PGK1

引言胶质母细胞瘤是最致命的原发性脑肿瘤，携带着能够启动和维持恶性表型并增强治疗抵抗力的胶质母细胞（GSCs）。尽管PTEN在胶质母细胞瘤中经常发生突变，但PTEN在PTEN完整的GSCs中的功能和调控尚不清楚。2024年3月20日，南京医科大学钱旭，尤永平和汪秀星共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为“Reactivating PTEN to impair glioma stem cells by inhibiting cytosolic iron-sulfur assembly”的研究论文，该研究发现PTEN直接与MMS19相互作用，并竞争性地破坏分化的胶质瘤细胞中基于MMS19的细胞质铁硫（Fe-S）簇装配（CIA）机制。与匹配的分化的胶质瘤细胞相比，PTEN在GSCs中的胱氨酸（C）211位点特异性地发生琥珀酸化。同位素示踪结合质谱分析证实，由于在GSCs中高度活化的新生嘌呤合成途径中由腺苷琥珀酸合酶（ADSL）产生的富马酸促进了PTEN C211的琥珀酸化。这种修饰取消了PTEN与MMS19之间的相互作用，重新激活了GSCs中的CIA机制途径。在功能上，通过重新表达PTEN C211S突变体，通过shRNA去除ADSL，或通过美国食品药品监督管理局批准的处方药乙酰半胱氨酸（NAC）消耗富马酸，抑制了GSC的维持。通过重新表达PTEN C211S或使用NAC治疗使GSC源性脑肿瘤对于替莫唑胺和放射疗法，即胶质母细胞瘤患者的标准治疗，产生了敏感性，通过减缓CIA机械介导的DNA损伤修复。这些发现揭示了一种立即可行的策略，通过重组NAC的联合治疗来靶向GSCs治疗胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和最恶性的原发性脑肿瘤。目前的治疗方案是最大限度地切除手术，随后进行同时化疗和放疗以及辅助化疗，但只能提供缓解治疗，从诊断时间算起，患者的中位总生存期不到15个月。GBM含有由胶质母细胞（GSCs）强化的多种细胞群的细胞层级结构，这些细胞群在功能上通过广泛的自我更新和多线分化来定义。GSCs在体内形成的肿瘤与患者肿瘤相似，使它们成为脑肿瘤研究的良好模型。GSCs对传统化疗和放疗的抵抗与非干细胞或分化的胶质细胞（DGCs）相比也支持了它们在临床上的重要性。利用GSCs的调节可能为改善GBM患者的临床结果提供关键信息。PTEN是一个众所周知的肿瘤抑制基因，它转移到细胞膜上，在那里通过去磷酸化和抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号来抑制磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸（PIP3）依赖性过程，如AKT的膜招募和活化。我们最近报告了PTEN的琥珀酸化，这是PTEN的最近鉴定的翻译后修饰之一，阻碍了它在细胞膜上的定位，从而减弱了它对PI3K/AKT途径的抑制作用。除了通过其脂质磷酸酶活性对PI3K/AKT的抑制作用外，我们报道了PTEN作为蛋白质磷酸酶的功能，它去磷酸化磷酸化的磷酸甘油酸激酶1（PGK1），抑制了PGK1的糖酵解酶活性，从而抑制了糖酵解和脑肿瘤的生长。除了其脂质和蛋白质磷酸酶活性外，PTEN作为一个复合调节因子，展示了复杂的机制，包括调节染色质稳定性、DNA损伤修复和基因转录。尽管在GBMs中经常发生突变，但在大量GSCs中发现PTEN是完整的。然而，PTEN在GSCs中的调节和临床意义尚未明确定义。优先吸收铁是GSCs的特点之一。铁硫（Fe-S）簇是许多参与基本生物过程的蛋白质的无机辅因子。生成这些簇需要线粒体Fe-S组装机和细胞质铁硫（Fe-S）簇组装（CIA）机的成员之间的协调活动。后一条途径充当一个通道，其中Fe-S含量的辅因子从线粒体Fe-S组装中生成，并通过一系列蛋白质最终被结合到调控细胞周期或DNA复制和修复的细胞质或核蛋白中。这个过程的一个关键终端适配器是MMS19同源物，它与许多重要的DNA代谢和DNA损伤修复相关的蛋白质结合。已经鉴定了CIA机械途径中的核心组装蛋白和特定的Fe-S靶向蛋白。然而，CIA机械途径的调节仍然是一个巨大的空白。PTEN在C211位点的琥珀化对GSC的维持至关重要（Credit: Science Translational Medicine）该研究证明PTEN直接与MMS19相互作用，并竞争性地干扰了依赖于MMS19的CIA机械。在GSCs中高度活跃的嘌呤合成途径为PTEN在C211位点（PTEN C211sc）的琥珀酸化提供了丙二酸，这消除了PTEN与MMS19之间的相互作用，从而减轻了PTEN对CIA机械的抑制作用，促进了GSC的维持和脑肿瘤发生。原文链接https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/scitranslmed.adg5553责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

引言Von Hippel-Lindau（VHL）蛋白在明确细胞肾细胞癌（ccRCC）中经常发生突变，是氧化应激中涉及的缺氧诱导因子（HIF）的主要调节因子。然而，VHL是否具有HIF-独立的抑制肿瘤活性仍然不太清楚。2024年2月15日，浙江大学许大千、吕志民及哈尔滨医科大学雷博共同通讯在EMBO Journal 在线发表题为“VHL suppresses autophagy and tumor growth through PHD1-dependent Beclin1 hydroxylation”的研究论文，该研究证明VHL抑制营养应激诱导的自噬，其在散发性ccRCC标本中的缺失与自噬水平显著升高，并与患者预后较差相关。在机制上，VHL直接结合自噬调节因子Beclin1，其在Pro54上的PHD1介导的羟基化之后。这种结合抑制Beclin1-VPS34复合物与ATG14L的结合，从而抑制了营养缺乏时的自噬起始。非羟基化的Beclin1 P54A的表达使VHL介导的自噬抑制失效，并显著减少了VHL的肿瘤抑制效应。此外，Beclin1 P54-OH水平与野生型VHL表达的人ccRCC标本中的自噬水平呈负相关，并与患者预后不良相关。此外，将VHL缺失的小鼠肿瘤与自噬抑制剂和HIF2α抑制剂联合治疗能够抑制肿瘤生长。这些发现揭示了VHL抑制肿瘤生长的一个意想不到的机制，并暗示了通过联合抑制自噬和HIF2α治疗ccRCC的潜在方法。Von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制基因的体细胞突变在散发性肾细胞癌（RCC）中普遍存在，其中明确细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的亚型。VHL蛋白（VHL）作为一个伏林支架蛋白（CUL2）-环泛素连接酶复合物的底物识别模块，结合到缺氧诱导因子（HIF）1/2α上。这种结合依赖于HIF1/2α中两个保守脯氨酸残基的水化，由脯氨酸羟化酶酶（PHD1，又称EGLN2）、PHD2（EGLN1）和PHD3（EGLN3）催化，这些酶需要氧气作为辅基质。因此，PHD介导的HIF1/2α水化导致VHL介导的HIF1/2α泛素化和在正常氧化条件下降解，但在低氧条件下，PHD的活性被低氧水平抑制，导致增强的HIF1/2α表达诱导下游基因表达。VHL患者肾脏中出现的VHL缺陷病变显示出HIF和HIF靶基因的增加，小鼠VHL–/– ccRCC异种移植实验显示HIF2α促进肿瘤的作用，而HIF1α限制肿瘤的作用。然而，一些VHL–/–ccRCC细胞系不受HIF2α活性操纵的影响，一些VHL突变的ccRCC对HIF2α抑制剂治疗具有抵抗性，这表明VHL缺陷通过尚未确定的和与HIF2α无关的机制促进肿瘤发展。模式图（Credit: EMBO Journal）自噬在癌细胞中经常失调，并在肿瘤发生中起着关键作用。癌细胞可以具有高水平的基础自噬，通过利用自噬分解产物，如氨基酸、核苷酸、碳水化合物和脂肪酸，进行生物合成和能量生成，来增加自噬，从而生存于微环境应激，并增加生长和侵袭性。在自噬启动期间，自噬体核形成需要一个复合物，在这个复合物中，哺乳动物Beclin1（酵母中的APG6）招募III型磷脂酰肌醇3激酶VPS34来生成磷脂酰肌醇3磷酸（PI（3）P），以便结合具有PI（3）P结合结构域的蛋白质，从而调节细胞内的内部运输和自噬体形成。与VPS34形成复合物的ATG14L与Beclin1相互作用，并将VPS34以及其膜锚VPS15靶向到前自噬体结构，并促进自噬体-内吞体融合。除了通过含有ATG14L的Beclin1/VPS34调节自噬外，Beclin1/VPS34还形成与UV辐射抵抗相关基因（UVRAG）的不同复合物，以调节内吞运输。AMP激活的蛋白激酶（AMPK）、雷帕霉素抑制的机械靶向拉帕霉素样激酶-1（ULK1）、磷酸甘油酸激酶-1（PGK1）和Bcl-2依赖的调节Beclin1/VPS34/ATG14复合物在自噬活动中发挥重要作用。然而，肿瘤抑制因子是否以肿瘤类型特异的方式直接和差异地调节Beclin1/VPS34/ATG14L复合物活性和自噬仍然未知。该研究证明VHL通过直接与由PHD1水化的Beclin1结合并抑制ATG14与Beclin1/VPS34的结合来抑制ccRCC细胞中营养应激诱导的自噬。Beclin1 P54A敲入表达使VHL介导的自噬抑制失效，并促进肿瘤生长。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s44318-024-00051-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 结直肠癌（CRC）发病率和死亡率不断上升。 2月24日，南开大学和徐州医科大学研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“PRMT1-mediated PGK1 arginine methylation promotes colorectal cancer glycolysis and tumorigenesis”的研究论文， 研究人员提出了PRMT1通过介导R206位点的PGK1精氨酸二甲基化修饰促进结直肠癌糖酵解和肿瘤发生的潜在机制，从而促进ERK介导的PGK1在S203位点的磷酸化，PRMT1、meR206-PGK1和pS203-PGK1可能是结直肠癌预后的可靠组合生物标志物。这些生物标志物作为蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂在结直肠癌治疗中具有很大的应用前景。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-06544-6 研究背景 01 结直肠癌（CRC）发病率和死亡率不断上升。早期诊断和治疗是降低结直肠癌死亡率的有效方法， 全面分析结直肠癌发生和发展的分子机制对于早期诊断和治疗具有重要意义。 糖酵解增强可显著促进肿瘤进展。 靶向糖酵解在肿瘤治疗中具有重要的应用前景。目前，针对糖酵解过程中的葡萄糖转运体、己糖激酶和乳酸脱氢酶的多种药物已进入临床试验。有几篇文章报道了结直肠癌中异常糖酵解增强，但尚未明确异常糖酵解的详细机制，而靶向糖酵解过程是治疗结直肠癌的潜在方案。 蛋白质甲基转移酶在肿瘤进展中起着关键作用，而精氨酸甲基转移酶（PRMTs）和赖氨酸甲基转移酶主要催化蛋白质甲基化。PRMT1是PRMT家族中最活跃的精氨酸甲基转移酶，也是哺乳动物细胞中最主要的I型PRMT。 异常的糖酵解活化常常在结直肠癌中被发现，但尚未确定PRMT1是否参与了结直肠癌中异常的糖酵解过程。 研究发现 02 研究人员报道了PRMT1促进结直肠癌细胞糖酵解和肿瘤发生。在机制上，PRMT1与PGK1结合并在R206位点甲基化(meR206-PGK1)，导致ERK介导的PGK1在S203位点磷酸化增加，从而磷酸化丙酮酸激酶并抑制线粒体中PDH复合物依赖的丙酮酸利用，导致糖酵解活性增加和肿瘤进展。研究人员还发现PRMT1表达与meR206K-PGK1表达呈正相关，meR206-PGK1的表达也与pS203-PGK1的表达呈正相关，meR206-PGK1的高表达与结直肠癌患者预后不良呈正相关。 研究提供了PRMT1介导的异常糖酵解的新机制，并显示了甲基转移酶抑制剂在结直肠癌治疗中的潜在价值。 研究结果 03 综上所述， 研究人员提出了PRMT1通过介导R206位点的PGK1精氨酸二甲基化修饰促进结直肠癌糖酵解和肿瘤发生的潜在机制，从而促进ERK介导的PGK1在S203位点的磷酸化，PRMT1、meR206-PGK1和pS203-PGK1可能是结直肠癌预后的可靠组合生物标志物。这些生物标志物作为蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂在结直肠癌治疗中具有很大的应用前景。 参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-06544-6 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情