LIGHTBEAM-U01 Substudy 01B: A Phase 1/2 Substudy to Evaluate the Safety and Efficacy of Pembrolizumab in Combination With Investigational Agents in Pediatric and Young Adult Participants With Hematologic Malignancies or Solid Tumors

This study is a rolling arm study of pembrolizumab in combination with investigational agents in pediatric participants with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (cHL) solid tumors with microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair deficient (dMMR) or tumor mutational burden-high (TMB-H). This study will have 2 parts: a safety lead-in to demonstrate a tolerable safety profile and confirm a preliminary recommended phase 2 dose (RP2D) (Part 1) followed by an efficacy evaluation (Part 2). Participants will be assigned to a treatment arm (either Part 1 or Part 2) that is open for enrollment.
There will be no hypothesis testing in this study.

开始日期2025-01-15

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT04303169

/ Active, not recruiting临床1/2期

A Phase 1/2 Open-Label Rolling-Arm Umbrella Platform Design of Investigational Agents With or Without Pembrolizumab or Pembrolizumab Alone in Participants With Melanoma (KEYMAKER-U02): Substudy 02C

Substudy 02C is part of a larger research study that is testing experimental treatments for melanoma, a type of skin cancer. The larger study is the umbrella study.
The goal of substudy 02C is to evaluate the safety and efficacy of investigational treatment arms in participants with Stage III melanoma who are candidates for neoadjuvant therapy to identify the investigational agent(s) that, when used in combination, are superior to the current treatment options/historical control available.
Arm 1: Pembrolizumab + Vibostolimab, Arm 2: Pembrolizumab + Gebasaxturev, and Arm 3: Pembrolizumab were added in the base protocol on 13-Nov-2019, and enrollment into those arms has been completed. Arm 4: Pembrolizumab + MK-4830 was added in Amendment 04 on 20-Dec-2021, and enrollment into that arm has been completed. Arm 5: Favezelimab + Pembrolizumab and Arm 6: Pembrolizumab + all-trans retinoic acid (ATRA) were added in Amendment 06 on 25-Jun-2022, and enrollment is ongoing.

开始日期2020-06-26

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT04165070

/ Recruiting临床1/2期

KEYMAKER-U01 Substudy 01A: A Phase 1/2, Umbrella Study With Rolling Arms of Investigational Agents With Pembrolizumab With or Without Chemotherapy in Treatment-Naive Participants With Stage IV Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of pembrolizumab (MK-3475) with or without chemotherapy in combination with vibostolimab (MK-7684), boserolimab (MK-5890), MK-4830, MK-0482, I-DXd, or HER3-DXd in treatment-naïve participants with advanced squamous or non-squamous NSCLC.
This study is one of the pembrolizumab substudies being conducted under one pembrolizumab umbrella master protocol (MK-3475-U01/KEYMAKER-U01).

开始日期2019-12-19

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

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100 项与维博利单抗相关的临床结果

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100 项与维博利单抗相关的专利（医药）

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项与维博利单抗相关的文献（医药）

2025-01-01·Nature Medicine

Neoadjuvant anti-PD-1 alone or in combination with anti-TIGIT or an oncolytic virus in resectable stage IIIB–D melanoma: a phase 1/2 trial

Article

作者: Robert, Caroline ; Webber, Andrea L ; Shapira-Frommer, Ronnie ; Ren, Yixin ; Lebbe, Celeste ; Bar-Sela, Gil ; Grob, Jean-Jacques ; Tetzlaff, Michael T ; Hill, Andrew ; Scolyer, Richard A ; Cohen, Jonathan ; Fukunaga-Kalabis, Mizuho ; Meyer, Nicolas ; Khattak, Muhammad A ; Menzies, Alexander M ; Portnoy, David C ; Mehmi, Inderjit ; Taube, Janis M ; Dummer, Reinhard ; Long, Georgina V ; Krepler, Clemens

Neoadjuvant immunotherapies have shown antitumor activity in melanoma. Substudy 02C of the global, rolling-arm, phase 1/2, adaptive-design KEYMAKER-U02 trial is evaluating neoadjuvant pembrolizumab (anti-PD-1) alone or in combination, followed by adjuvant pembrolizumab, for stage IIIB-D melanoma. Here we report results from the first three arms: pembrolizumab plus vibostolimab (anti-TIGIT), pembrolizumab plus gebasaxturev (coxsackievirus A21) and pembrolizumab monotherapy. Pathologic complete responses occurred in 10 of 26 patients (38%) with pembrolizumab plus vibostolimab, 7 of 25 (28%) with pembrolizumab plus gebasaxturev and 6 of 15 (40%) with pembrolizumab monotherapy. Major pathologic responses occurred in 13 (50%), 10 (40%) and 7 (47%) patients, respectively. Safety was manageable. Treatment-related adverse events occurred in 24 of 26 patients (92%) with pembrolizumab plus vibostolimab, 21 of 25 (84%) with pembrolizumab plus gebasaxturev and 12 of 15 (80%) with pembrolizumab monotherapy; grade 3 or 4 treatment-related adverse events occurred in 2 (8%), 7 (28%) and 1 (7%) patient in each arm, respectively. No deaths due to adverse events occurred. Exploratory objective responses per RECIST v1.1 were observed in 13 (50%), 8 (32%) and 4 (27%) patients, in each arm, respectively. In a post hoc analysis, scores for tumor mutational burden and an 18-gene T cell-inflamed gene expression profile were generally higher in patients with major pathologic response. Longer follow-up will provide insight into the incremental benefit of combining neoadjuvant pembrolizumab with other therapies in stage IIIB-D melanoma. ClinicalTrials.gov registration: NCT04303169 .

2024-08-26·Future Oncology

The KEYVIBE program: vibostolimab and pembrolizumab for the treatment of advanced malignancies

Article

作者: Peters, Solange ; Zhao, Bin ; Perets, Ruth ; Sands, Jacob ; Garassino, Marina C. ; Ahn, Myung-Ju ; Keenan, Tanya ; Shouse, Geoffrey ; Shapira-Frommer, Ronnie ; Niu, Jiaxin ; Lugowska, Iwona ; Healy, Jane

Vibostolimab, a humanized IgG1 monoclonal antibody, blocks the interaction between TIGIT and its ligands, preventing the immunosuppressive effects of TIGIT. The addition of vibostolimab to the PD-1 inhibitor pembrolizumab has shown promising antitumor activity, warranting further exploration of vibostolimab as a potential therapeutic option. The KEYVIBE program consists of nine trials that will evaluate the safety and efficacy of vibostolimab monotherapy and vibostolimab-based combination therapy in advanced solid tumors and hematological malignancies. These studies will also evaluate coformulated immunotherapy addressing issues that occur with the sequential administration of immunotherapy. The KEYVIBE program will provide further insight into the clinical utility of vibostolimab-based therapy across multiple indications and various stages of disease.

2023-08-01·Cancer Letters

TIGIT immune checkpoint blockade enhances immunity of human peripheral blood NK cells against castration-resistant prostate cancer

Article

作者: Li, Jianxing ; Xu, Tianli ; Liu, Shuai ; Liu, Fei ; Liu, Donghua ; Xing, Nianzeng ; Yang, Feiya ; Liang, Jing ; Wang, Fangming ; Wang, Jing ; Ma, Jianlin

Castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients have a 14-month median survival, emphasizing the need for alternative treatments. Previously, we demonstrated that expanded high-dose natural killer (NK) cells derived from human peripheral blood exhibit therapeutic efficacy against CRPC. However, which immune checkpoint blockade promotes NK cell antitumor immunity against CRPC remains unknown. Here, we explored immune checkpoint molecule expression in NK and CRPC cells during their interactions, and identified that the T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain (TIGIT) monoclonal antibody (mAb), vibostolimab, significantly enhanced NK cell cytotoxicity against CRPC cells and cytokine production in vitro, demonstrated by upregulation of degranulation marker CD107a and Fas-ligand (Fas-L) and increased interferon-gamma (IFN-γ) and tumor necrosis factor-alpha secretion. TIGIT blockade increased Fas-L expression and IFN-γ production via the NF-κB signaling pathway and restored degranulation via the mitogen-activated protein kinase ERK (extracellular signal-regulated kinase) kinase/ERK pathway in activated NK cells. Vibostolimab significantly enhanced NK cell antitumor effects against CRPC in two xenograft mouse models. Vibostolimab also increased T cell chemotaxis induced by activated NK cells in vitro and in vivo. Overall, blocking TIGIT/CD155 signaling enhances the antitumor effect of expanded NK cells against CRPC; this finding supports the translational application of TIGIT mAb and NK cell combination strategies from bench to bedside for CRPC treatment.

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项与维博利单抗相关的新闻（医药）

2025-04-21

·药事纵横

免疫治疗的下一个“黄金靶点”为何集体哑火？盘点那些年我们追过的TIGIT

TIGIT作为癌症免疫治疗领域的热门靶点，一度被视为“下一个PD-1”，吸引了罗氏、默沙东、阿斯利康、百济神州等多家药企的重金投入。但现实却给了它们重重一击，近几年关于TIGIT靶点的研究接连折戟，2025年4月3日，中国创新药企百济神州宣布终止其TIGIT抗体药物欧司珀利单抗（Ociperlimab）的肺癌适应症临床开发。此前，默沙东、罗氏、百时美施贵宝等跨国药企已相继终止同类项目，曾被寄予厚望的TIGIT靶点，如今深陷临床失败潮......TIGIT靶点为何被寄予厚望？2009年，罗氏基因泰克团队首次解析了TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）的分子机制，其这个拥有免疫球蛋白样结构域和ITIM抑制性基序的靶点，被证实能够通过与CD155等配体结合，调控T细胞和NK细胞的活性。这种“双重免疫激活”的理论模型，让TIGIT迅速成为肿瘤免疫领域的焦点。在PD-1/L1抑制剂大获成功的背景下，TIGIT迅速被捧为“下一个百亿赛道”。2016年罗氏启动Tiragolumab临床试验时，行业预测TIGIT药物市场规模将在2030年突破50亿美元。默沙东押注Vibostolimab，BMS豪掷2亿美元引进AGEN1777，百济神州更是不惜投入20亿人民币推进欧司珀利单抗。到2024年，全球已有超过80个TIGIT相关临床项目，覆盖肺癌、肝癌、黑色素瘤等主要癌种。那些年我们追过的TIGIT药物罗氏的TiragolumabTiragolumab的临床研发之路充满波折。2022年3月，III期研究SHYSCRAPER-02在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗中，Tiragolumab联合阿替利珠单抗及化疗方案未能显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），首战告负。随后在同年5月，针对PD-L1高表达非小细胞肺癌（NSCLC）的III期SKYSCRAPER-01研究初步分析显示，虽然联合治疗组的中位PFS（15.2月 vs 14.0月）与对照组（阿替利珠单抗单药）相比未达统计学差异，但基于OS数据尚未成熟，研发方罗氏决定继续推进研究。2023年8月的中期分析：联合治疗组展现出22.9个月的中位OS（对照组16.7个月），风险比（HR）降至0.81，但这一差异仍未跨越统计学显著性阈值，使得市场对TIGIT靶点的预期开始动摇。2024年7月公布的SKYSCRAPER-06研究结果显示，在非鳞状NSCLC一线治疗中，Tiragolumab联合方案不仅未能改善疗效（PFS HR=1.27，OS HR=1.33），其生存数据甚至显著劣于阿替利珠单抗联合化疗的对照组。最终在2024年11月，SKYSCRAPER-01研究的最终分析确认OS未达主要终点，正式宣告Tiragolumab在肺癌一线治疗领域的全线失利，这一系列挫折也为TIGIT抑制剂的研发前景蒙上浓重阴影。默沙东的Vibostolimab默沙东在TIGIT靶点药物Vibostolimab与王牌PD-1抑制剂K药（Keytruda）的联用探索上遭遇了连环挫折。这个项目最初在2023年3月就显出颓势，当时公布的II期KeyVibe-002临床试验结果显示，针对非小细胞肺癌二线治疗，联合疗法组的中位无进展生存期（2.7个月）甚至不如传统化疗药物多西他赛（3.2个月），首战告负。进入2024年后，噩耗接踵而至：5月因严重免疫相关不良反应紧急叫停黑色素瘤辅助治疗的III期KeyVibe-010研究；8月针对小细胞肺癌一线治疗的III期KeyVibe-008试验又因总生存期未达预期且存在安全隐患宣告终止；最终在12月，默沙东宣布全面停止Vibostolimab的临床开发计划，所有肺癌适应症研发线集体搁浅，标志着其TIGIT管线彻底崩塌。虽然期间默沙东尝试通过收购抗体偶联药物（ADC）和T细胞衔接器技术来补充小细胞肺癌产品线，但TIGIT+PD-1的联合疗法策略已完全退出历史舞台。至此，这家制药巨头成为全球首个全面撤离TIGIT赛道的大型药企，转而将重心投向双特异性抗体等新型免疫治疗方向。百时美施贵宝（BMS）的AGEN17772021年5月，BMS宣布以2亿美元首付款加13.6亿美元潜在里程金，收购Agenus公司临床前阶段的TIGIT/CD96双抗药物AGEN1777。这个时期TIGIT靶点正因罗氏早期临床数据引发行业热潮，BMS希望通过差异化布局抢占先机。2023年2月，BMS宣布终止其自主研发的TIGIT单抗BMS-986207的II期临床试验。该试验探索了BMS-986207与PD-1抑制剂Opdivo（O药）、CTLA-4抑制剂Yervoy（Y药）的三联疗法，但因观察到联合用药的毒性问题（具体细节未披露），出于安全性考虑决定终止开发，这一失败让BMS在TIGIT领域的自研管线受挫。2024年5月，BMS进一步收缩TIGIT布局，将此前重金引入的AGEN1777双抗退回给Agenus。退回原因可能与临床数据不及预期、市场竞争风险及公司战略调整有关。至此，BMS完全退出了TIGIT领域的研发竞争。百济神州的欧司珀利单抗2020年，百济神州开始推进其TIGIT抗体药物欧司珀利单抗（Ociperlimab，代号BGB-A1217）的研发。临床前数据显示，该药物效力比罗氏的同类产品Tiragolumab高出4倍，并与自家PD-1药物替雷利珠单抗联用进入Ⅰ期临床试验。2021年12月，百济与诺华达成重磅合作，以29亿美元的交易金额（含预付款、里程碑付款及销售分成）授权诺华负责欧司珀利单抗在欧美等多国的商业化，成为当时国产创新药海外授权的标杆案例。没想到这段跨国合作仅维持了20个月就宣告破裂。2023年7月，双方宣布终止协议，诺华退出开发，百济不得不收回权益单干。就在协议终止前一个月，百济神州悄悄暂停了该药联合疗法在肝癌领域的Ⅱ期试验。业内人士普遍认为，这波操作与罗氏TIGIT药物在肺癌Ⅲ期临床试验折戟有关系当时整个TIGIT靶点研发赛道都遭遇了信任危机。苦撑两年后，坏消息还是来了。2025年4月，独立数据监查委员会经过评估，认为试验数据难以达到预设的总生存期目标。至此，这个累计烧掉20.9亿人民币的重磅项目被迫画上句号。为何TIGIT走不出实验室？面对TIGIT靶点的集体溃败，大家开始重新审视这个曾被过度美化的机制。TIGIT并非孤立存在的靶点，它与CD226、PVR等配体构成动态平衡网络。当药物阻断TIGIT通路时，CD226的激活可能引发代偿性免疫抑制，这种“按下葫芦浮起瓢”的效应让单抗药物难以精准调控免疫反应。另一个致命问题在于患者筛选。现有临床试验大多沿用PD-L1表达水平作为入组标准，但TIGIT的疗效可能与完全不同的生物标志物相关，或许是由于缺乏成熟的检测手段和统一标准，药企至今无法在III期试验中精准锁定受益人群。联合疗法的增效神话也在现实中破碎。早期研究认为，TIGIT抑制剂与PD-1药物的联用能产生“1+1>2”的效果，但大规模临床试验揭示的却是另一番图景。默沙东的Vibostolimab与帕博利珠单抗联用时，3级以上免疫相关不良反应发生率高达38%，是PD-1单药治疗的两倍。讽刺的是在百济神州的试验中，联合治疗组部分患者的肿瘤进展速度反而加快。TIGIT靶点的溃败也给中国创新药行业上了沉重一课。百济神州在TIGIT项目上累计投入的20.9亿元，相当于其2024年研发总支出的31%。尽管代价惨痛，但全球化临床团队的建设、与FDA沟通的经验、以及应对研发危机的管理体系，都成为企业转型的隐形资产。今天对TIGIT靶点的及时撤退，是为了明天更聪明的进攻。信息来源：[1]Chauvin, J. M., & Zarour, H. M. (2020). TIGIT in cancer immunotherapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 8(2), e000957. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1136/jitc-2020-000957[2]Roche. (2024, November 15). Final analysis of SKYSCRAPER-01 study in PD-L1-high metastatic non-small cell lung cancer [Press release]. https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2024-11-15[3]Merck & Co. (2024, December 10).Merck provides update on vibostolimab clinical development program [Press release].https://www-merck-com.libproxy1.nus.edu.sg/news/merck-provides-update-on-vibostolimab[4]Agenus Inc. (2024, May 3). Agenus regains global rights to AGEN1777 from Bristol Myers Squibb [Press release].https://investagenus.mediaroom.com/2024-05-03[5]BeiGene. (2025, April 3). BeiGene discontinues ociperlimab development in lung cancer [Press release]. https://www.beigene.com/news-media/press-releases/detail/435药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

免疫疗法临床3期细胞疗法临床结果

2025-04-11

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21亿研发费用“打水漂”，百济神州7年“烧光”591亿

因试验数据不佳，清明前百济神州投入近21亿元的项目折戟。4月3日，百济神州在官网宣布停止TIGIT抗体欧司珀利单抗（ Ociperlimab）作为肺癌潜在治疗方法的临床开发计划。公告显示，依据预先计划的无效性分析结果，独立数据监查委员会建议终止正在进行的3期AdvanTIG-302试验（NCTO4746924）。试验的总体有效性和安全性数据评估表明，该研究或难以达到总生存期主要终点。但同时，未发现新的安全信号。经慎重考虑，百济神州决定终止该试验。来源：百济神州官网值得注意的是，2023 年 7 月 10 日，百济神州方面与诺华制药集团签署了针对 Ociperlimab 的共同终止和释放协议，终止了双方在 2021 年 12 月签署的选择权、合作和许可协议。但此后，百济神州选择继续推进 Ociperlimab 的临床研究。截至2024年上半年末，百济神州已在欧司珀利单抗项目累计投入 20.9亿元。▍TIGIT靶点研发困境TIGIT作为一种免疫检查点蛋白，通过抑制T细胞和NK细胞的活性，帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。理论上，阻断TIGIT通路可以增强免疫细胞的抗肿瘤活性。然而，TIGIT与PD-1/PD-L1通路在免疫调节中的作用机制存在显著差异，这使得联合疗法在实际应用中面临更多的不确定性。作为免疫治疗领域的热门靶点，TIGIT曾吸引了多家大药企的投入。此次项目终止是TIGIT靶点研发困境的缩影。2024年5月，默沙东因毒性相关退出率过高，终止了其抗TIGIT抗体 Vibostolimab 在高危黑色素瘤患者中的 III 期试验；几个月后，默沙东又根据独立数据审查委员会的建议，终止了 Vibostolimab 联合 Keytruda 治疗 NSCLC 的另一项 III 期试验。2024年 7 月，罗氏（Roche）也因生存期数据令人失望，终止了其抗 TIGIT 药物 Tiragolumab 在 NSCLC 中的 II/III 期试验。尽管在肺癌领域屡遭挫折，并不意味着TIGIT靶点的彻底失败。不仅罗氏仍在肝癌上开发该类药物，阿斯利康今年也刚刚启动PD-1/TIGIT双抗的3期临床试验，百济神州在欧司珀利单抗开发计划中，还有关于DLBCL，头颈癌，胃癌等早期研究。此外，还有吉利德与Arcus Biosciences合作开发的Domvanalimab（一种Fc沉默型抗TIGIT单克隆抗体），该药在II期显示积极数据。▍7年，百济研发费用679亿元百济神州以“高举高打”策略闻名，其研发投入长期位居国内首位。年报显示，2024年百济神州全年研发费用高达19.53亿美元（约合人民币142.79亿元），同比增长9.8%，占营收比例约52%。百济神州2021年上市后，一举成为行业研发支出的领头羊。2018年至2024年，其研发费用分别为45.97亿元、65.88亿元、89.43亿元、95.38亿元和111.52亿元、128.13亿元、142.79亿元。从2022年起，百济神州研发费用首次超过百亿，高出恒瑞医药近一倍。近7年，百济神州研发费用合计达679亿元，且在科创板33家医药企业中，也仅有这一家年度研发支出超过100亿元。在创新药领域，高研发投入并不一定会保证未来一定是高利润，因为创新药的研发存在极高的风险和不确定性。但是创新药要想在未来市场中找到一席之地，研发投入也是必不可少的。虽然百济神州在研发上投入大量资金，但新药研发是漫长复杂的过程，其中涉及到临床前研究、临床试验、生产、销售以及相关服务等多个环节，每个环节确实都会存在着失败的可能性。也就是说，做研发不一定有出路，但是不做研发一定没有出路。张毅表示，这种大量投入研发的模式是否能够持久，和公司财务状况、融资能力以及市场需求和走势，以及研发方向是否正确，都有非常密切的关系。不管如何，构建门槛都一定是在研发上下工夫。结语：创新药的战场从未温情。百济神州的TIGIT故事，既是对科学不确定性的敬畏，也是对坚持者的致敬。当一家企业敢于在单一项目上押注数年、耗资数十亿，即便失败，其积累的临床数据、国际化经验与人才团队，也将成为下一代药物研发的基石。喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~免责声明“汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：野马财经、一度医药新浪医药往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

临床3期免疫疗法临床结果临床2期临床失败

2025-04-10

·CPHI制药在线

TIGIT靶点折戟：百济神州20亿学费的背后

关注并星标CPHI制药在线2025年4月3日，中国创新药企百济神州宣布终止其抗TIGIT抗体欧司珀利单抗（BGB-A1217）在非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验AdvanTIG-302。这一决定基于独立数据监查委员会（IDMC）的无效性分析结果：研究难以达到总生存期（OS）这一主要终点。尽管未发现新的安全性风险，但这一项目仍以累计投入超20.9亿元、入组2000余例患者的代价宣告失败。TIGIT曾被誉为“下一个PD-1”，如今却因临床试验接连失败陷入集体性迷茫，这场耗资数百亿美元的研发马拉松，究竟暴露了哪些问题？烧了20亿，明星药咋就凉了？作为百济神州管线中的明星项目，欧司珀利单抗一度承载着突破肺癌治疗瓶颈的厚望。AdvanTIG-302试验的设计堪称雄心勃勃：通过将欧司珀利单抗与自家PD-1抑制剂替雷利珠单抗（Tevimbra）联用，直接挑战默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）在PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌患者中的霸主地位。这一策略的逻辑看似完美——TIGIT与PD-1分别作用于免疫系统的不同环节，双管齐下本应产生协同效应。然而现实却给了理想一记重击。中期分析显示，联合疗法在延长患者总生存期上不仅未能超越Keytruda，甚至可能劣于对照组。这迫使百济神州在累计投入20.9亿元后选择止损，而这一数字尚未计入诺华2021年支付的3亿美元首付款。当年诺华重金押注的豪赌，最终因“风险收益比不理想”于2023年提前退场，如今看来更像是一次精准的风险预判。这场败局背后，是肿瘤免疫疗法研发的典型困境。即便坐拥替雷利珠单抗这一年销28亿美元的PD-1王牌，百济仍难以复刻PD-1单药的成功路径。当Keytruda、Opdivo等药物将PD-1/PD-L1抑制剂的单药疗效逼近天花板后，行业普遍将突破希望寄托于联合疗法。但问题在于，疗效的叠加往往伴随毒性的指数级增长。欧司珀利单抗虽未出现新的安全信号，但其与替雷利珠单抗联用时的3级以上不良反应发生率高达52%，远超Keytruda单药的17%。这种“杀敌一千自损八百”的窘境，让联合疗法的临床价值变得愈发微妙。TIGIT靶点：一场集体幻觉？TIGIT靶点发现于2009年的免疫检查点蛋白，曾因双重机制被视为“天选之子”：既能抑制杀伤性T细胞的活性，又能增强调节性T细胞（Tregs）的免疫抑制作用。理论上，阻断TIGIT可以同时解除两道免疫刹车，释放更强大的抗肿瘤效应。然而正是这种机制复杂性，埋下了今日困局的伏笔。早期临床数据就敲响了警钟。无论是罗氏的Tiragolumab、默沙东的Vibostolimab，还是百济的欧司珀利单抗，单药治疗的客观缓解率（ORR）普遍不足15%，远低于PD-1抑制剂20%-40%的水平。这迫使药企转向联合疗法，但疗效与毒性的平衡难题随即浮现。以罗氏2024年失败的SKYSCRAPER-01试验为例，Tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗虽将ORR从对照组的38%提升至55%，但患者总生存期却未显示统计学差异。更讽刺的是，联合组中位无进展生存期（PFS）反而比对照组缩短了0.8个月。此类矛盾数据提示，TIGIT可能在某些患者亚群中起反作用——比如通过过度激活免疫系统导致耗竭，或意外增强Tregs的免疫抑制功能。全球药企为此付出的代价堪称惨烈。过去四年间，TIGIT领域累计烧掉超过200亿美元研发资金，但进入Ⅲ期的药物仅存2款，40%项目已终止。罗氏在肺癌领域连折三阵后，仅剩肝癌适应症苦苦支撑；默沙东的Vibostolimab因疗效不足提前终止Ⅲ期试验；吉利德与Arcus合作的Domvanalimab在非小细胞肺癌失利后，转战消化道肿瘤也前景未明。这场集体溃败不仅动摇了资本市场的信心，更暴露出肿瘤免疫疗法研发的系统性风险——临床前模型的预测性与人体试验结果之间存在难以逾越的鸿沟。肿瘤免疫疗法的生死劫TIGIT靶点的困境，本质上是整个肿瘤免疫疗法领域的缩影。自PD-1/PD-L1抑制剂开启癌症治疗新时代以来，行业始终在重复一个魔咒：每一个“下一个PD-1”的豪言，最终都沦为资本狂欢后的泡沫。从CTLA-4、LAG-3到TIM-3，热门靶点的更迭速度越来越快，但临床转化成功率却持续走低。据统计，肿瘤免疫疗法的临床成功率仅为5.3%，远低于行业平均的10.4%。这种反差背后，是科学探索与商业逻辑的激烈碰撞。PD-1/PD-L1抑制剂创造的商业神话——Keytruda年销售额突破250亿美元，Opdivo、Tecentriq等产品紧随其后——催生了“靶点内卷”的畸形生态。当跨国药企的专利悬崖逼近，寻找“接班产品”的压力迫使行业将资源疯狂投向少数明星靶点。TIGIT正是这种焦虑的产物：顶峰时期全球同时推进的临床试验超过60项，但其中80%集中在肺癌、肝癌等成熟赛道，真正探索创新适应症的研究不足10%。这种“扎堆内耗”不仅造成资源浪费，更阻碍了对靶点机制的深度理解。百济神州首席医学官Mark Lanasa在宣布终止试验时坦言：“我们必须学会区分科学上的可能性和临床上的可行性。”这句话直指行业痛点——当资本裹挟科学，当KPI绑架创新，原本需要十年磨一剑的基础研究被压缩成急功近利的“流水线作业”。以TIGIT为例，其作用机制至今仍存在争议：究竟是独立信号通路，还是PD-1的辅助调节器？在不同肿瘤微环境中是否具有功能异质性？这些问题尚未得到充分解答，上百项临床试验就已仓促上马。这种“蒙眼狂奔”的研发模式，注定要付出高昂学费。我们又能从中吸取什么？百济神州的TIGIT挫败，对中国创新药企具有特殊警示意义。作为最早布局该靶点的国内企业之一，百济曾凭借欧司珀利单抗的授权交易站上国际舞台，但最终仍难逃“跟风式创新”的陷阱。当前国内仍有康方生物、君实生物等十余家药企布局TIGIT，但90%以上的项目集中在肺癌、食管癌等红海领域，且临床设计高度同质化，这种“扎堆内卷”不仅消耗宝贵资源，更凸显出原始创新能力的匮乏。同时，百济在终止欧司珀利单抗后，迅速将资源转向BCL-2抑制剂、TROP2 ADC等差异化管线，这种“壮士断腕”的果断值得我们学习。结语TIGIT靶点的集体溃败，或许正是肿瘤免疫疗法走向理性的转折点。在这场耗资数百亿美元的全球实验中，双抗、细胞疗法、表观遗传调控等新武器的出现，正在重写游戏规则。而TIGIT的故事也远未终结，它可能不会成为下一个PD-1，但在某些特定场景下，或许仍是拼图中不可或缺的一块。参考资料：　　［1］百济神州公告［2］Novartis retreats from TIGIT, handing $300M candidate back to BeiGene.［3］Nurix Licenses a Drug Discovery Program to Sanofi Targeting a Novel Transcription Factor for Autoimmune Diseases. Retrieved April 3, 2025END2025金笔奖征文活动开启，来投稿吧！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

免疫疗法临床3期引进/卖出临床结果

100 项与维博利单抗相关的药物交易

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D11795	-	-	DB16420

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床前	危地马拉	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床前	土耳其	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床前	智利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床前	乌克兰	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床前	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床前	韩国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床前	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床前	俄罗斯	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
黑色素瘤	临床前	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-06-26
黑色素瘤	临床前	意大利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-06-26

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04303169 (KEYMAKER-U02, ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	黑色素瘤	117	Pembrolizumab + Vibostolimab	(願製範繭築範糧鹽糧鏇) = 鏇獵積窪願繭鏇繭構餘構築觸蓋鏇壓醖築窪淵 (廠夢構積繭鬱鏇艱餘艱 ) 更多	积极	2024-09-14
				Pembrolizumab + Gebasaxturev	(願製範繭築範糧鹽糧鏇) = 襯憲襯構獵壓構齋艱廠構築觸蓋鏇壓醖築窪淵 (廠夢構積繭鬱鏇艱餘艱 ) 更多
NCT04305054 (KEYMAKER 02B, ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	黑色素瘤一线	232	Pembro + vibostolimab	(網鹹簾蓋鏇衊鏇遞憲鏇) = 蓋淵衊鏇餘膚膚襯願衊夢製鹹製鑰壓築餘構積 (蓋襯願餘鹹鑰膚網憲醖, 35 ~ 56) 更多	积极	2024-09-14
				pembrolizumab	(網鹹簾蓋鏇衊鏇遞憲鏇) = 齋簾醖廠醖夢衊顧衊獵夢製鹹製鑰壓築餘構積 (蓋襯願餘鹹鑰膚網憲醖, 19 ~ 59) 更多
NCT04305041 (KEYMAKER-U02A, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	黑色素瘤	100	Pembrolizumab + Quavonlimab + Vibostolimab	(製淵醖齋醖衊齋醖鹽夢) = 觸範繭壓壓齋窪夢夢衊衊夢壓網鏇淵膚鏇鹽構 (膚網齋餘築艱廠夢範蓋 ) 更多	不佳	2024-05-24
				Pembrolizumab + Quavonlimab + Lenvatinib	(製淵醖齋醖衊齋醖鹽夢) = 觸膚憲遞範壓襯憲願壓衊夢壓網鏇淵膚鏇鹽構 (膚網齋餘築艱廠夢範蓋 ) 更多
TIGIT (NEWS) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌	-	vibostolimab+Keytruda	(網鹹選繭鏇憲夢築廠獵) = 獵範糧範網憲觸遞餘衊遞鬱糧窪鬱壓鏇鏇繭積 (齋獵廠製觸餘製遞廠構 ) 更多	不佳	2023-12-07
				docetaxel	(網鹹選繭鏇憲夢築廠獵) = 顧廠襯鑰願鬱鏇鹽製鹽遞鬱糧窪鬱壓鏇鏇繭積 (齋獵廠製觸餘製遞廠構 ) 更多
NCT04303169 (KEYMAKER-U02 substudy 02C \| 3475-02C \| KEYMAKER-U02 \| MK-3475-02C, AACR2023) 人工标引	临床1/2期	黑色素瘤新辅助	66	pembrolizumab+vibostolimab (arm 1)	廠鹽顧襯觸網襯製蓋顧(窪網網憲積構鹽餘築膚) = 鹽鏇選夢艱選繭艱衊選願鏇衊糧範構膚觸蓋壓 (襯製鑰廠網艱淵選積膚 ) 更多	积极	2023-04-14
				pembrolizumab+gebasaxturev (arm 2)	廠鹽顧襯觸網襯製蓋顧(窪網網憲積構鹽餘築膚) = 鹹鑰醖鹹構顧鏇觸選範願鏇衊糧範構膚觸蓋壓 (襯製鑰廠網艱淵選積膚 ) 更多
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, AACR2022) 人工标引	临床1期	卵巢癌二线 PD-L1 Expression	61	vibostolimab+pembrolizumab	-	积极	2022-06-15
				vibostolimab/pembrolizumab
NCT02964013 (MK-7684-001, AACR2022) 人工标引	临床1期	宫颈癌三线	80	vibostolimab 200 mg+pembrolizumab	(鹹醖顧鬱網衊範襯鏇製) = 齋遞淵蓋蓋醖餘築夢醖餘蓋夢鏇顧醖淵簾餘糧 (襯鬱鏇淵觸膚獵網築鑰 ) 更多	积极	2022-06-15
				vibostolimab 700 mg+pembrolizumab	(鹹醖顧鬱網衊範襯鏇製) = 膚夢鏇憲繭鹹壓積構鹽餘蓋夢鏇顧醖淵簾餘糧 (襯鬱鏇淵觸膚獵網築鑰 ) 更多
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, ESMO2020) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	41	Pembrolizumab+vibostolimab	(遞鏇選窪糧艱鹽顧糧築) = 鑰鹹獵顧膚艱齋選範壓淵衊艱齋獵積獵餘衊簾 (製餘廠衊壓顧鑰觸鹹鹽 ) 更多	积极	2020-09-17
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, ESMO2020) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	79	Vibostolimab	(獵艱餘壓鏇網願鬱夢鬱) = 鹽糧夢醖鏇襯願襯鬱壓廠製衊獵衊衊網觸鹹網 (餘構鏇餘醖鬱構遞蓋遞 ) 更多	积极	2020-09-17
				Vibostolimab+pembrolizumab	(獵艱餘壓鏇網願鬱夢鬱) = 鬱淵顧艱廠築鏇選鹹膚廠製衊獵衊衊網觸鹹網 (餘構鏇餘醖鬱構遞蓋遞 ) 更多