/CSCO指南推荐，其中更只有2项被列为“优先推荐，提示这一策略仍面临疗效与风险平衡的复杂挑战。 FLAURA2研究的成功，不仅印证了奥希替尼联合化疗的潜力，也为行业指明方向：联合治疗仍是未来肺癌治疗发展的重要路径之一。尽管OS数据收集需3年以上的长期随访，成本上升约30%以上，但阿斯利康始终选择用最严苛的临床证据，为患者争取每一分生存时间。 构建肺癌患者“生命链” 阿斯利康的破局之道，正在于构建覆盖肺癌全病程的"生命链"。 阿斯利康全球高级副总裁、全球研发中国负责人何静博士表示：“阿斯利康致力于通过构建全面的研发管线，为更多患者带去改变生命的药物。‘全面’也分几个维度，第一个维度是从肿瘤的作用机制实现全覆盖，例如免疫治疗、靶向治疗等。第二个‘全面’则是对新治疗模式的拥抱。以肺癌为例，阿斯利康从EGFR突变型的非小细胞肺癌作为引领拓展至免疫治疗、ADC等创新方案，且疗法覆盖从后线到围手术期。通过创新，阿斯利康持续引领肺癌领域的诊疗变革。” 2024年初，阿斯利康在其业绩发布会上提出了愿景："2030年，公司产品覆盖超半数肺癌患者"。这并非空谈，阿斯利康是目前全球少有的，在肺癌治疗领域同时拥有靶向治疗、免疫治疗及ADC三大商业化产品的药企。 在EGFR-TKI领域，奥希替尼作为全球首个三代EGFR-TKI，不仅多次登顶《新英格兰医学杂志》，其适应症也已覆盖从早期辅助至晚期一、二线治疗，几乎贯穿了EGFR突变NSCLC患者的全病程管理； 免疫治疗方面，阿斯利康不仅拥有度伐利尤单抗等成熟产品，还布局了volrustomig（PD-1/CTLA-4双抗）、Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）等新一代免疫药物； ADC管线中，则是以TROP2靶点药物德达博妥单抗为代表，该药物已于今年6月获FDA加速批准用于经治EGFR突变NSCLC。目前，阿斯利康围绕该药开展了多项全球III期联合治疗方案研究，如TROPION-Lung14、15等。 总而言之，阿斯利康正通过‌多维度协同战略‌整合肺癌产品线，覆盖EGFR突变、PD-L1阳性、罕见靶点、小细胞肺癌等细分人群，并贯穿早期至晚期全病程管理。 阿斯利康中国肿瘤业务总经理关冬梅女士表示：“一直以来，阿斯利康聚焦于疾病负担重、临床需求未被满足的重点疾病领域进行纵深发展，在持续创新引入创新治疗方案的同时，也积极中国的本土创新企业合作——在过去几年时间里，阿斯利康通过与本土创新的合作，将中国新带去全球，惠及全球更多患者，期待实现共同健康的目标。” 此外，阿斯利康积极与中国创新药企达成战略合作。自“肺癌靶向联合科研合作专项”启动以来，已有20余家本土制药公司提出申请。今年4月，阿斯利康宣布与石药集团、映恩生物和银珠医药三家本土生物医药公司正式签署临床研究合作协议，探索奥希替尼与不同药物在非小细胞肺癌（NSCLC）领域联合治疗的潜力。 这不仅仅是为了开展联合研究，背后还暗藏着阿斯利康打造全链条创新生态圈，实现共同健康的目标。 结语 目前中国的肺癌患者五年生存率已经接近30%，但距离46.6%的总目标还有差距。如果肺癌的五年生存率提升，将会很大程度上助力健康中国2030的肿瘤五年总生存率46.6%的目标达成。 未来5年内，阿斯利康预计还将有多个肺癌相关适应症获批上市：截止2028年，公司将有16个LC相关新适应症在中国上市，持续以多元化创新领军肺癌诊疗变革，并致力于携手多方推动共同健康。  诚如所言，“科学，不应止步于延长生命，更应点亮生命。”而OS，恰恰是这一切最真实的注脚。 参考资料： 1.国家药品监督管理局. 《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》2022. 2.The concept of "Eroom 's Law", that's"'Moore's Law" spelled backwards , refers toProcesses that are gettng steadily slower andmore difficult with time. 3.Preziosi AJ, Priefer R. Oncology's trial and error: Analysis of the FDA withdrawn accelerated approvals. Life Sci. 2024 Apr 4:122615. doi: 10.1016/j.lfs.2024.122615. Epub ahead of print. PMID: 38582392. 4.https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41571-025-01007-z 5.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e 6.https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/39688499/ 声明：本材料由阿斯利康提供，仅供企业新闻，不用于推广目的，材料涉及阿斯利康尚未获批的产品或适应症，不可作为临床用药建议。 封面图及摘要图来源：即梦AI 点击这里，更多了解阿斯利康！