Cancer vaccine-MUC 1(Vaxil Biotherapeutics)

引言 RenyuBio Mucin1（MUC1）是一种高度糖基化的I型跨膜粘蛋白，在美国国家癌症研究所公布的75种肿瘤相关抗原中排名第二，在过去30年中被确定为一种潜在的治疗靶点。MUC1在恶性转化和疾病进展中发挥重要作用，涉及细胞增殖、存活、自我更新和转移侵袭等过程。在体内和体外模型中，靶向MUC1已被证明是诱导肿瘤细胞死亡的有效方法。 近年来，多种针对MUC1的治疗策略不断涌现，其在肿瘤治疗中的价值也在实验中得到验证。本文综述了MUC1的结构、在不同肿瘤中的表达情况、相关机制通路，重点介绍了近十年来与MUC1相关的癌症治疗新进展。 Vol.01 -MUC1靶点概述- MUC1基因及异构体 图1 MUC1基因的示意图 MUC1的编码基因位于1q22染色体，含有七个外显子和六个内含子，可编码粘蛋白家族的I型跨膜蛋白。通过可变剪接，MUC1能形成多种异构体，目前已鉴定出70多种，主要包括MUC1/A、MUC1/B等，不同异构体在肿瘤发生发展中的作用存在差异。 图2 MUC1异构体的示意图 正常细胞MUC1结构 MUC1是上皮细胞腔面高度糖基化的跨膜黏蛋白，包含高度糖基化的胞外可变数目串联重复序列（VNTR）、SEA结构域、跨膜结构域和胞质尾结构域。翻译后，MUC1自切割为N端亚基（MUC1-N）和C端亚基（MUC1-C），二者以氢键相连。 MUC1-C：包含胞外结构域、跨膜结构域和胞质结构域，其中胞外结构域是EGFR等受体激酶的识别位点，跨膜结构域协助MUC1锚定在细胞膜并传递信息，胞质结构域有多个磷酸化位点和蛋白结合位点，在细胞信号传导中意义重大。 MUC1-N：含信号肽、可变数目串联重复（VNTR）区域等，高度糖基化。 图3 编码MUC1-N和MUC1-C亚基的MUC1基因的结构 肿瘤相关MUC1结构 正常细胞中糖基化会隐藏免疫显性肽表位，而肿瘤细胞中MUC1过表达，细胞极性丧失导致其分布改变，糖基化程度降低，产生新的碳水化合物侧链，暴露核心肽表位。 图4 正常组织和患病组织中MUC1的结构 MUC1氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 24-1158 1159-1181 1182-1255 图5 MUC1-A的氨基酸序列 细胞分布与功能 图6 MUC1 mRNA在肿瘤和正常组织中的表达 在正常细胞中，MUC1极性分布于上皮细胞腔面，形成物理的保护屏障，主要功能为水化、保护和润滑人体管道上皮表面，如抵抗微生物感染、保护眼表等，保护上皮细胞免受极端环境的影响。 表1 MUC1在健康或癌组织中的不同分子特性和功能 在肿瘤细胞中，MUC1表达上调，糖基化、蛋白质结构和空间分布发生改变。其异常表达参与调节多条信号通路，在肿瘤细胞的代谢、凋亡、上皮-间质转化、远处转移以及癌症干细胞的维持等过程中发挥重要作用，且与肿瘤的不良预后相关。 图7 MUC1在健康或癌组织中的不同功能 Vol.02 -MUC1在癌症中的作用- 整合炎症与增殖反应 在不同癌症中，MUC1可作为免疫调节开关发挥促炎或抗炎作用。炎症产生的ROS激活MUC1-C，通过多种途径破坏上皮细胞极性，促进炎症和增殖，长期作用可能促使癌细胞持续发展，如在结肠炎发展为结直肠癌过程中发挥重要作用。 图8 MUC1-C整合炎症和增殖反应 调节细胞代谢 参与肿瘤代谢重编程，涉及葡萄糖、脂质、核苷酸等代谢过程，帮助肿瘤细胞在缺氧条件下存活和增殖，与肿瘤的耐药性相关。 图9 MUC1对癌症代谢的调节 维持癌症干细胞特性 MUC1-C与多种干细胞相关因子相互作用，维持癌症干细胞（CSCs）的自我更新能力，与肿瘤的发生、发展、转移和复发密切相关。 图10 MUC1与肿瘤干细胞 介导的EMT与转移 MUC1通过调节与肿瘤细胞侵袭和转移相关的因子，如介导上皮-间质转化（EMT）、促进血管生成等，增强多种癌细胞的迁移和侵袭能力。 图11 MUC1-C多途径介导EMT 逃避细胞死亡和抵抗应激 MUC1参与调节癌细胞生长和凋亡相关通路，可减轻基因毒性应激、利用药物外排系统、抑制线粒体凋亡因子、阻断c-Abl核转位、激活NF-κB通路、清除氧化应激以及调节FADD-诱导的caspase-8激活，帮助癌细胞逃避凋亡，影响肿瘤发生发展，沉默MUC1可促进癌细胞凋亡。 图12 MUC1在细胞凋亡中的作用 影响DNA甲基化 MUC1与DNA甲基化相互调控，它可调节基因甲基化，自身表达也受DNA甲基化影响。 图13 MUC1-C将细胞膜相关信号转导至线粒体和细胞核 导致耐药 MUC1不仅参与肿瘤多药耐药的发展过程，还能促进多药耐药（MDR）基因的表达。研究发现，沉默MUC1可使癌细胞对曲妥珠单抗、顺铂和他莫昔芬等药物重新敏感，其耐药机制与激活相关信号通路、稳定相关转运蛋白等有关。 Vol.03 -MUC1相关信号通路- 图14 MUC1相关信号通路 MUC1参与PI3K/AKT、RTK、HIF-1、NF-κB、Wnt/β-catenin和MAPK等多条信号通路的调节，在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用。 图15 MUC1的作用机制 Vol.04 -MUC1的临床应用- MUC1在多种上皮癌中异常高表达，可作为胃癌、结直肠癌、胰腺癌等癌症的诊断和预后标志物。新型传感器提高了其检测的准确性和灵敏度。 MUC1在免疫治疗方面研究主要包括单克隆抗体、抗体-药物偶联物、适配体、癌症疫苗和靶向放疗等。已开发出多种抗体、疫苗和纳米颗粒等免疫治疗策略，部分已进入临床试验阶段。 表2 III期和II期MUC1靶向临床试验 靶向治疗 图16 靶向MUC1的抗癌治疗候选药物 适配体 MUC1蛋白内部无酶口袋，难以用小分子抑制剂靶向，可采用适配体（具有高度特异性和亲和力的单链DNA、RNA寡核苷酸或肽）来抑制，阻断其与关键致癌蛋白结合，抑制肿瘤生长，在多种癌症治疗中展现潜力，还能与其他疗法联合增效。同时还有多种基于MUC1适配体的纳米系统，可实现靶向药物递送和诱导癌细胞凋亡等功能，部分还具备诊断用途。 纳米医学 MUC1作为重要的肿瘤标志物，纳米载体可用于构建智能药物递送系统，输送抗MUC1制剂。 靶向放疗 肿瘤相关MUC1的亚细胞定位与正常细胞差异显著，MUC1特异性抗体、适配体和肽可标记放射性或荧光标记物用于靶向放疗和特异性成像。 癌症疫苗 肿瘤细胞中MUC1糖基化改变，其肿瘤相关O-聚糖可作为癌症疫苗设计靶点。以MUC1抗原为基础开发肿瘤疫苗，激活宿主免疫系统产生抗体和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，杀伤癌细胞。包括亚单位疫苗、树突状细胞(DC)疫苗和核酸疫苗。亚单位疫苗通过激活CTLs发挥作用，但免疫原性较低；DC疫苗可激活体液和细胞免疫，但存在单核细胞来源的DC功能有限和肿瘤诱导的免疫抑制等问题；核酸疫苗具有安全、稳定和廉价等优点，可分为DNA疫苗和mRNA疫苗，目前相关研究正在积极开展。 表3 靶向粘蛋白家族蛋白的肿瘤疫苗 Vol.05 -MUC1在不同肿瘤中的表达- 表4 MUC1在不同肿瘤的阳性表达 肺癌：MUC1在肺癌进展中起重要作用，其去极化表达与患者预后不良相关，且在肺腺癌中高表达。外周血MUC1mRNA可评估吉非替尼疗效，为晚期患者调整治疗方案提供指导。在肺癌中，MUC1-C调控包括PD-L1在内的多种基因，促进非小细胞肺癌细胞逃逸，降低免疫细胞作用。同时，MUC1可作为非小细胞肺癌患者的预后指标，其表达与患者临床结局相关。 胰腺癌：MUC1在胰腺癌中异常上调，与患者预后不良相关，可作为诊断标志物和改善预后的靶点。胰腺癌中MUC1常异常过表达，与患者预后不良相关。它可能在胰腺癌的发生、发展和转移中发挥作用，且影响癌细胞的葡萄糖代谢，低表达组患者中位生存时间更长。 胆管癌：MUC1表达与胆管癌分化程度、分期、神经侵犯和患者生存时间相关，对不同分期胆管癌诊断和预后预测有价值。 胆囊癌：MUC1在胆囊癌组织中高表达，与肿瘤大小、分期和淋巴结转移相关，可作为临床诊断标志物。 肝细胞癌：MUC1在肝细胞癌组织中高表达，与肿瘤分化程度和淋巴结转移相关，可作为诊断标志物和潜在治疗靶点。 乳腺癌：在乳腺癌中，MUC1表达会促进肿瘤血管生成，与肿瘤侵袭、转移相关。在三阴性乳腺癌中，其驱动细胞重编程和代谢重编程，还通过激活相关免疫通路导致免疫逃逸。血清和唾液中抗MUC1自身抗体水平及血液中MUC1mRNA检测，对乳腺癌诊断、预测化疗疗效和预后有重要意义。 卵巢癌：MUC1在卵巢癌组织中高表达，参与肿瘤进展和预后不良过程，MUC1-CT是潜在免疫治疗位点。卵巢癌细胞的转移、进展和治疗耐药与MUC1有关。研究显示，卵巢癌组织中MUC1阳性表达率高，且其表达水平与肿瘤分期和术后残留肿瘤组织量相关。 宫颈癌：MUC1在宫颈腺癌中表达与癌症分期、淋巴结转移和卵巢转移相关，可用于检测宫颈癌淋巴结转移，指导手术。 膀胱癌：MUC1异常表达与膀胱癌进展和转移有关，参与膀胱癌的黏附、转移等过程,其阳性表达率与患者性别和肿瘤病理分级相关，可作为诊断标志物和治疗靶点。 肾癌：MUC1在肾癌中高表达，与病理类型、分级和预后相关，可作为独立预后标志物。它通过缺氧、EMT等途径参与RCC进展。 前列腺癌：MUC1在前列腺癌中高表达，与肿瘤血管生成和不良预后相关，可作为分子标志物。它参与前列腺癌的多个恶性生物学过程。 结直肠癌：MUC1参与结直肠癌发生和转移，其表达与肿瘤分期和淋巴结转移相关，可辅助临床诊断，也是潜在治疗靶点。 甲状腺癌：MUC1在甲状腺癌组织中高表达，与肿瘤分期、淋巴结转移和外周侵犯相关，在不同类型甲状腺癌中表达存在差异。 图17 MUC1表达与肿瘤浸润T和NK细胞之间的相关性 总结与展望 RenyuBio MUC1在肿瘤的发生/发展中至关重要，其功能主要依赖MUC1-C结构域，参与多种肿瘤相关信号通路。针对MUC1的治疗策略多样，在临床试验中展现出不同程度的疗效，但也面临诸多问题。未来需深入研究抗MUC1抗体对癌症患者T细胞反应的潜在影响，以调节多种肿瘤中的T细胞反应；进一步优化疫苗设计，如改进佐剂和免疫刺激剂、优化病毒载体、利用纳米材料修饰疫苗等；深入探究MUC1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制，为开发更有效的免疫治疗策略提供依据；加强联合治疗方案的研究，探索与新兴免疫治疗方法的最佳组合，提高晚期癌症患者的生存率。 关注我们，持续更新中 参考文献 Mao W, Zhang H, Wang K, Geng J, Wu J. 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摘要:癌症患者接受治疗性癌症疫苗（CV）以增强自身免疫反应，以摧毁癌细胞。与给予健康个体的预防性疫苗不同，治疗性疫苗针对并杀死癌细胞，同时保留健康细胞。理论上，这些疫苗可以用来阻止晚期癌症和对常规医疗治疗（如手术、放疗和化疗）有抵抗力的复发肿瘤的生长。过去二十年中，肿瘤免疫疗法研究取得了重大进展，许多实验目前正在临床环境中进行评估。还有一些疫苗可以保护健康个体免受某些病毒相关癌症的侵害。与流感或水痘免疫类似，这些疫苗提供针对特定病毒的保护。然而，为了从免疫中受益，重要的是在感染病毒之前接种这些疫苗。根据2018年GLOBOCAN的数据，2018年印度有784,821例与癌症相关的死亡，2,258,208人患有癌症，以及1,157,294例新发癌症病例（在诊断后的五年内）。癌症类型、疾病阶段和诊断后的时间都影响生存机会和预后。在本章中，我们讨论了与CV相关的生存率和预后。此外，我们介绍了开发新一代癌症预防疫苗的好处和挑战。 1.引言 当前的恶性肿瘤可以通过主动、被动或免疫调节免疫疗法进行治疗。被动免疫疗法指的是管理外来物质，如淋巴细胞或抗体（mAbs），而不是增强患者自身免疫系统能力的主动免疫疗法，后者介导对肿瘤相关抗原（TAAs）的免疫反应，识别并消除癌细胞。免疫调节药物旨在增强整体免疫反应能力，以增强抗癌免疫反应，而不是针对特定抗原。前列腺癌（PC）、肺癌（LC）和结直肠癌（CRC）在男性中的发病率高于女性，而女性更容易患乳腺癌、肺癌和CRC。所有四种癌症类型在两种性别中的发病率和死亡率都有所下降，女性中LC可能除外。这可能是由于治疗、药物组合和早期检测的进步。然而，尽管有这些积极的发展，癌症仍然是一个重要的全球公共卫生问题，需要开发尖端的诊断和治疗方法来改善患者的健康结果。缺乏肿瘤特异性抗原和对TAAs的减弱免疫反应，这些抗原通常被免疫系统识别为自身抗原，是开发有效癌症疫苗（CV）的两个主要障碍。为了解决对肿瘤相关抗原（TAAs）的免疫反应受损问题，近年来提出了各种治疗技术。这些包括来自细胞、DNA、RNA、蛋白质或肽的疫苗，以及基于载体的疫苗。所有这些治疗方法都涉及激活抗原呈递细胞（APCs）并诱导特定于抗原的细胞毒性T淋巴细胞介导的免疫反应。树突状细胞（DCs）是最有效的APCs之一，已经采用了多种策略来增强它们刺激T淋巴细胞的能力。尽管取得了最近的成就，但由于缺乏支持观察到的整体生存（OS）和无进展生存时间（PFS）显著改善的免疫学证据，几项临床研究受到了批评。因此，研究抗癌疫苗中每种免疫反应的确切组成部分至关重要。这一探索应该关注反应的特异性和潜在逃逸机制的识别，以开发新型和有效的抗癌疫苗。深入理解不同方式如何影响细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应是必要的。治疗性癌症疫苗旨在教育身体的防御系统识别并选择性地针对肿瘤细胞进行消除。免疫反应的两个潜在目标是TAAs或肿瘤特异性抗原（TSAs）。由于其特异性，TSAs被认为是癌症免疫疗法的理想选择。大多数TSAs由原始蛋白质序列中的体细胞突变产生的突变蛋白组成。事实上，这些蛋白质中的一些已被证明对癌变和癌症发展至关重要，这使得针对TSAs成为一个重要的好处。然而，针对TSAs有一个显著的缺点，即大多数突变是特定于每个肿瘤的，这可能需要为特定个体创建个性化的免疫疗法。另一方面，TAAs通常表达在具有相同组织学的肿瘤上，并存在于许多起源的恶性肿瘤中。由于免疫系统对自身抗原的早期耐受性，针对TAAs有明显的缺点，导致其免疫原性有限。需要进一步研究以确定是否将疫苗与低剂量的化疗药物或放射疗法结合使用，以适当的顺序给药，可以增强疫苗诱导的免疫力。背后的推动力来自临床前和临床数据的鼓励。 2.治疗性癌症疫苗(CV)及其作用概述 过去十年中，治疗性癌症疫苗(CV)的开发显著增加。创新的抗原递送技术、对天然免疫反应的理解以及各种肿瘤相关抗原(TAAs)的发现都促进了疫苗设计的进步。治疗性CV旨在预防癌症、治疗最小复发疾病、建立持久的抗肿瘤记忆，并最小化不必要的副作用。然而，实现这些目标需要克服诸如肿瘤引起的免疫抑制和免疫抵抗等障碍。 在选择疫苗平台时，需要考虑几个因素。个性化疫苗生产所需的时间在选择适当的疫苗平台时至关重要。核酸疫苗(NAVs)已被证明是许多转移性疾病的成本效益治疗。疫苗开发中也可以采用组合疗法以防止疾病进一步进展，并创造支持成功免疫反应的免疫环境。此外，在选择疫苗平台时应考虑给药方法和剂量数量。 抗原的优化和设计以及平台选择在疫苗开发中起着关键作用。肿瘤抗原耦合结合载体，如破伤风内毒素和白喉类毒素，可以增强抗原的免疫原性。包含病毒样颗粒(VLPs)或其他经过蛋白质结构优化的抗原的疫苗已被证明可以改善免疫反应。此外，生物信息学和深度测序方法是指导疫苗设计的关键。 3.疫苗类型 在子部分中讨论了四种不同类型的CV。 3.1.基于细胞的疫苗 CV最初以基于细胞的疫苗形式出现。为了刺激对抗原的更广泛免疫反应，基于细胞的CV通常由与肿瘤抗原非常相似的整个细胞或细胞片段制成。树突状细胞(DC)疫苗是细胞基础疫苗的重要组成部分。针对个性化DC基础新抗原CV的临床测试显示出有希望的抗肿瘤结果。DC疫苗的开发仍受到漫长程序和高成本的阻碍。图11.1展示了当前正在进行的试验示例。 图 11.1 基于细胞的疫苗当前进行中的试验示例。 3.2.基于肽的疫苗 基于肽的亚单位疫苗显著刺激特定肿瘤抗原位点，也包括化学和生物合成的预测或已知特定癌症抗原的制备。佐剂和基于肽的亚单位疫苗可以有效引发体液免疫反应，使它们成为预防和治疗病毒性传染病的理想选择。 图11.2展示了当前正在进行的基于肽的疫苗试验的关键示例。 图 11.2 基于肽的疫苗当前进行中的试验示例。 3.3.基于病毒的疫苗 基于病毒的疫苗的关键优势在于它们能够刺激先天和适应性免疫系统协同工作，从而产生有效且持久的免疫反应。溶瘤病毒(OVs)是一种新疗法，选择性地针对并杀死肿瘤细胞，同时也促进抗肿瘤反应。OVs的例子包括单纯疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒等。T-VEC，一种第一代重组单纯疱疹病毒产品，在这一领域显示出巨大希望。腺病毒除了单纯疱疹病毒外，是另一种常用的溶瘤病毒。它通常被用作传递特定基因的载体。腺病毒由于其明确的基因结构和易用性，有利于基因转移和肿瘤抗原的表达。腺病毒可以快速大量生产，并且具有广泛的宿主细胞嗜性。此外，腺病毒自然会引起粘膜感染，使它们成为疫苗传递的有希望的候选者。基于溶瘤和非复制腺病毒的疫苗在临床前和临床试验中都显示出希望。 病毒可以被基因修饰以包含编码肿瘤抗原的序列，因为它们自然具有免疫原性。腺病毒和其他重组病毒可以跨免疫细胞传播感染。改良病毒疫苗可以显著增加免疫系统对肿瘤抗原的暴露，并产生抗肿瘤免疫。此外，溶瘤病毒可以被用作载体。除了提供癌症抗原外，病毒本身还具有溶解肿瘤、释放肿瘤抗原、提高疫苗效果和开发持久免疫记忆的能力。然而，基于病毒载体的疫苗生产程序复杂。图11.3描述了当前正在进行的基于病毒的疫苗试验的示例。 图 11.3 基于病毒的疫苗当前进行中的试验示例。 3.4.基于核酸的疫苗 NAVs通过典型的生理机制传递编码癌症抗原的遗传信息给宿主，使宿主能够产生抗原蛋白。随后，释放的肿瘤抗原可能引发免疫反应，从而消除癌细胞。与mRNA相比，DNA在体内更稳定，持续时间更长，这主要是因为RNA酶的广泛使用和两者之间的结构差异。因此，最初的核酸免疫接种主要关注DNA疫苗。与mRNA不同，DNA分子必须首先进入细胞核才能启动转录。因此，mRNA抗原的产生是快速且高效的。与mRNA疫苗相比，DNA疫苗由于需要额外的步骤进入细胞核，因此引发的免疫反应较低。此外，质粒DNA一旦进入细胞核，就能产生多份mRNA，从而比单个mRNA分子产生更多的抗原。此外，尽管DNA疫苗可能携带插入突变的风险，但mRNA疫苗不会带来插入和整合到基因组的风险。一个有效的疫苗平台是非复制型病毒载体（NAV）。NAV显著诱导MHC I介导的CD8+ T细胞反应，使其成为创造疫苗的有吸引力的平台。NAV允许同时传递多种抗原，支持细胞和体液保护。此外，NAV可以编码全长肿瘤抗原，使抗原呈递细胞（APCs）能够交叉呈递大量表位或同时呈现多种抗原。它们特别适合生产特种新抗原疫苗，因为NAV的快速和简单创建。图11.4描述了当前正在进行的基于核酸的疫苗试验的例子。 图11.4 展示了基于病毒的疫苗当前正在进行的试验示例。 4.全球癌症生存数据 世界卫生组织（WHO）的预测表明，预计到2020年将有1000万人死亡，癌症将成为全球死亡的主要原因。2020年，报告的新癌症病例中，以下类别的发病率最高：226万乳腺癌病例，221万LC病例，193万结肠和直肠癌症病例，120万非黑色素瘤皮肤癌病例，141万PC病例，以及109万胃癌病例。在2020年与癌症相关的死亡中，LC占180万例，其次是结肠和直肠癌症（916,000），肝癌（830,000），胃癌（769,000）和乳腺癌（769,000）。 4.1.男性全球癌症发病率 2020年，LC是男性中最普遍的类型，占全球男性报告的所有新癌症病例的15.4%。构成所有癌症41.9%的前三种恶性肿瘤是LC，PC和CRCs（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。胃癌和肝癌是另外两种流行肿瘤，占超过5%。 4.2.女性全球癌症发病率 2020年，乳腺癌是全球女性中最普遍的癌症类型，占所有新病例的25.8%。构成所有癌症44.5%的前三大癌症（不包括非黑色素瘤皮肤癌）是LC，乳腺癌和CRCs。宫颈癌是女性中第四大普遍的恶性肿瘤，占2020年所有新病例的6.9%。5.癌症预后 我们现在对抗癌症的武器库包括从实验室研究到床边应用的各种药物和设备。尽管前景看好，但许多癌症治疗仍然表现出不充分的长期反应率。最近的研究指出，患有相似类型肿瘤的个体可能对各种治疗方法有不同的反应，敏感度也不同。此外，利用靶向药物和基于基因微阵列的疾病分型进行的临床试验已经明确显示了人类癌症潜在的遗传和表型异质性。将癌症患者的治疗从无效方法转变为更有效方法是一项共同目标。因此，从治疗角度来看，至关重要的是确定哪些癌症患者可以从特定疗法中受益，哪些不能。在癌症治疗期间进行早期预后特别受欢迎，因为疾病发展迅速。为了在体内监测癌症治疗期间肿瘤大小的宏观变化，已经采用了一系列的分子成像技术，如磁共振成像（MRI）和X射线计算机断层扫描（CT）成像。已经进行了许多验证研究，以评估实体瘤对常规细胞毒性化疗的治疗反应。然而，当涉及到最近开发的治疗方法，如基因治疗，免疫治疗和抗血管治疗时，情况变得更加复杂。在癌症治疗的早期阶段，肿瘤坏死和空洞形成通常发生在肿瘤大小变化之前，这使得修改治疗方案变得具有挑战性。一些研究甚至表明，肿瘤代谢的变化通常发生在肿瘤体积变化之前。这些发现支持了仅评估大小变化不足以作为肿瘤反应的敏感指标，而是需要定量测量肿瘤代谢的观点。此外，依赖肿瘤大小的变化来衡量治疗反应通常会导致不准确的结果。专注于肿瘤各种生理特征的功能性成像技术已经流行起来，用于评估肿瘤治疗的早期效果。通过捕捉这些早期变化，我们可以更好地及时确定每个患者的适当治疗策略，从而改善早期治疗计划。这种方法的优势在提高患者福祉方面几乎是无限的，从减轻身体负担到改善治疗结果。 在这方面，已经开发了几种功能性分子成像方法，包括单光子发射计算机断层扫描、正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）、超声成像、光学成像和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）。功能性分子成像工具能够直观观察肿瘤的生理、代谢、生物标志物分布和血液灌注。换句话说，在观察到肿瘤生长变化之前，功能性分子成像所获得的信息被用来确定药物如何进入目标区域、影响肿瘤微环境（TME）以及识别治疗抗性的出现。 6.影响预后的因素 1.腺体受累和远处转移，无论是否存在：可以说，远处转移和腺体受累的程度与预期寿命成反比。这个理论的推论指出，原始生长和转移的解剖位置决定了疾病离死亡有多近。 2.生长固定：手术的复杂性、立即手术的风险以及完全康复的可能性都随着癌症对附近结构的附着程度而增加。 3.位置：有共识认为，早期治疗，特别是当患者因肿瘤、出血、不适或梗阻而被迫接受检查时，对于在体检中发现的易于接近的器官中的肿瘤来说，提供最好的预后。因此，可以这样说，更有可能早期引起疼痛、出血、机械梗阻或明显肿块的良性或恶性肿瘤是更可取的。一般来说，如果生长更容易诊断和治疗，并且早期出现致残症状，那么它的预后就更好。 4.肾功能和心功能：心脏和肾脏在癌症中的作用与它们在整体健康中的作用相似。当心肾功能降低时，预后更差，立即治疗的风险更高。 5.贫血：这种病症似乎与两种不同的情况有关：饮食限制、一次性出血或从生长中持续或频繁的渗漏。尽管很难确定它是否不是其他两种情况之一，但可能存在第三个标准。这指的是由可能的癌症毒素引起的贫血，或与肿瘤分解相关的疾病。总的来说，可以说，随着贫血的严重程度增加，立即治疗失败的风险和预期寿命增加。然而，如果贫血是由于生长的一次性或最近的一系列出血引起的，那么去除生长后的预后可能不一定改变。 6.生长大小：已经证明，生长的大小和腺体受累的存在有一个明确的关系，具有预后意义。可以合理地说，随着原发生长的大小增加，腺体受累的可能性增加，导致预后更差。 7.年龄：根据普遍的临床观点，预后似乎受年龄的一定影响。因此，临床经验表明，年轻人的癌症往往比老年人更快导致死亡。然而，由于许多其他变量在起作用，这个问题的统计分析极具挑战性。除了肺、心、肾功能等一般特征外，即使考虑到年龄，仍可能存在大小、位置、固定、持续时间、生长模式和腺体受累的差异。 8.生长方向：肿瘤的大部分是否位于器官的腔内或表面，或者是否穿透了器官壁并扩散到附近的器官或大腔室，例如乳腺癌的胸腔或肠道恶性肿瘤的腹腔。一些肠道肿瘤，特别是胃和结肠的肿瘤，在积极生长到腔内时，几乎不或根本不侵犯生物壁。其他则渗透壁、浆膜和相邻结构，而不是向腔内生长。后者的预后最差。它也可能明显小于向腔内生长的肿瘤，并且更有可能涉及腺体。 9.体重减轻：在癌症患者中，这可以归因于多种因素，包括食物的质量和数量、机械梗阻、不适、焦虑，可能还有感染和分解组织的吸引。单独的体重减轻可能不是特别重要，但当与其他预后标志物结合时，它为预后增加了更多的权重。值得注意的是，体重不足的个体通常比超重个体的手术并发症风险更低。 10.细胞分化、淋巴细胞浸润、纤维化和玻璃样变：分化构成了许多肿瘤分类方法的基础，虽然可能不如许多医生认为的那样至关重要。直接的临床兴趣比研究兴趣要弱。广泛接受的观点是肿瘤细胞的分化程度和它们的生长速率以某种方式相连，但还有其他几个因素也影响临床预后。 11.疾病持续时间：在大多数关于癌症的书面记录中，疾病的持续时间往往不准确且具有误导性。随着时间的推移，一些并不必然与癌症类型或分级相关的具体指标和症状变得更加重要。大小、解剖位置、机械性梗阻和出血等因素都有助于癌症的体征和症状。即使是疼痛，除非是由机械性限制引起的，通常也不是一个可靠的指标。这些症状不能用来诊断癌症或预测治疗效果。这些症状和体征可能在癌症形成之前就已经存在，并且在许多良性状况中很常见。换句话说，在大多数情况下，确定或估计实际恶性发展的时间往往具有挑战性。它作为一个单独的预后指标并不特别有用。不可手术的肿瘤通常有可见的病史，特别是在胃和结肠中。疾病持续时间通常只有在与其他因素一起考虑时才有意义。 7.治疗性癌症疫苗 治疗性癌症疫苗通过精确刺激免疫系统使用肿瘤抗原产生抗癌反应来发挥作用。然而，治疗性癌症疫苗仍然被认为是一种没有经过临床证明的策略。与最近建立的免疫疗法如免疫检查点阻断（ICB）或嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗相比，治疗性疫苗在产生晚期癌症患者的临床反应方面有着有限的记录。作为一种免疫疗法，癌症治疗疫苗旨在通过增强身体固有的抗癌防御来治疗癌症。与癌症预防疫苗不同，癌症治疗疫苗是给已经患有癌症的个体接种的，专注于针对癌细胞而不是疾病本身。 治疗疫苗的概念基于TAAs（肿瘤特异性抗原），人们认为这些抗原存在于癌细胞中，但在健康细胞中不存在或水平较低。治疗性免疫接种可以训练免疫系统识别这些抗原，对它们产生反应，并消除携带它们的癌细胞。 创建CVs（癌症疫苗）有三种基本方法： 可以使用您自己的肿瘤细胞来创建它们。换句话说，它们被制造出来专门针对您癌症独有的特征来引发免疫反应。 这些疫苗可以利用多个患有特定类型癌症的患者的癌细胞上的TAAs来开发。一旦接种，肿瘤表达抗原的患者可能会经历免疫反应。这种类型的疫苗目前处于测试阶段。 可以使用DCs（一种免疫细胞）来生产它们。由于DC疫苗，患者的免疫系统对肿瘤细胞上的抗原产生反应。一些晚期PC患者使用FDA批准的DC疫苗Sipuleucel-T进行治疗。 溶瘤病毒治疗，有时被称为CV，是一种独特的癌症治疗方法。它使用溶瘤病毒，这是一种选择性针对并消除癌细胞而保留健康细胞的病毒。第一个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物名为talimogene laherparepvec（T-VEC，或Imlygic®）。它基于1型单纯疱疹病毒（HSV-1）。尽管这种病毒可以感染癌细胞和健康细胞，但健康细胞可以消除病毒，而癌细胞则不能。直接向肿瘤注射T-VEC。病毒继续自我复制，导致癌细胞凋亡。垂死的细胞释放新鲜病毒和其他化合物，这可能会触发全身对癌细胞的免疫反应。 8.靶向抗原 在开发抗癌疫苗的背景下，选择要靶向的肿瘤抗原引起了极大的兴趣。尽管对各种癌症疫苗技术进行了广泛的探索，靶向抗原仍然是讨论的焦点。这些抗原可以大致分为两组。第一组，被称为TAAs，包括分化抗原、癌症睾丸抗原（如MAGE-3和NY-ESO-1）、过表达抗原（如Her2/neu、survivin和MUC-1）等。TAAs由肿瘤细胞和正常细胞（如Mart1、PSA和PAP）表达。尽管正常细胞也在一定程度上表达TAAs，它们的免疫原性可以引发特定的T细胞反应。然而，TAAs受到一定水平的自我耐受性限制。另一方面，TSAs（肿瘤特异性抗原）逃避了中心胸腺耐受性。TSAs包括在病毒诱导的恶性肿瘤中发现的致癌病毒蛋白，以及由正常蛋白的非沉默体细胞突变形成的新抗原。这些新抗原被免疫系统识别为外来物质。基于新抗原的疫苗技术在早期（I期）人类临床试验中显示出了有希望的结果，并在各种动物模型中展示了特定的抗肿瘤免疫反应。 9.治疗性疫苗策略 治疗性疫苗有多种形式，比如使用整个肿瘤细胞、肿瘤细胞裂解物或基因被改变的癌细胞。通常也会使用由蛋白质或肽段、RNA或DNA制成的疫苗，以及载有DNA、RNA或肽段的树突状细胞（DC）基础疫苗、设计用来表达癌症抗原的病毒载体，以及其他类型的疫苗。疫苗平台的发展也使得使用含有被修改的病毒的病毒载体成为可能，这些病毒被设计来表达特定的抗原和免疫调节化学物质。许多研究已经调查了用肿瘤抗原脉冲处理的自体DCs作为潜在的CVs。在一项III期临床试验中，作为转移性黑色素瘤患者的一线治疗，肽脉冲DCs被检查，但与化疗相比，DC免疫接种被发现是无效的。目前正在对胶质母细胞瘤患者进行一项随机II/III期临床试验（NCT03548571），以测试基于DC的疫苗接种。包括使用DCs传递疫苗、保持DCs的活性和成熟度，以及体外创建的一致性在内的许多因素可能是限制性的。 疫苗平台的发展也使得使用含有被修改的病毒的病毒载体成为可能，这些病毒表达特定的抗原和免疫调节化学物质。已经使用改良的天花病毒（MVA）安卡拉株进行了研究。在一项II期临床试验中，转移性肾细胞癌（mRCC）患者接受了TG4010疫苗。这种疫苗含有免疫刺激性细胞因子IL-2和表达肿瘤抗原MUC-1（mRCC）的MVA。观察到MUC-1免疫反应的诱导，并确认了疫苗的安全性。然而，疫苗接种并没有提供任何临床优势。这些改良的病毒技术也被用于生产其他疫苗，如TroVax。TroVax是一种表达胎儿癌基因5T4（MVA-5T4）的MVA。它在一项III期临床试验中被研究用于治疗肾细胞癌，但没有观察到治疗效果。因此，有多种类型的治疗性疫苗接种方法。此外，对载体传递和佐剂的研究也越来越受到重视，以增强疫苗的效果。 9.1.前列腺癌的治疗性疫苗 2010年4月，FDA批准了Sipuleucel-T（商品名Provenge®，Dendreon Corporation，西雅图，美国）作为唯一FDA许可的治疗性癌症疫苗，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这标志着活性免疫疗法的重要发展。三种免疫学共刺激分子，通常被称为PSA-TRICOM，由丹麦Kvistgaard的Bavarian Nordic生产，存在于淋巴细胞上：细胞间粘附分子1（ICAM 1）、淋巴细胞功能相关抗原3和CD80（B7）。这些分子是T淋巴细胞激活（LFA 3）的标记。在使用基于天花的载体进行增强后，使用基于禽痘的载体进行初始处理，两者都与GM CSF一起使用。在活性免疫疗法GVAX疫苗中使用了两种经过辐射处理并持续表达GM CSF的异体前列腺癌细胞系（GVAX-PCa）。尽管最初在mCRPC患者中显示出临床安全性和有效性，但由于缺乏治疗效果和死亡率增加，两项III期试验被提前停止。 9.2.乳腺癌的治疗性疫苗 在临床试验中，已经评估了几种HER2衍生的肽段，它们与GM CSF、环磷酰胺或poly-ICLC等免疫刺激性药物联合使用。针对HER2的活性免疫疗法可能只有在表达HER2的乳腺癌女性中才能真正成功。一组HER2表达水平较低的患者在接受GM CSF加上HER2衍生的肽段E75（也称为NeuVaxTM）后，显示出更长的无病生存期（DFS）。目前正在进行一项III期临床试验，研究E75加上GM CSF在预防低至中风险早期、淋巴结阳性乳腺癌患者复发中的效果。最近针对乳腺癌的肽疫苗治疗之一集中在WT1（Wilms肿瘤蛋白）抗原上，这是一种涉及细胞增殖、分化和死亡的转录因子。早期研究表明，注射与MontanideTM ISA 51佐剂乳化的WT1可以在乳腺癌患者中诱导肿瘤回归和WT1特异性CTL扩增。在涉及1028名转移性乳腺癌女性的III期试验中，研究了与KLH结合的多种糖蛋白中识别出的表位sialyl-Tn，但发现它对生存没有影响。然而，对于这些女性中的一个预先分层样本，她们也接受了同时的内分泌治疗，无进展生存期和总生存期（OS）确实有显著改善。一种非肽技术涉及给31名转移性乳腺癌患者中的2名注射设计表达粘液蛋白1（MUC1）和IL2的疫苗，导致部分肿瘤缩小。 9.3.针对非小细胞肺癌（LC）的治疗性疫苗 疫苗GSK1572932A结合了免疫佐剂AS15和与黑色素瘤相关的抗原3肽。尽管没有一项改善在统计学上显著，但涉及182名切除了IB-II期MAGE A3阳性非小细胞肺癌患者的II期试验结果显示，与安慰剂相比，GSK1572932A有改善结果的趋势。GV1001是一种16氨基酸肽疫苗，与人类端粒酶逆转录酶（hTERT）的活性位点相匹配，以及GM CSF免疫，能在高达80%的无法切除的III期非小细胞肺癌患者中诱导特异性免疫反应。CIMAvax EGF疫苗旨在产生抗体介导的免疫反应，而不是细胞介导的免疫反应。重组人类EGF、载体蛋白以及额外成分与佐剂MontanideTM ISA 51结合。在包括80名IIIB-IV期非小细胞肺癌患者的II期研究中，中位总生存期与仅最佳支持治疗相当。在CIMAvax EGF免疫接种中产生强烈免疫反应的患者生存率更高。TGF-2反义基因被插入到四个非小细胞肺癌细胞系中，作为Belagenpumatucel L疫苗（LucanixTM，NovaTx公司，圣地亚哥，美国）的一部分。在II期研究中，较大剂量的belagenpumatucel L提高了生存率。含有三个LC细胞系转染小鼠1,3-半乳糖基转移酶基因的Tergenpumatucel L，在包括28名患有癌或复发性非小细胞肺癌的患者的II期研究中，与11.3个月的中位生存时间相关。刺激抗原特异性T细胞的IFN释放与改善的总生存期相关。 9.4.针对黑色素瘤的治疗性疫苗 使用MontanideTM ISA 51佐剂的序列优化肽、系统性IL-2和gp100特异性免疫，在涉及185名局部晚期III期和IV期黑色素瘤患者的III期试验中用于增强临床结果。在接受使用抗MAGE A3 TCR转导的自体工程T细胞的细胞治疗的九名晚期癌症患者中，有五名显示出显著的临床缓解。如果没有对免疫接种的不良反应，可能会发展出一种耐受机制，防止存在高亲和力TCRs，如在细胞治疗（ACT）研究中使用的那样。接受DC疗法结合KLH和黑色素瘤相关抗原混合物治疗的晚期黑色素瘤患者，与无反应者相比，中位生存时间更长。在切除转移性黑色素瘤后，由于缺乏效力，与卡介苗作为佐剂的异体全肿瘤细胞疫苗的III期研究突然终止。在转移性黑色素瘤试验中，与基于DC的策略相比，使用自体DC疫苗接种的结果比使用辐射、整个肿瘤细胞疫苗接种的寿命显著更长。 9.5.针对胰腺癌的治疗性疫苗 针对具有肿瘤特异性KRAS突变的胰腺肿瘤的治疗性靶向，在90%的病例中取得了成功。在I-II期试验中，38名晚期胰腺癌患者接受了由合成突变RAS肽和GM CSF组成的免疫接种。观察到反应者比无反应者有更长的寿命。 9.6.针对结直肠癌（CC）的治疗性疫苗 关于结直肠癌的治疗性疫苗，已经证明Ad5 [E1, E2b]-CEA (6D)，一种新的腺病毒基因递送系统，编码CEA抗原，增强了61%的晚期结直肠癌患者的细胞介导免疫。整个癌症细胞免疫疗法在结直肠癌中也显示出希望。使用OncoVAX®（Vaccinogen公司，马里兰州，美国）的III期试验，一种辐射的自体肿瘤细胞疫苗与BCG佐剂，揭示了对I至IV期结肠癌（CC）患者的无复发和总生存期的改善。然而，这些改善主要在II期疾病患者中观察到。 10.结论 免疫系统无疑是长期癌症控制最有效的工具，因为它能够选择性地针对癌细胞，适应变化的肿瘤，以及其固有的记忆力。新抗原现在为成功的癌症疫苗提供了难以捉摸的抗原靶标。这些新抗原彼此不同，并且对肿瘤具有高度特异性。为了充分激发患者的免疫反应，并专门针对他们的癌症进行训练，应该提供不断发展的免疫调节药物，如CPB。这些疗法包括针对这些抗原的个性化疫苗以及尖端的免疫佐剂。主动免疫疗法正成为传统癌症治疗的重要补充，但仍有许多关键问题需要解决。识别理想的抗原、佐剂和递送系统组合，以及制定有效的策略来对抗肿瘤相关的免疫抑制至关重要。有效和持久的抗癌效果无疑需要互补的免疫疗法的组合，无论是研究者发起的还是行业赞助的临床开发计划都必须考虑这一点。需要大量的工作来发现新的预测生物标志物，并在实际临床环境中进行前瞻性验证。 有许多潜在的生物标志物。虽然在治疗前测量循环蛋白、DNA、肿瘤细胞和免疫细胞的水平相对直接，但在肿瘤微环境中的水平可能是更准确的反应预测因子。检查治疗前后的免疫反应可能有助于预测长期结果。治疗性CVs由于其安全性、特异性和持久效果的潜力，提供了一个吸引人的免疫疗法替代方案，甚至可能通过发展免疫记忆来实现治愈。不幸的是，以前创建有效的治疗性CVs的尝试大多不成功。然而，由于从过去的失败中学到的教训，最近对CVs的研究表明了有希望的临床发现。三个关键的见解推动了这一突破：免疫原性抗原的重要性、高效免疫递送载体的重要性，以及如何更好地对抗肿瘤介导的免疫抑制。借助新技术，可以产生更多免疫原性的TAAs，并识别肿瘤特异性的新抗原。目前正在研究的改进疫苗技术包括增强的共刺激成分、多抗原疫苗接种，以及激活CD8和CD4 T细胞反应。此外，与检查点调节剂和其他新兴的免疫抑制药物的组合显示出希望，尽管需要进一步的研究来确定最有效的组合和每个组分的最佳剂量计划。我们认为，在所有三个领域同时进步对于CVs的成功至关重要。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。