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肿瘤
靶向治疗新靶点:
MUC1
2022-10-22
·
生物制药小编
抗体
疫苗
抗体药物偶联物
信使RNA
小分子药物
MUC1
是一种高度糖化的跨膜粘蛋白,位于上皮细胞的管腔表面,保护它们免受极端因素的影响。在癌细胞中,MUC1表达上调,蛋白质结构、糖基化水平和空间分布发生改变。上调的
MUC1
参与了多种信号通路的调节,并在
肿瘤
细胞代谢、细胞凋亡、上皮间质转化和转移中发挥重要作用。MUC1糖基化不足导致新的抗原表位的暴露,这些表位可作为治疗和诊断的特异性靶点。目前,基于
MUC1
的靶向药物包括单抗、ADC、适配子和肿瘤疫苗,其中一些已经进入临床试验。本文就
MUC1
结构、表达、在
肿瘤
生物学功能中的作用以及针对
MUC1
的治疗药物做一个简单介绍。MUC1结构与表达MUC1基因位于染色体1q22上,由7个外显子和6个内含子组成,编码
MUCIN
家族中的I型跨膜蛋白。通过选择性剪接,MUC1可以形成多种异构体,目前已鉴定出70多种,主要包括MUC1/A、MUC1/B、MUC1/C、MUC1/D、MUC1/X、MUC1/Y等 (图1)。在正常细胞中,
MUC1
以极性分布分布在上皮细胞的管腔表面,而在
肿瘤
细胞中,
MUC1
的分布失去了其极性。图1. MUC1异构体示意图MUC1合成后,由于空间应力作用,被水解成两个多肽片段:MUC1-C和MUC1-N,其通过共价键相连。MUC1-C包括胞外区(MUC1-C/ED)、跨膜区(MUC1-C/TMD)和胞内区(MUC1-C/CD)。
MUC1-C/ED
是
EGFR
和其他受体激酶的识别位点。MUC1-C/TMD帮助MUC1锚定在细胞膜上,并将信息从细胞外传递到细胞内。
MUC1
-C/CD具有多个磷酸化位点和胞内蛋白结合位点,在细胞信号转导中发挥重要作用。MUC1-N包含多个可变数目的串联重复序列(PDTRPAPGSTAP PAHGVTSA)(VNTR)。VNTR形成的多肽骨架为糖基化提供了支架。肽骨架含有一个富含Pro(P)、Thr(T)和Ser(S)的PTS区域,糖链主要通过O-糖苷键与肽骨架上的Ser/Thr相连。在正常细胞中,糖基化隐藏了免疫优势多肽表位,而癌细胞中异常的MUC1糖基化导致免疫优势多肽表位暴露。此外,在
肿瘤
细胞中,MUC1-N/MUC1-C复合体的破坏导致MUC1-N的脱落和MUC1-C的激活。血液中的游离MUC1-N可以中和MUC1治疗性抗体,使它们无效。
MUC1
在多种
肿瘤
中高度表达,包括
乳腺癌
、
膀胱癌
、
胰腺癌
和
卵巢癌
,并与预后不良有关。
MUC1
在正常组织和
肿瘤
中扮演着完全不同的角色。在正常组织中,正常糖基化的MUC1在上皮细胞表面形成一种保护性屏障,保护它们免受极端环境的影响。在癌细胞中,MUC1异常高表达,异常糖基化改变了细胞内的定位,通过许多信号通路参与多种细胞活动的调节。
MUC1
在
肿瘤
细胞中的作用
MUC1
与癌细胞代谢新陈代谢的转化已成为癌细胞的特征之一。癌细胞对新陈代谢进行重新编程,以维持其能量需求并适应恶劣的
肿瘤
微环境,同时为强劲的增殖创造条件。
MUC1
在
肿瘤
代谢重编程中起重要作用,包括葡萄糖代谢、脂肪代谢、核苷酸代谢、嘧啶代谢和谷氨酰胺代谢(图2)。图2.
MUC1
在
肿瘤
代谢重编程中的作用
MUC1
通过调节
HIF-1a
的表达帮助
肿瘤
细胞在低氧条件下存活和增殖。研究发现,
MUC1
通过调节
HIF-1a
调节癌细胞的代谢重编程,增加癌细胞中葡萄糖的摄取和有氧糖酵解,导致
肿瘤
进展。在
子宫内膜癌
中,
AGR2
通过MUC1/
HIF-1a
途径诱导糖酵解关键基因(
LDHA
、
PGK1
、
HK2
和
ENO1
)的表达,增加细胞对葡萄糖的摄取和乳酸的产生,从而促进
肿瘤
进展。此外,MUC1增强
TIGAR
的表达,从而促进糖酵解中间产物分流到戊糖磷酸途径。代谢旁路碳流的增加促进了
肿瘤
细胞的合成代谢。脂代谢紊乱也是
癌症
最显著的代谢变化之一。癌细胞利用脂类代谢获得能量,促进合成代谢,增加恶性表型。
MUC-1
通过上调胆固醇和脂肪代谢酶相关基因的转录使得
tamoxifen
耐药。MUC1介导的EMT与转移
上皮肿瘤
的癌细胞需要一系列过程才能实现远处转移。从上皮细胞到间充质细胞第一次转化的特征是上皮细胞标志物减少,间充质细胞特征增加。这一过程的完成使得细胞脱离邻近细胞的紧密连接,为进入循环做准备。
MUC1
通过多条途径促进EMT(图3)。图3.
MUC1
通过多条途径促进EMT癌细胞在趋化因子的诱导下接近血管或淋巴,并黏附于内皮细胞,然后通过内皮细胞间隙进入循环。在血液循环中,癌细胞需要克服氧化作用才能生存。在
乳腺癌
中,
MUC1
通过
JAK
/
STAT
信号与
STAT1
相互作用,刺激干扰素诱导的跨膜蛋白1(IF
ITM1)
转录,进而促进
乳腺癌
细胞中的EMT。在
三阴性乳腺癌
中,MUC1-C激活
STAT3
,与pSTAT3形成复合体,驱动
Twist1
基因的表达,进而与
Twist1
直接形成复合体,不仅促进MUC1-C的表达,还在EMT过程中促进EMT转化转录因子(EMT-TF)的表达和多基因表达。此外,
MUC1
-C通过与ZEB1启动子区域结合的NF-kB p65形成转录复合体来促进ZEB1的转录。反过来,
ZEB1
与MUC1-C形成
ZEB1
/MUC1-C复合体,抑制上皮分化诱导剂miR-200C的转录。
ZEB1
和MUC1-C的协同作用最终导致EMT。在
肾癌
中,
SNAI2
促进MUC1的表达,反过来,MUC1-C和b-catenin复合体通过与
SNAI2
启动子区域相互作用诱导细胞的EMT而增加
SNAI2
的转录活性。
ALKBH2
通过抑制E-catenin和通过MUC1增加
vimentin
的表达来促进膀胱癌细胞的EMT。
MUC1
与癌细胞凋亡细胞凋亡是一种受基因控制的正常细胞死亡,在细胞对环境的适应和维持动态平衡方面发挥着重要作用。
MUC1
可抑制由凋亡物质、化疗药物和雌激素诱导的细胞凋亡(图4)。图4.
MUC1
抑制由凋亡物质、化疗药物和雌激素诱导的细胞凋亡死亡受体超家族的激活诱导了
caspase-8
的激活,从而引发了一种凋亡反应。
MUC1
-CD通过直接与
caspase-8
p18片段结合并阻止
caspase-8
募集到死亡诱导信号复合体来抑制细胞凋亡。在化疗药物应激条件下,
miR-551b
通过抑制过氧化氢酶的表达导致细胞内ROS积聚。累积的ROS促进
MUC1
的过度表达,而
MUC1
促进
EGFR
介导的涉及
Akt
/
c-Flip
/
COX-2
的细胞生存级联的激活并抑制细胞凋亡。此外,
MUC1
通过激活HCT116中的
JNK1
抑制顺铂诱导的细胞凋亡。
MUC1
和
STAT1
之间的相互作用通过
JAK
/
STAT
信号通路驱动
IFITM1
在芳香酶抑制剂耐药的
乳腺癌
细胞中过表达,并抑制雌激素诱导的细胞凋亡。MU
C1
与
肿瘤
干细胞
肿瘤
干细胞(CSCs)是
肿瘤
细胞中具有自我更新能力的一组细胞,被认为是致癌、促进
肿瘤
进展、
肿瘤
转移和
癌症
复发的原因。MUC1-C直接与
MYC
结合并驱动
BRN2
、Yamanaka OSKM(
OCT4
、
SOX2
、
KLF4
和
MYC
)多能因子的激活和神经内分泌(NE)去分化(图5)。图5. MUC1与
肿瘤
干细胞MUC1-C直接与E2F1结合,激活esBAF复合体(
BRG1
、
ARID1A
、
BAF60a
、
BAF155
和
BAF170
),驱动NOTCH1、NANOG和CSC自我更新。
MUC1
-C整合了
神经内分泌前列腺癌(NEPC)
中的
MYC
和
E2F1
信号通路。MUC1-C/E2F1/esBAF/
ARID1A
通路可诱导EMT及
NOTCH1
、
NANOG
和
MYC
的表达。MUC1-C/E2F1/PBAF/
PBRM1
途径诱导
NRF2
介导的氧化还原平衡以及OSKM和NANOG的表达。
MUC1-C
还在
PBRM1
激活、氧化还原动态平衡、活性氧水平和CSC状态的相互作用中起着关键作用。MUC1与DNA甲基化MUC1和DNA甲基化过程之间有错综复杂的联系。一方面,MUC1可以调节基因甲基化。研究发现发现MUC1-C通过与
DNMT1
和
DNMT3b
启动子区域结合来调节DNA甲基化。此外,研究也发现MUC1降低了
胃癌
细胞中
TFF2
的甲基化,进而增加了
TFF2
的表达,并与预后相关。
MUC1
与
肿瘤
耐药研究发现,
MUC1
-CD不仅参与了多药耐药的形成,而且促进了多药耐药(MDR)基因的表达。沉默MUC1的癌细胞可使其对
曲妥珠单抗
、
顺铂
和
tamoxifen
敏感。长期使用
曲妥珠单抗
会导致对
曲妥珠单抗
敏感的乳腺细胞中
FN
、
EGF
和
IL-6
上调,促进
STAT3
的过度激活,从而促进
MUC1
和
MUC4
的表达,并通过维持
HER2
的持续激活最终导致对
曲妥珠单抗
的抗药性。沉默MUC1-C通过下调
HER2
激活逆转
乳腺癌
细胞对
曲妥珠单抗
的耐药性。Namba等人使用
KL-6
/
MUC1
的单抗隔离
MUC1
,逆转了
乳腺癌
细胞对
曲妥珠单抗
介导的耐药性。Keisuke Shigeta等人的研究发现,在
顺铂
耐药的尿路上皮细胞系中,
MUC1-C
高表达,并伴有
PI3K
-
AKT-mTOR
信号通路和MDR1表达上调。MUC1下调后,
PI3K
-
AKT
mTOR信号通路和MDR1水平均降低,对
顺铂
的敏感性显著提高。这表明
MUC1-C
通过
PI3K
-AKTmTOR信号通路激活MDR1,导致
尿路上皮癌
细胞耐药。MUC1-C在
Rab31
的启动子上与ERa形成复合体,从而减少了
tamoxifen
对ERa的占据,最终导致对
tamoxifen
的耐药性。沉默MUC1-C导致pHER2下调,并恢复
tamoxifen
的敏感活性。以MUC1为基础的抗
肿瘤
治疗基于MUC1的治疗主要包括单抗、ADC、肿瘤疫苗、适配子,其中一些已经进入临床实验(图6)。图6. 基于
MUC1
药物的临床试验单抗以往针对
MUC1
的单抗治疗主要针对
MUC1
-N,但在治疗
肿瘤
方面效果不佳。研究人员目前正在开发针对MUC1-C和MUC1糖基的下一代单抗。Kim等人通过噬菌体展示技术分离出针对
MUC1-C
的抗体。后续实验证实,SKM1-02、-13和-20抗体显著抑制TNBC细胞的侵袭,
SKM1-02
显著抑制细胞生长。Naito等人以MUC1糖肽库为基础,设计合成了两种新型的MUC1单抗(1B2和12D10)。1B2和12D10都识别MUC1肽的PDT*R基序上的糖链。1B2识别GalNAc上O6位的O-糖链,而12D10识别相同位置的
Neu5Ac
。ADC基于MUC1的ADC的靶点包括MUC1蛋白骨架(
MUC1-C
、MUC1-N)和MUC1糖基相关蛋白。Wu等人开发了一种人源化
MUC1
抗体(HzMUC1),它只识别
肿瘤
细胞表面的
MUC1
。ADC由HzMUC1与MMAE偶联而成。HzMUC1 MMAE通过诱导G2/M细胞周期停滞和促进细胞凋亡来抑制
曲妥珠单抗
耐药和
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌细胞生长。Panchamoorthy等人研制了基于
MUC1
-C的3D1-MMAE ADC药物,并在体外实验中验证了其对
MUC1-C阳性肿瘤
MUC1
-C阳性肿瘤细胞的杀伤作用。除了在
MUC1
蛋白骨架上发挥作用的ADC外,
MUC1
糖基化相关蛋白也是ADC的靶标。例如,
SAR566658
通过识别MUC1相关的唾液酸糖蛋白
CA6
来诱导
肿瘤
细胞死亡,并且在动物
肿瘤
模型中观察到
SAR566658
的有效剂量与
CA6
的表达相关。GSTA是一种特异性糖基化新抗原肽,位于MUC1异常糖基化的串联重复序列区域。MUC1 ADC的通过将GSTA新抗原特异性16A抗体与MMAE偶联来诱导细胞杀伤。研究发现
16A-MMAE
以剂量依赖的方式抑制
肿瘤
生长,并且在表达人MUC1的转基因小鼠中不会产生显著的毒性。适配子适配子是具有高度特异性和亲和力的单链DNA、RNA寡核苷酸或具有三维结构的多肽。适配子可以与多种分子结合,包括纳米粒子、两亲性物质、药物等。Hanafi-Bojd开发了一种与二氧化硅纳米颗粒相结合的MUC1适配子,以有效地靶向
乳腺癌
细胞。Vivo-Llorca等人进一步表明,MUC1适配子包裹的二氧化硅纳米颗粒可以靶向
Navitoclax
耐药的TNBC细胞并诱导凋亡。Tan L等人的研究以
MUC1
适配子(APT)为载体,将
阿霉素(DOX)
导入表达
MUC1的乳腺癌
MUC1
的乳腺癌细胞(MCF7)。研究发现与游离DOX相比,APT-DOX复合体在不降低对靶细胞的细胞毒性的情况下,将巨噬细胞的存活率提高了近6倍。Khanet等人开发并验证了一种DNA适配子,它能特异性识别剪接变异体MUC1/Y,该剪接变异体在体内抑制
乳腺癌
细胞的生长。肿瘤疫苗与正常表型相比,
恶性表型癌
细胞的MUC1糖基化显著改变,
肿瘤
相关的O-糖链可作为
肿瘤
疫苗设计的靶点。Bilusic等人研制的基于多靶点的Ad5PSA/
MUC-1
/
Brachyury
重组免疫治疗疫苗。对于
转移性去势抵抗前列腺癌(MCRPC)
的患者,已经完成了I期临床试验,该疫苗耐受性良好。Wu等人开发了一种基于
MUC1
保护性抗原决定簇的Qβ-
MUC1
偶联疫苗,对
乳腺癌
细胞具有显著的选择性,克服了免疫耐受的缺陷。Liu等人构建的纳米颗粒能够将
MUC1 mRNA疫苗
MUC1
mRNA疫苗运送到淋巴结中的树突状细胞(DC),以激活和放大
肿瘤
特异性T细胞。mRNA疫苗联合
CTLA-4
单抗可显著增强机体免疫应答,有效抑制TNBC细胞生长。小编小结
MUC1
是一种高度糖基化的I型跨膜蛋白,在上皮细胞的管腔表面形成一种保护性屏障。
MUC1
在
肿瘤
细胞中高表达,其可通过调节
肿瘤
细胞代谢、EMT、抑制
肿瘤
细胞凋亡等方面促进
肿瘤
进展、增强
肿瘤
耐药性。因此,
MUC1
可能成为未来
肿瘤
靶向治疗的新靶点。目前针对MU
C1
的疫苗、抗体、ADC适配子正在开发中,一些处于I/II期临床试验,并已经显示出显著的治疗效果。尽管取得了这些进展,
MUC1
的具体作用机制仍然有待进一步探索。参考文献1.MUC1: An emerging target in cancer treatment and diagnosis.2.MUC1: structure, function, and clinic application in epithelial cancers.
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机构
-
适应症
肿瘤
乳腺癌
膀胱癌
[+9]
靶点
MUC1
Mucin
EGFR
[+54]
药物
曲妥珠单抗
Brachyury peptide vaccine(GlobeImmune, Inc.)
枸橼酸他莫昔芬
[+8]
标准版
¥
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