Coxsackievirus A21(Viralytics Pty Ltd.)

正文共：6771字 14图预计阅读时间：17分钟作者 | 辰公子文章来源 | 药时代公众号封面图来源 | 电影《少林足球》经历了漫长的2022年后，TIGIT领域呈现出了一种了“万物复苏”的迹象。作为继PD-1后最有希望的免疫检查点之一，TIGIT本来有望掀起新一轮的免疫疗法热潮，但3家跨国药企一年内4个坏消息接踵而至，给这条赛道狠狠泼了一盆冷水。不过仔细复盘后会发现，所有折戟的都是TIGIT在肺癌上的开发，而其他癌种的数据并未出炉，给TIGIT的复苏留下了希望。在即将到来的ASCO上，罗氏重整旗鼓，将自家TIGIT产品tiragolumab在肝癌上的早期数据以摘要形式公布，效果可以用“相当惊人”来形容。结果显示，tiragolumab+PD-L1+VEGF三药联用治疗组，相较于安慰剂+PD-L1+VEGF的对照组，在ORR上高了近4倍（42.5% vs 11.1%），PFS高了2.6倍（11.1个月 vs 4.2个月）。其他专攻TIGIT的biotech也是与有荣焉，上周五股价纷纷大涨，iTeos涨了近30%、Arcus涨了近26%，充分反应了资本市场的极端与盲目。这种态度也同样体现在创新药企的立项上。3年前，罗氏在ASCO上首次披露tiragolumab的早期数据时，也引起了热烈的反响。时至今日，全球在研TIGIT药物超过90款，其中八成以上都是follower。但TIGIT不是PD-1。同样是免疫疗法，TIGIT单用的效果不能说好，只能说几乎没有，与其他PD-(L)1联用是已经摸索出来的必要手段。对研发者来说，这意味着成本的激增。每一个受试者都需要基础的PD-（L）1甚至更多药物，试验药物的采购是一大笔费用。同时，联用药物的增加也意味着不确定性的增加，每个PD-(L)1在不同癌种里的表现是有区别的，如何选择最合适的研发策略，对每个药企都是巨大的挑战。罗氏带头杀向肺癌，却折戟沉沙，又在肝癌领域找到出路，那么跟随的follower怎么办呢？立项太多，成本负担不起，立项少了，万一选错了癌种呢？回看TIGIT这些年的发展，或许在免疫疗法出现，联用方案越来越多后，fast-follow策略的风险就从根本上增加了。我们能做的，也只是尽可能对临床数据多一些分析，给follower们提供一些帮助。免疫检查点第二站，为何执着于肺癌？对于曾经的肿瘤界最强王者罗氏来说，错过了PD-1是巨大的损失。尽管在PD-L1上扳回一城，开发出的T药（Tecentriq，阿替利珠单抗）在2022年销售额也超过了40亿美元，但相比K药（Keytruda，帕博利珠单抗）、O药（Opdiveo、纳武利尤单抗）“合砍”284亿美元的战绩，还是逊色不少。昔日荣光让罗氏势要在下一个免疫检查点上抢占先机，凭借基因泰克这个巨大的引擎，成功在短时间里把TIGIT做了出来，还凭借惊艳的早期数据带火了TIGIT赛道，无论大小企业纷纷跟进。其中跟进速度最快的两家跨国药企，恰好是K药和O药的所有者——默沙东和BMS。这很好理解，多年的PD-1研发经验也让两家跨国药企对免疫检查点非常熟悉，有能力快速跟进，另外，作为PD-1龙头企业，他们也不想失去免疫疗法的巨大市场。而三家药企都不约而同得将首战放在了肺癌上。这样的选择有两点原因：1、商业考量。肺癌市场巨大，常年位居全球第一大癌种，K药的销售额反超O药，也是从拿下NSCLC适应症开始的。2、科学因素。在即将到来的ASCO会议上，默沙东披露了一份研究的摘要，通过对涉及735例涉及35个癌种的样本分析，对TIGIT表达程度按癌种排序。结果显示，在肺癌患者里观察到了最高的中值表达。此外，TIGIT表达水平与细胞增殖状态显著相关，TIGIT高表达的患者，Ki67（细胞增殖标记物）水平也存在更多高表达的情况。TIGTI同时也与PD-1、PD-L1等免疫治疗靶点显著共表达。TIGIT高表达的患者对K药的反应更显著。这意味着，肺癌可能是抗TIGIT抗体的首选癌种，就如同HER2之于乳腺癌，PD-1之于黑色素瘤一样。而TIGIT与PD-(L)1联用，还增强免疫治疗的效果。因此，无论是三大MNC，还是第一批杀入TIGIT的药企，首先开发的都是肺癌适应症，罗氏几乎都成功了。三大MNC接连折戟，肺癌还有戏吗？1、罗氏——2、3期试验呈现巨大反差在2021年12月披露的2期研究CITYSCAPE的结果中，135例PD-L1阳性的NSCLC患者经过了2.5年的中位随访，治疗组为tiragolumab+PD-L1联用，对照组为PD-L1单用。结果显示，相较于对照组，tiragolumab所在治疗组ORR高了1.88倍（38.8% vs 20.6%），mPFS高了1.44倍（5.6个月 vs 3.9个月），mOS高1.6倍（23.2个月 vs 14.5个月）。在PD-L1高表达人群（TPS≥50%）里，ORR高了2.86倍（69% vs 24.1%），mPFS高了4.04倍（16.6个月 vs 4.1个有），mOS未达到。在PD-L1中表达人群（TPS 1-49%）里，除了mPFS比对照组高了0.4个月外，mOS和ORR均不如对照组。来源：罗氏官网但随后的两项三期临床试验却未能延续神奇表现。SKYSCRAPER-02试验研究了tiragolumab+PD-L1+化疗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）里的治疗效果。对490例患者随访13.9个月后，未与安慰剂做出差别，OS都是13.6个月，PFS还少了0.2个月（5.4个月 vs 5.6个月）。T药是首个在ES-SCLC的患者里做出生存获益的癌症免疫疗法，与tiragolumab联用后竟然没变化，是在令人难以接受。NSCLC同样在3期研究SKYSCRAPER-01里未做出PFS获益。要知道，这项研究入组的534名患者均为PD-L1高表达的患者，2期研究做出的4倍PFS效果竟然不翼而飞了。由于OS终点尚不成熟，不甘心的罗氏决定将研究继续下去，但现在又过了一年，也未见披露OS数据，情况不容乐观。2、默沙东——K药+TIGIT联用，没打过安慰剂另一边的默沙东也未成功，拿到手的数据同样尴尬，甚至在Ib期就面对了挑战。默沙东一共做了2个Ib期试验。一个面向未经PD-(L)1治疗的NSCLC患者，一个面向经PD-(L)1治疗后进展的NSCLC患者。对于未经PD-(L)1治疗的患者（n=41）[5]，TIGIT抑制剂Vibostolimab联合K药还取得了29%的ORR，在PD-L1 TPS≥1%的患者中（n=13），ORR为46%，中位PFS为8.4个月，发挥稳定。而在经治组[6]，vibostolimab单药治疗的ORR为7%，vibostolimab+K药联用的ORR却只有5%。ORR低不是问题，本来就是难治性的，但是联用效果比单用低，这和模型给出的数据不一致，很难为后续的临床开发提供有效指导。默沙东的选择是直接上最高难度，在KeyVibe-002[7]试验里挑战经免疫疗法和铂类双药化疗后进展的NSCLC患者。试验方法很鸡贼，试验组直接上复方制剂MK-7684A（vibostolimab+K药）联合多西他赛，对照组是安慰剂+多西他赛。想着3打1的成功率总归大一些。没想到结果不仅没做出PFS的统计学差异，数值上还比安慰剂组低，K药+TIGIT被安慰剂暴打。某种从程度上也算是验证了Ib期试验的结果。3、BMS——起手“三免”联用，因毒性放弃肺癌与默沙东和罗氏相比，BMS干脆了很多。在旗下TIGIT抑制剂BMS-986207面向IV期未接受全身抗癌治疗的NSCLC患者的2期临床试验里，直接上O药+Y药+TIGIT的三免疫检查点抑制剂联用的方案，争取大力出奇迹。结果因为毒性太大，还没披露结果就直接终止了。目前在clinicaltrials的检索里，已经看不到BMS-986207针对肺癌的试验了。大概是看到罗氏和默沙东的惨败，直接放弃了肺癌的开发。4、谁还能一战？三大MNC，无论是SCLC还是NSCLC，无论是经治还是初诊，无论是2药还是3药联用，都没能在肺癌领域做出一丁点数据。而一开始被带进肺癌领域的biotech们，也进行到了3期阶段，目前进展最快的是百济神州。在2022年WCLC上，百济神州公布了自家TIGIT（欧司珀利单抗）联合PD-1的Ib期临床试验AdvanTIG-105的数据[7]，入组人群为未经治疗的、PD-L1呈阳性的转移性NSCLC患者。39名患者经过28.1周随访后，总人群ORR达53.8%，PD-L1 TC ≥50%的高表达人群，ORR达到了惊人的71.4%。横向对比罗氏的2期研究CITYSCAPE研究，数值上的优势比较明显。当然，由于未设对照组，所以这样直接对比只能用作参考。来源：百济神州官网如果百济的TIGIT能在肺癌领域做出成绩，那就不仅仅是在TIGIT领域大获全胜，替雷利珠单抗甚至都可能力压K、O，成为最强PD-1的种子选手。从这个角度看，欧司珀利单抗确实担得起“最受百济期待药物”的地位。此外，2022年12月，吉利德与Arcus也披露了在研TIGIT药物domvanalimab的2期临床结果。入组人群为未经治疗的PD-L1阳性NSCLC患者。打配合的药除了自家的PD-1赛帕利单抗外，还加入了Arcus管线内的腺苷A2a/A2b双重受体拮抗剂etrumadenant，以提高免疫细胞活性。样本量151，试验分了三组：PD-1单药治疗组，PD-1+TIGIT联合治疗组，PD-1+TIGIT+A2a/A2b双重受体拮抗剂三药联用组。结果显示，双药联用组ORR为41%，PFS达到12个月，效果显著。不过三药联用组效果反而不如双药组，再一次说明，单纯的免疫疗法叠加不一定能获得直接收益。来源：参考资料8已进入临床2期的TIGIT产品肝癌的希望有多大？在肺癌领域尚不明朗的情况下，罗氏在肝癌率先做出突破。对于这份肝癌的数据，我们可以多一些解读，因为这很有可能是目前TIGIT领域最强的早期数据。这是一项针对局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）患者的Ib/II期研究，名为Morpheus-Liver。试验探究了tiragolumab+PD-L1（阿替利珠单抗）+VEGF（贝伐珠单抗）的治疗效果。共纳入58例患者，其中对照组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+安慰剂）18例，试验组（三药联用治疗组）40例。对照组中位随访时间11.8个月，试验组为14.0个月。结果显示，相较于对照组，tiragolumab所在治疗组患者的ORR高了3.83倍（42.5% vs 11.1%），PFS高了2.6倍（11.1个月 vs 4.2个月）。对患者的PD-L1表达情况进行细分后，发现PD-L1呈阳性的患者有更为显著的获益，但无论是PD-L1表达水平如何，试验组与对照组的差距都很明显。在PD-L1呈阳性的患者里，试验组与治疗组的ORR差距，相较于全人群又有了进一步提升，达到3.93倍（56.3% vs 14.3%），PFS显著提升至近5倍（13.6个月 vs 2.8个月）。而在PD-L1呈阴性的患者里，ORR也实现了从无到有的质变（27.8% vs 0%），PFS为2.17倍（9.1个月 vs 4.2个月）。相较于当初引发热捧的肺癌早期研究CITYSCAPE的结果，此次肝癌的早期数据无疑是更具希望的。让我们把两个早期数据做一个对比。尽管样本量、适应症全都不一样，但好在试验方案是类似的，都是TIGIT vs 安慰剂，没有出现KeyVibe-002里联用 vs 安慰剂的变化。可以看到，在肝癌试验里TIGIT组相较于对照组的ORR、PFS提升都要远大于NSCLC试验。而且NSCLC试验的人群全部都是PD-L1阳性的患者，肝癌试验里还混入了一部分PD-L1呈阴性的患者。如果我们把PD-L1阳性患者的数据拿出来在进行对比，差异会更显著。当然，样本量差距也很显著。变化可能源自癌种的转变，肝癌或许就是更适合TIGIT的适应症；也有可能是VEGF与TIGIT产生了微妙的化学反应。不过这个肝癌数据依然是不够充分的，除了样本量太小之外，PD-L1+VEGF的治疗组合在PD-L1呈阴性患者里的PFS还要高于PD-L1呈阳性的患者，虽然是对照组，但这个不合理的数据，可能会给治疗的前景增加一丝不确定性。百济、默沙东、BMS各自的出路除了罗氏在肝癌领域的突破，其实百济神州、默沙东和BMS也都在其他治疗领域取得了一定进展。1、百济神州——出击胃癌！在在即将到来的ASCO上，百济神州也公布了TIGIT+PD-1在 IV 期胃癌或胃食管交界性癌症里的早期研究数据。结果显示，TIGIT+PD-1+化疗的联用方案使患者mPFS达到了8.2个月。由于没有对照组，我们参照此前RATIONALE 305里替雷利珠单抗的治疗数据。作为胃癌里数据最好的试验之一，替雷利珠单抗联合化疗在RATIONALE 305里的mPFS为7.2个月，单独化疗组为5.9个月。换句话说，在晚期胃癌试验里，百济神州的TIGIT+PD-1取得PFS数据可能是目前最好的。2、默沙东——不忘初心，回归黑色素瘤黑色素瘤是PD-1的“大本营”，K药也因治愈了前美国总统卡特的黑色素瘤而破圈。默沙东把TIGIT带到黑色素瘤里，也算是不忘初心。在一个多月前的AACR 上，默沙东公布了vibostolimab在黑色素瘤里的1/2期临床研究KEYMAKER-U02-02C的临床数据[9]。联用搭档除了K药，还有溶瘤病毒产品gebasaxturev。入组人群为IIIB-D 期黑色素瘤患者，样本量66，分成三组：TIGIT单药治疗组，TIGIT+K药联用治疗组，TIGIT+K药+gebasaxturev。结果显示，三组的ORR分别为32%，50%和27%。K药+TIGIT联用疗法又站起来了，多免联用效果依然不佳。3、BMS——三免联用，卵巢癌成果初显BMS找的方向可以说是另辟蹊径。免疫疗法在卵巢癌的效果一贯不好，患者的响应率较低。在试验面向的铂类耐药上皮性卵巢癌患者中，K药的响应率只有约8%。这可能也是三种免疫疗法联用能取得效果的原因。在2022 ESMO上，BMS公布了BMS-986207 +O药+COM701治疗铂耐药卵巢癌患者的 1/2 期试验结果。COM701是一种在研的PVRIG抑制剂。该试验对患者此前接受的治疗没有限制，但不能接受过免疫疗法的治疗。结果显示，在接受三免联用治疗的患者里，总体缓解率（ORR）达到了20%，对于有响应的患者，疾病控制率为45%。虽然BMS依旧迷信免疫叠加疗法，但在卵巢癌里，还是取得了一定进展。Follower们怎么办？写到这里，我相信依旧有很多读者跟我一样是迷茫的。我们在前文对5款TIGIT产品的13个临床试验的数据进行了简单分析。这13个试验里，适应症包含了NSCLC、SCLC、肝癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤；治疗方法包含了TIGIT单用、TIGIT+PD-1、TIGIT+PD-L1、TIGIT+PD-L1+VEGF、TIGIT+PD-1+第三种免疫疗法。呈现的数据各有矛盾，免疫疗法的叠加有胜有败。对于follower来说，如何做选择是巨大的考验，尤其是对基础研究薄弱的企业。由于中国创新药起步晚，底子差，在靶点验证、模型验证上一直存在短板。一些biotech在做fast follow时往往只是对结构进行微调，在已经经过验证的适应症或赛道上做出些微创新。但这样的操作，只是知其然，而不知其所以然。以至于经常出现先发产品失利，赛道面临危机的情况。根据智慧芽数据库，全球在研TIGIT产品高达94款，有43款药物进入了临床阶段，其中有41款抗体药物，包括24款单抗、15款双抗、2款单抗复方制剂。其中大部分产品在研适应症数量不超过3个，罗氏通过早期的惊人数据、令人咂舌的失败、极快的反应速度转战赛道，把follower们甩开一大截。让这些企业陷入观望状态，已经立项肺癌适应症的则骑虎难下。TIGIT是少见的，既展现了巨大治疗潜力，又存在巨大不确定性的靶点。就拿基础联用的PD-(L)1来说，国内已上市的PD-（L）1产品有十几款，全球超过20款。选择不同的搭档，很可能效果大相径庭。如果再叠加第三个治疗产品，把选择的的范围扩大到ADC、靶向药、免疫检查点抑制剂、免疫疗法、VEGF等等，组合可能多达数百种。如果不能在临床前经过有效验证，到了临床阶段的费用投入将是巨大的，成本远超其他赛道的fast follow。且在肉眼可见的未来，随着抗肿瘤药种类进一步增加，临床成本将继续提升，最终拖垮仿创新药企。这可能会成为fast follow模式的终极挑战。当然，这也可能会成为真创新药企的机会，如果做出了效果惊人的TIGIT，所有做PD-(L)1的药企都会上门求合作，把组合疗法绑定在一起。例如，K药和仑伐替尼的“可乐组合”，K药和奥拉帕利的联用，都是默沙东出钱又出力。总的来说，follwer们或将面临更极端的处境：要求更高、容错更低、成本更大、收益也会更多。参考资料：https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219773https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/220977https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219041https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2021-12-10https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/safety-and-efficacy-of-vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-plus-pembrolizumab-in-patients-with-anti-pd-1-pd-l1-naive-nsclchttps://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-as-monotherapy-and-in-combination-with-pembrolizumab-in-anti-pd-1-pd-l1-refractory-nsclchttps://www.beigenemedical.com/CongressDocuments/Kumar_BGB-900-105_WCLC_Poster_2022.pdfhttps://www.businesswire.com/news/home/20221218005053/en/https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article/83/8_Supplement/CT002/725267https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.esmoop.2023.101184各药企官网其他公开资料2023年1月1日至今，~20笔中国新药出海交易横空出世，总金额高达上百亿美元！一时间，喜讯频传，令行业、企业和每一位同药振奋！曾经提出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的药时代团队再一次真切感受到：中国新药研发正当时！中国新药出海正当时！中国新药BD正当时！在这个BD如火如荼的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。点击阅读原文，报名参加，一起快乐学习！