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据 Insight 数据库 统计，上周（11 月 14 日 - 11 月 18 日）全球共有 38 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，包括 2 款获批上市、1 款申报上市、11 款首次启动临床……下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内方面，本周共有 47 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新的阶段。后期研发阶段的新药包括 2 款申报上市、3 款启动 III 期临床；早期阶段亦是动态活跃，11 款申请临床、11 款获批临床、12 款首次启动临床。国内首次启动临床新药截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）    2 款新药申报上市1、  云顶新耀：布地奈德迟释胶囊报上市，积极布局肾病领域11 月 15 日，云顶新耀宣布，国内 NMPA 已经受理 Nefecon (布地奈德迟释胶囊) 的新药上市申请，用于治疗具有进展风险的原发性 IgA 肾病（IgAN）成人患者。此前在 2020 年 12 月，CDE 曾将 Nefecon 纳入突破性治疗（BTD）品种。布地奈德是一种具有强糖皮质激素活性和弱盐皮质激素活性的糖皮质激素，首过代谢程度极高。而 Nefecon 则是其创新口服靶向迟释制剂，覆以肠溶包衣，使得药物可以完整无损地到达回肠，以包衣微丸靶向作用于回肠末端的黏膜 B 细胞（包括派尔集合淋巴结），从而减少诱发 IgA 肾病的半乳糖缺陷的 IgA1 抗体（Gd-IgA1）产生，进而在发病机制上游阶段治疗 IgA 肾病。云顶新耀在 2019 年 6 月与 Calliditas 签订独家授权许可协议，获得了 Nefecon 在大中华地区和新加坡的开发以及商业化权利。该协议于 2022 年 3 月扩展，将韩国纳入云顶新耀的授权许可范围。Nefecon 权益流转图截图来自：Insight 数据库网页版今年 4 月，云顶新耀公布了中国人群亚组在接受 Nefecon 治疗 9 个月后，蛋白尿下降和稳定肾小球滤过率（eGFR）的结果，与关键性全球 3 期临床研究 NefIgArd A 部分的主要结果一致。2020 年 11 月，NefIgArd 试验 A 部分的主要结果显示达到了研究预设的主要终点。2022 年 10 月，A 部分研究结果在 Kidney International 杂志全文发表。结果显示：在维持稳定 RAS 阻断剂治疗的基础上，治疗 9 个月后，Nefecon 组的尿蛋白肌酐比（UPCR）与安慰剂组相比降低了 27% (P = 0.0003) ，Nefecon 组和安慰剂组的 UPCR 较基线值分别减少 31% 和 5%。在肾功能保护方面，治疗 9 个月后，Nefecon 组的 eGFR 维持稳定，较基线仅下降 0.17 ml/min/1.73 m2，而安慰剂组的 eGFR 下降 4.04 ml/min/1.73 m2。Nefecon 组的 eGFR 治疗获益达到 3.87 ml/min/1.73 m2，具有统计学意义 (P = 0.0014)。在安全性方面，Nefecon 耐受性良好，未发生严重的感染相关不良事件。2022 年 10 月发表临床结果截图来自：Insight 数据库网页版在中国，慢性肾病是严重威胁公众健康的疾病之一，约有 500 万人受 IgA 肾病困扰。而 Nefecon 是云顶新耀肾病产品组合中的主打候选产品，其上市申报也是该领域一项重要里程碑。在肾病治疗领域，除了拥有 Nefecon 这一临床开发后期的主打产品外，云顶新耀的另一款候选产品 EVER001 于今年 9 月获得了中国国家药品监督管理局对其 1b 期临床试验（IND）申请的批准。EVER001 是新一代共价可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，正在开发用于治疗肾小球疾病。此外，云顶新耀内部研发团队仍将继续开展针对肾病的创新药物研发，现有多个肾病研发项目正处于临床前阶段，其中进展最快的一款针对肾小球肾病的候选药物预计将在未来两年内提交临床试验申请。2、 诺华制药：半年一次降脂明星药！PCSK9 siRNA 在中国申报上市11 月 18 日，据 CDE 官网显示，诺华 Inclisiran 注射液在国内申报上市（受理号：JXHS2200110）。Inclisiran（研发代号：KJX839）是诺华以 97 亿美元收购 TMC 获得的一种靶向 PCSK9 长效 RNAi 降脂药，每年仅需皮下注射给药两次即可有效地降低血液循环中低密度脂蛋白 LDL-C 的水平，达到降低血脂的效果。相较于目前上市的 PCSK9 靶向抗体药和他汀类降脂药每两周一次或每月一次的给药频率，Inclisiran 在患者依从性方面有着独一无二的治疗优势。Inclisiran 此前已在欧美获批上市：2020 年 12 月在欧洲获批上市，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。2021 年 12 月在美国获批，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。此前诺华披露的 ORION 系列研究显示，对于使用最大耐受剂量的 LDL-C 降低疗法后 LDL-C 水平仍高于目标值的患者。与安慰剂组相比，接受治疗 Inclisiran 治疗的患者 LDL-C 从基线至第 510 天的平均降幅可达 50%～52% 。ORION-10、ORION-11 研究结果截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）而对于伴随脑血管疾病（CeVD）和多血管疾病（PVD）ASCVD  患者，诺华在 2021 年 9 月公布的 ORION-9、ORION-10 和 ORION-11 研究试验的两项汇总事后分析的结果也表明，每年接受两次 Inclisiran 治疗，可有效且持续地降低 ASCVD 亚组患者（CeVD、PVD）的 LDL-C 水平。在不久前的 2022 AHA 年会上，诺华还公布了为期 4 年的 II 期开放标签 ORION-3  扩展试验结果：Inclisiran 可在 4 年内持续有效降低 ASCVD 或 ASCVD 等危症患者的 LDL-C 水平。这些患者之前在接受最大耐受他汀类药物治疗后，LDL-C 仍然升高。在安全性方面，治疗 4 年后，Inclisiran 耐受性良好，安全性特征与既往 18 个月的 III 期研究 LDL-C 降低一致。最常见的药物相关治疗后出现的不良事件为全身性疾病及注射部位各种反应，大多数为轻度至中度。据 Insight 数据库显示，诺华还在拓展 Inclisiran 其他适应症，目前已在全球开展 22 项临床试验。Inclisiran 全球适应症开发来自：Insight 数据库网页版在国内，Inclisiran 于 2020 年 9 月首次获批临床，同年 11 月首次公示临床试验。目前，诺华针对 Inclisiran 在中国开展了 3 项 III 期临床，分别针对原发性高胆固醇血症、心血管风险、冠状动脉粥样硬化，详见下图：Inclisiran 国内 III 期临床研究截图来自：Insight 数据库网页版PCSK9 被公认为是继他汀类药物之后最有效的降脂靶点。在他汀药物背景治疗基础上使用 PCSK9 单抗，已证明可显著降低胆固醇，并降低患者心脏病发作或中风的发病率。权威机构预测，预计从 2023 年到 2030 年中国 PCSK 9 市场复合年均增长率将达到 36.9%。据 Insight 数据库显示，全球共有 35 款 PCSK9 抑制剂进入临床阶段，已上市的主流产品还属单抗，以赛诺菲/再生元联合研发的阿利西尤单抗和安进的依洛尤单抗为首，国产新药则以信达和康方为代表，前者的托莱西单抗已于今年 6 月申报上市（受理号：CXSS2200059），后者也在 11 月宣布了注册 III 期临床达到主要终点，相信离申报上市也不远。在单抗之后，以诺华 Inclisiran 为首的新一代药物也在蓄力冲刺，不仅 siRNA，ASO 等其他药物形式的开发也如火如荼。   临床 III 期：新冠药物动态频频1、 众生制药：3CL 蛋白酶抑制剂，国内 III 期临床首例入组11 月 14 日，众生药业宣布 3CL 蛋白酶抑制剂 RAY1216 的 III 期临床试验在国内广州医科大学附属第一医院完成了首例受试者入组。这是一项评估 RAY1216 治疗轻型和普通型 SARS-CoV-2 感染患者的随机、双盲、 安慰剂对照试验。据 Insight 数据库显示，此前在 11 月初，众生药业已经在 ClinicalTrails.gov 登记了 III 期临床试验（登记号：NCT05620160），拟入组 1070 人。RAY1216 研发进度甘特图截图来自：Insight 数据库网页版RAY1216 是众生睿创研发的、具有全球自主知识产权的强效、广谱抗新冠病毒 3CL 蛋白酶抑制剂，通过作用于新型冠状病毒主蛋白酶（main protease， Mpro，3CLpro），抑制病毒前体蛋白质的切割，进而阻断病毒复制，达到抗新冠病毒的作用。此前临床前研究表明，RAY1216 是广谱、强效的抗新冠临床候选化合物，对新冠 病毒 3CL 蛋白酶具有显著的抑制作用，且对不同新冠病毒变异株（野生株、Alpha、Beta、Delta、Omicron）均有高效的体外抑制活性，抑制作用与被美国和我国药品监管部门批准紧急授权使用或附条件批准上市的奈玛特韦 （PF-07321332）相当；在新冠病毒 Delta 株感染的 K18-hACE2 小鼠模型中，RAY1216 能有效保护小鼠，可显著降低肺组织病毒滴度，改善肺部病变，对新冠病毒导致的组织损伤具有明显的改善作用，呈现出较好的量效关系，其抗新冠病毒效果与同剂量 PF-07321332 相当。安全性结果提示，RAY1216 存在脱靶副作用的风险较低，致畸、致突变等研究结果为阴性，具有较高的治疗指数和良好的安全性。2、 神州细胞：mRNA 疫苗 III 期临床头对头辉瑞/BioNTech 疫苗成功11 月 15 日晚，神州细胞发布公告，称其自主研发的 2 价和 4 价重组新冠病毒疫苗 III 期安全性和免疫原性临床试验与 mRNA 疫苗头对头比较的期中分析取得积极结果。值得注意的是，这一头对头疫苗为辉瑞 mRNA 疫苗。SCTV01C 和 SCTV01E 是神州细胞自主研发的新一代 2 价和 4 价变异株重组蛋白疫苗。SCTV01C 的活性成分分别包含两种 WHO 认定的主要变异株阿尔法（Alpha）和贝塔（Beta）的重组 S 三聚体蛋白抗原，并采用比传统铝佐剂更能显著增强 Th1 细胞的水包油新型佐剂。SCTV01E 则是在 SCTV01C 的基础上新增了后续新出现的德尔塔和奥密克戎两个变异株 S 三聚体蛋白抗原构成的 4 价改良型疫苗升级版。 目前神州细胞 2 价疫苗 SCTV01C 和 4 价疫苗 SCTV01E 正在阿联酋进行 III 期安全性与免疫原性临床试验，研究共入组 1800 名健康成人志愿者，这些受试者之前已接种过新冠疫苗（灭活苗或 mRNA 苗）。今年 10 月，神州细胞已披露了针对已接种灭活苗人群的期中分析结果。NCT05323461 临床试验结果（已接种灭活苗人群）而本周，神州细胞再下一城，头对头辉瑞成功。结果显示，针对  BA.1 和  BA.5 变异株，与辉瑞 mRNA 疫苗相比，神州细胞的 2 价疫苗 SCTV01C 达到非劣预设终点，而 4 价疫苗 SCTV01E 达到优效预设终点。国内同样开发重组蛋白疫苗的还有三叶草生物。SCB-2019 是三叶草生物利用 Trimer-Tag™ 平台开发的抗原联合两种佐剂 Dynavax CpG 1018 佐剂和氢氧化铝 (铝佐剂) 组成的一款重组蛋白新冠疫苗。此前三叶草披露的 II/III 期临床试验显示，SCB-2019 针对奥密克戎 BA.5 强劲的中和反应；今年 8 月公布了一项全球 II/III 期临床试验新结果，表明相较于安慰剂接种者，接种 SCB-2019 的人将新冠感染传染给居住于同一家庭中另一人的可能性降低了 84%，有望在社区内助力控制新冠的传播；不止于此，三叶草生物还评估了 SCB-2019 作为通用新冠加强针候选疫苗的疗效，今年 9 月披露了 III 期临床试验的积极数据结果。目前三叶草生物正在开展 SCB-2019 在多个国家的注册申请递交工作。计划于今年完成对中国国家药品监督管理局、欧洲药品管理局和世界卫生组织的注册申请递交计划。此外，mRNA 疫苗领域也是竞争激烈，毕竟辉瑞已经以疫苗 Comirnaty 在 2021 年度拿下 367.81 亿美元，新晋「药王」宝座，2022 年度基于针对突变株的新一代疫苗的继续推出同样给出 340 亿美元销售预期，足证 mRNA 疫苗的后续潜力。在这一领域，国内的主要参与者包括沃森生物/军科院/艾博生物的 Awcorna、沃森生物/复旦大学/蓝鹊生物的新型冠状病毒变异株 mRNA 疫苗（S 蛋白嵌合体）等。   新药获批临床1、第 6 款 PD-L1 小分子抑制剂获批临床，来自歌礼11 月 17 日，歌礼制药宣布自主研发的口服 PD-L1 小分子抑制剂 ASC61 已经获批临床，用于治疗晚期实体瘤。据 Insight 数据库显示，此前 ASC61 美国 I 期剂量递增研究已在有序进行中。ASC61 研发历程甘特图截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）ASC61 是一款口服小分子抑制剂前药。其活性代谢物 ASC61-A 是一款强效、高选择性的抑制剂，通过诱导 PD-L1 二聚体的形成和内吞，从而阻断 PD-1/PD-L1 的相互作用。ASC61 单药在人源化小鼠模型等多种动物模型中表现出显著的抗肿瘤疗效。临床前研究显示，ASC61 在动物模型中有良好的安全性和药代动力学特徵。在一项头对头比较、使用人类 PD-L1 表达细胞和新鲜外周血单个核细胞 (PBMCs) 共培养的实验中，ASC61-A 治疗可诱导分泌 IFNγ 且呈现出浓度依赖型，半最大效应浓度 EC50 为 2.86 nM。ASC61-A 诱导的 IFNγ 最大水平与已上市 PD-1 抗体可瑞达 (Keytruda) 诱导的 IFNγ 相似。与 PD-1/PD-L1 抗体注射剂相比，口服 PD-L1 抑制剂 ASC61 具有以下优势：(1) 给药方便安全，无需去医院注射，患者依从性更高；(2) 容易与其他口服抗肿瘤药物组成全口服联合治疗方案；(3) 给药剂量灵活，可以更好地管理免疫相关不良事件；(4) 成本相对更低；(5) 针对肿瘤组织的渗透性更高。据 Insight 数据库显示，当前国内已有 6 款口服 PD-L1 小分子抑制剂进入了临床开发，最高处于临床 I 期。其中最早的是红日药业的艾姆地芬，早在 2019 年度就申请临床，2020 年 4 月启动 I 期临床，不过暂无进一步动向。目前，贝达药业的 BPI-371153、和誉医药的 ABSK043、阿诺生物的 AN4005、再极医药的 MAX-10181 也均处于 I 期临床，歌礼的加入又为这一赛道增添了一位潜力选手。国内临床阶段 PD-L1 小分子抑制剂及其进度截图来自：Insight 数据库网页版此外，复星医药的 FGFR/VEGFR 双靶点新药 FH-2001 今年初也启动了 I 期临床，该药的抗癌疗效也通过调节 PD-L1 表达、抑制 FGFR 双重机制来实现。国内 PD-(L)1 赛道已经从最初的「PD-1 单抗热」开始拓展延伸。剂型上，有开发口服小分子抑制剂者，也有开发皮下注射剂者；成分类别上有开发双特异性抗体者，也有开发单抗联合疗法者，百花齐放。2、康方生物：TIGIT/TGFβ 抗体融合蛋白获批临床11 月 15 日，据 CDE 官网显示，康方 AK130 注射液临床试验申请获默示许可（受理号：CXSL2200410）。AK130 是全球首个且唯一一个在研的 TIGIT/TGFβ 双靶点抗体融合蛋白新药，也是康方生物第一个双靶点抗体融合蛋白创新药。AK130 由与人转化生长因子-β(TGF-β) 受体 II 的细胞外结构域融合抗 TIGIT 单克隆抗体组成。TIGIT 表达于 T 细胞和 NK 细胞，可与其配体（即 CD155 和 CD122）相互作用，导致 T 细胞中抑制性信号传导，进而导致淋巴细胞耗竭。虽然 TIGIT 是一种具有前景的免疫检查点分子，但抗 TIGIT 单药治疗疗效有限。而 TGF-β（转化生长因子-β）是一种肿瘤微环境（TME）的免疫调节剂，在各类型肿瘤中表达升高，可导致免疫检查点抑制剂的耐药性。作为一种新型的融合 TGF-βRII 蛋白的 TIGIT 抗体，AK130 可抑制 TIGIT 介导的免疫抑制，同时降低 TME 中的 TGF-β 水平。通过改造 IgG4 骨架的抗体的 Fc 区，来消除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC)，从而将淋巴细胞损失降至最低，最终实现高效且安全性的抗肿瘤作用。图 1. AK130 的结构和作用机制在 2022 ESMO 年会上，康方首次公布了 AK130 临床前研究数据。研究显示，AK130 可特异性地结合 TIGIT、TGF-β，并具有高亲和力；展示强大的抗肿瘤效应，且不具有 ADCC 和 CDC 作用，安全性佳。境外创新药进展本周境外共有 10 款新药（含改良新）研发进度推进到新阶段，其中重磅者如首款 1 型糖尿病药物的获批、First-in-class ADC 新药的获批、阿斯利康 PD-L1 联合方案在欧盟的新适应症、肌无力新药的欧美同步申报……此外，临床试验结果方面的亮点则首推 CLDN18.2 单抗 III 期临床数据的披露。这是这一热门靶点的首个 III 期结果验证，使同类药物的研发前景更加明朗。本周境外 10 款新药（含改良新）动态截图来自：Insight 数据库网页版   全球 First-in-class FRα ADC 获批上市   华东医药拥有中国权益11 月 15 日，ImmunoGen 公司宣布，其用于治疗铂耐药卵巢癌的全球首创（first-in-class）ADC 药物 ELAHERE™（mirvetuximab soravtansine-gynx，研发代码：IMGN853、HDM2002）获得美国 FDA 加速批准上市。该药 BLA 申请于今年 5 月 23 日获 FDA 受理并授予优先审评资格。这不仅是首款获批的针对叶酸受体 α（FRα）靶点的 ADC，也是 FDA 批准的首个用于铂耐药卵巢癌的 ADC。其获批适应症为：FRα 阳性、既往接受过 1-3 线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌成人患者。ELAHERE™ 由中美华东与 ImmunoGen 合作开发，由 FRα 结合抗体、可裂解的连接子和美登木素生物碱 DM4 组成。中美华东拥有该产品在大中华区（含中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家临床开发及商业化权益。医药交易情况截图来自：Insight 数据库网页版ELAHERE™ 的获批基于关键性 SORAYA 试验的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据。SORAYA 试验是一项单臂研究，入组 106 名铂耐药卵巢癌患者，患者入选标准是 FRα 高表达、先前已接受过 1-3 线治疗方案且至少接受过一线含 Avastin®（贝伐珠单抗）治疗的铂耐药卵巢癌患者。该研究的主要终点为经研究者评估的 ORR，关键次要终点为 DOR。结果显示，研究者评估的 ORR 为 31.7%（95% 置信区间[CI]：22.9，41.6），包括 5 例完全缓解（CR）。研究者评估的中位 DOR 为 6.9 个月（95%CI：5.6，9.7）。ELAHERE™ 的安全性已经在三项临床研究的汇总分析中得到了评估，这三项临床研究共包含 464 名 FRα 阳性且铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者，这些患者接受了至少一次 ELAHERE™给药（6mg/kg 调整的理想体重（AIBW），每 3 周静脉注射一次）。目前 ImmunoGen 正在开展另一项国际多中心、随机、对照 Ⅲ 期研究（MIRASOL 研究）。MIRASOL 研究是一项旨在将 ELAHERE™ 的加速批准转为完全批准的确证性关键临床试验，现已完成全部受试者入组，ImmunoGen 预计将于 2023 年初获得关键数据（top-line data）。在 BLA 审查期间，FDA 要求 ImmunoGen 提交 MIRASOL 研究的初步 ORR 和 DOR 数据。为了保证正在进行的 MIRASOL 试验的数据完整性，独立的第三方统计学家进行了分析，并将结果直接提交给了 FDA。而从国内来看，2022 年 7 月，其在中国的 I 期临床试验 PK 药代研究已完成全部受试者入组；2022 年 8 月，其在中国的 Ⅲ 期单臂临床试验完成首例受试者入组，华东医药预计将于 2022 年底前完成全部受试者入组，预计在 2023 年下半年向 NMPA 递交 BLA 申请。国内进度甘特图截图来自：Insight 数据库网页版   FDA 批准全球首款 1 型糖尿病药物11 月 17 日，FDA 宣布批准 Provention Bio 在研 CD3 单抗 Teplizumab 上市（商品名：Tzield），用于延缓或预防成人及 8 岁以上人群的临床 1 型糖尿病。Teplizumab 是全球首款可以延缓 1 型糖尿病发作的药物。Teplizumab 是一款靶向 T 细胞表面 CD3 抗原的单抗，通过与效应 T 细胞表面的 CD3 结合，抑制 T 细胞对胰岛 β 细胞的攻击，从而保护胰岛 β 细胞不受破坏。此次获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照试验结果，研究共纳入了 76 名受试者，结果显示，在中位随访的 51 个月的时间里，接受 Teplizumab 治疗的 44 名患者中有 45% 最后被诊断出患有 3 期 T1D ，而接受安慰剂治疗的 32 名患者中的比例高达 72%。且 Teplizumab 治疗组患者出现疾病进展的时间约为 50 个月，而对照组则为 25 个月。不过，这款产品开发之路并不顺利，医药交易也非常频繁。Teplizumab 医药交易来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）Teplizumab 最初由 MacroGenics 开发。2007 年礼来以 4100 万美元预付款引进该产品，但由于后期的一项 III 期临床试验未达到主要研究终点，礼来停止了此项交易。2018 年，Provention Bio 看中了 Teplizumab ，从 MacroGenics 手中获得了该产品。此后一直将 Teplizumab 推进到了上市阶段。虽然此前曾因药代动力学可比性问题被 FDA 拒绝上市，但最终也是取得了不错的结果，算是好事多磨。此外，2022 年 10 月，Provention bio 与赛诺菲达成合作，为 Teplizumab 商业化提前铺路。   CLDN18.2 靶点首获 III 期临床验证！   安斯泰来宣布 FIC 单抗积极结果11 月 16 日，安斯泰来宣布其 First-in-Class CLDN18.2 单抗 Zolbetuximab 已在 III 期临床试验 SPOTLIGHT 研究中取得了积极结果，达到了 PFS 主要终点和 OS 次要终点，表现出具有统计学意义的改善。值得注意的是，这也是 CLDN18.2 靶点的首个 III 期临床成功。截图来自：美通社新闻稿Zolbetuximab 最早由 Ganymed 公司研发，最早在 2009 年度就启动了首个临床试验，迄今临床开发已经经历了 13 年。2015 ASCO 大会中，该药首次公布了针对 28 例晚期胃食管癌（GEC）患者的 I 期临床数据，引起广泛关注。2016 年度，安斯泰来以 14 亿美元收购了 Ganymed，从此这款 First-in-Class 新药易主。据 Insight 数据库显示，Zolbetuximab 在 2018 年推进到了 III 期临床，目前是 CLDN18.2 靶点上唯一进入该阶段的药物。这次公布的 III 期成功消息，虽然具体临床数据还待之后的医学会议中披露，但作为这一靶点首个在 III 期临床中取得验证的新药，仍是值得关注的里程碑事件。CLDN18.2 靶点新药当前研发阶段分布截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）SPOTLIGHT 研究探索了 Zolbetuximab 联合 mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案）一线治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。这项全球多中心随机、双盲研究在 220 多家研究中心招募了 566 名患者，安斯泰来表示，该试验将为 Zolbetuximab 在美国、欧洲、亚洲及全球其他国家的后续监管提交提供基础数据。临床试验结果截图来自：Insight 数据库网页版据 Insight 数据库显示，目前 Zolbetuximab 启动了 2 项 III 期临床试验，在 SPOTLIGHT 研究之外，还有 GLOW 研究，评估该药联合 CAPOX（卡培他滨 + 奥沙利铂）一线治疗胃癌的疗效。这两项研究都同时在中国开展了研究，前者国内拟入组约 30 人，当前已入组 36 人；后者国内拟入组超 200 人，当前已入组 165 人。这两项临床试验，或许后续也将支持 Zolbetuximab 在中国的上市申请。Zolbetuximab III 期临床试验登记截图来自：Insight 数据库网页版CLDN18.2 在多种原发性恶性肿瘤及其转移灶中异常激活和过度表达，尤其在胃癌、胰腺癌中的表达率较高，达到 60% 以上。胃癌是中国的高发癌种，据 WHO 2020 年度数据，发病率和死亡率均在中国居于第 3 位，在全球占比超过 40%。因此，CLDN18.2 靶点基于其治疗潜力和患者群体之广，也是超 20 家中国企业积极布局的重磅赛道。更多 CLDN18.2 靶点的全球研发格局一览，可阅读 Insight 往期报道 >> CLDN18.2 靶点取得首个 III 期积极结果！一组图表了解同靶点全球研发格局免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！点击阅读原文解锁 Insight 数据库网页版更多功能！

MUC1是一种高度糖化的跨膜粘蛋白，位于上皮细胞的管腔表面，保护它们免受极端因素的影响。在癌细胞中，MUC1表达上调，蛋白质结构、糖基化水平和空间分布发生改变。上调的MUC1参与了多种信号通路的调节，并在肿瘤细胞代谢、细胞凋亡、上皮间质转化和转移中发挥重要作用。MUC1糖基化不足导致新的抗原表位的暴露，这些表位可作为治疗和诊断的特异性靶点。目前，基于MUC1的靶向药物包括单抗、ADC、适配子和肿瘤疫苗，其中一些已经进入临床试验。本文就MUC1结构、表达、在肿瘤生物学功能中的作用以及针对MUC1的治疗药物做一个简单介绍。MUC1结构与表达MUC1基因位于染色体1q22上，由7个外显子和6个内含子组成，编码MUCIN家族中的I型跨膜蛋白。通过选择性剪接，MUC1可以形成多种异构体，目前已鉴定出70多种，主要包括MUC1/A、MUC1/B、MUC1/C、MUC1/D、MUC1/X、MUC1/Y等 (图1)。在正常细胞中，MUC1以极性分布分布在上皮细胞的管腔表面，而在肿瘤细胞中，MUC1的分布失去了其极性。图1. MUC1异构体示意图MUC1合成后，由于空间应力作用，被水解成两个多肽片段：MUC1-C和MUC1-N，其通过共价键相连。MUC1-C包括胞外区(MUC1-C/ED)、跨膜区(MUC1-C/TMD)和胞内区(MUC1-C/CD)。MUC1-C/ED是EGFR和其他受体激酶的识别位点。MUC1-C/TMD帮助MUC1锚定在细胞膜上，并将信息从细胞外传递到细胞内。MUC1-C/CD具有多个磷酸化位点和胞内蛋白结合位点，在细胞信号转导中发挥重要作用。MUC1-N包含多个可变数目的串联重复序列(PDTRPAPGSTAP PAHGVTSA)(VNTR)。VNTR形成的多肽骨架为糖基化提供了支架。肽骨架含有一个富含Pro(P)、Thr(T)和Ser(S)的PTS区域，糖链主要通过O-糖苷键与肽骨架上的Ser/Thr相连。在正常细胞中，糖基化隐藏了免疫优势多肽表位，而癌细胞中异常的MUC1糖基化导致免疫优势多肽表位暴露。此外，在肿瘤细胞中，MUC1-N/MUC1-C复合体的破坏导致MUC1-N的脱落和MUC1-C的激活。血液中的游离MUC1-N可以中和MUC1治疗性抗体，使它们无效。MUC1在多种肿瘤中高度表达，包括乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌，并与预后不良有关。MUC1在正常组织和肿瘤中扮演着完全不同的角色。在正常组织中，正常糖基化的MUC1在上皮细胞表面形成一种保护性屏障，保护它们免受极端环境的影响。在癌细胞中，MUC1异常高表达，异常糖基化改变了细胞内的定位，通过许多信号通路参与多种细胞活动的调节。MUC1在肿瘤细胞中的作用MUC1与癌细胞代谢新陈代谢的转化已成为癌细胞的特征之一。癌细胞对新陈代谢进行重新编程，以维持其能量需求并适应恶劣的肿瘤微环境，同时为强劲的增殖创造条件。MUC1在肿瘤代谢重编程中起重要作用，包括葡萄糖代谢、脂肪代谢、核苷酸代谢、嘧啶代谢和谷氨酰胺代谢(图2)。图2. MUC1在肿瘤代谢重编程中的作用MUC1通过调节HIF-1a的表达帮助肿瘤细胞在低氧条件下存活和增殖。研究发现，MUC1通过调节HIF-1a调节癌细胞的代谢重编程，增加癌细胞中葡萄糖的摄取和有氧糖酵解，导致肿瘤进展。在子宫内膜癌中，AGR2通过MUC1/HIF-1a途径诱导糖酵解关键基因(LDHA、PGK1、HK2和ENO1)的表达，增加细胞对葡萄糖的摄取和乳酸的产生，从而促进肿瘤进展。此外，MUC1增强TIGAR的表达，从而促进糖酵解中间产物分流到戊糖磷酸途径。代谢旁路碳流的增加促进了肿瘤细胞的合成代谢。脂代谢紊乱也是癌症最显著的代谢变化之一。癌细胞利用脂类代谢获得能量，促进合成代谢，增加恶性表型。MUC-1通过上调胆固醇和脂肪代谢酶相关基因的转录使得tamoxifen耐药。MUC1介导的EMT与转移上皮肿瘤的癌细胞需要一系列过程才能实现远处转移。从上皮细胞到间充质细胞第一次转化的特征是上皮细胞标志物减少，间充质细胞特征增加。这一过程的完成使得细胞脱离邻近细胞的紧密连接，为进入循环做准备。MUC1通过多条途径促进EMT(图3)。图3. MUC1通过多条途径促进EMT癌细胞在趋化因子的诱导下接近血管或淋巴，并黏附于内皮细胞，然后通过内皮细胞间隙进入循环。在血液循环中，癌细胞需要克服氧化作用才能生存。在乳腺癌中，MUC1通过JAK/STAT信号与STAT1相互作用，刺激干扰素诱导的跨膜蛋白1(IFITM1)转录，进而促进乳腺癌细胞中的EMT。在三阴性乳腺癌中，MUC1-C激活STAT3，与pSTAT3形成复合体，驱动Twist1基因的表达，进而与Twist1直接形成复合体，不仅促进MUC1-C的表达，还在EMT过程中促进EMT转化转录因子(EMT-TF)的表达和多基因表达。此外，MUC1-C通过与ZEB1启动子区域结合的NF-kB p65形成转录复合体来促进ZEB1的转录。反过来，ZEB1与MUC1-C形成ZEB1/MUC1-C复合体，抑制上皮分化诱导剂miR-200C的转录。ZEB1和MUC1-C的协同作用最终导致EMT。在肾癌中，SNAI2促进MUC1的表达，反过来，MUC1-C和b-catenin复合体通过与SNAI2启动子区域相互作用诱导细胞的EMT而增加SNAI2的转录活性。ALKBH2通过抑制E-catenin和通过MUC1增加vimentin的表达来促进膀胱癌细胞的EMT。MUC1与癌细胞凋亡细胞凋亡是一种受基因控制的正常细胞死亡，在细胞对环境的适应和维持动态平衡方面发挥着重要作用。MUC1可抑制由凋亡物质、化疗药物和雌激素诱导的细胞凋亡(图4)。图4. MUC1抑制由凋亡物质、化疗药物和雌激素诱导的细胞凋亡死亡受体超家族的激活诱导了caspase-8的激活，从而引发了一种凋亡反应。MUC1-CD通过直接与caspase-8 p18片段结合并阻止caspase-8募集到死亡诱导信号复合体来抑制细胞凋亡。在化疗药物应激条件下，miR-551b通过抑制过氧化氢酶的表达导致细胞内ROS积聚。累积的ROS促进MUC1的过度表达，而MUC1促进EGFR介导的涉及Akt/c-Flip/COX-2的细胞生存级联的激活并抑制细胞凋亡。此外，MUC1通过激活HCT116中的JNK1抑制顺铂诱导的细胞凋亡。MUC1和STAT1之间的相互作用通过JAK/STAT信号通路驱动IFITM1在芳香酶抑制剂耐药的乳腺癌细胞中过表达，并抑制雌激素诱导的细胞凋亡。MUC1与肿瘤干细胞肿瘤干细胞(CSCs)是肿瘤细胞中具有自我更新能力的一组细胞，被认为是致癌、促进肿瘤进展、肿瘤转移和癌症复发的原因。MUC1-C直接与MYC结合并驱动BRN2、Yamanaka OSKM(OCT4、SOX2、KLF4和MYC)多能因子的激活和神经内分泌(NE)去分化(图5)。图5. MUC1与肿瘤干细胞MUC1-C直接与E2F1结合，激活esBAF复合体(BRG1、ARID1A、BAF60a、BAF155和BAF170)，驱动NOTCH1、NANOG和CSC自我更新。MUC1-C整合了神经内分泌前列腺癌(NEPC)中的MYC和E2F1信号通路。MUC1-C/E2F1/esBAF/ARID1A通路可诱导EMT及NOTCH1、NANOG和MYC的表达。MUC1-C/E2F1/PBAF/PBRM1途径诱导NRF2介导的氧化还原平衡以及OSKM和NANOG的表达。MUC1-C还在PBRM1激活、氧化还原动态平衡、活性氧水平和CSC状态的相互作用中起着关键作用。MUC1与DNA甲基化MUC1和DNA甲基化过程之间有错综复杂的联系。一方面，MUC1可以调节基因甲基化。研究发现发现MUC1-C通过与DNMT1和DNMT3b启动子区域结合来调节DNA甲基化。此外，研究也发现MUC1降低了胃癌细胞中TFF2的甲基化，进而增加了TFF2的表达，并与预后相关。MUC1与肿瘤耐药研究发现，MUC1-CD不仅参与了多药耐药的形成，而且促进了多药耐药(MDR)基因的表达。沉默MUC1的癌细胞可使其对曲妥珠单抗、顺铂和tamoxifen敏感。长期使用曲妥珠单抗会导致对曲妥珠单抗敏感的乳腺细胞中FN、EGF和IL-6上调，促进STAT3的过度激活，从而促进MUC1和MUC4的表达，并通过维持HER2的持续激活最终导致对曲妥珠单抗的抗药性。沉默MUC1-C通过下调HER2激活逆转乳腺癌细胞对曲妥珠单抗的耐药性。Namba等人使用KL-6/MUC1的单抗隔离MUC1，逆转了乳腺癌细胞对曲妥珠单抗介导的耐药性。Keisuke Shigeta等人的研究发现，在顺铂耐药的尿路上皮细胞系中，MUC1-C高表达，并伴有PI3K-AKT-mTOR信号通路和MDR1表达上调。MUC1下调后，PI3K-AKT mTOR信号通路和MDR1水平均降低，对顺铂的敏感性显著提高。这表明MUC1-C通过PI3K-AKTmTOR信号通路激活MDR1，导致尿路上皮癌细胞耐药。MUC1-C在Rab31的启动子上与ERa形成复合体，从而减少了tamoxifen对ERa的占据，最终导致对tamoxifen的耐药性。沉默MUC1-C导致pHER2下调，并恢复tamoxifen的敏感活性。以MUC1为基础的抗肿瘤治疗基于MUC1的治疗主要包括单抗、ADC、肿瘤疫苗、适配子，其中一些已经进入临床实验（图6）。图6. 基于MUC1药物的临床试验单抗以往针对MUC1的单抗治疗主要针对MUC1-N，但在治疗肿瘤方面效果不佳。研究人员目前正在开发针对MUC1-C和MUC1糖基的下一代单抗。Kim等人通过噬菌体展示技术分离出针对MUC1-C的抗体。后续实验证实，SKM1-02、-13和-20抗体显著抑制TNBC细胞的侵袭，SKM1-02显著抑制细胞生长。Naito等人以MUC1糖肽库为基础，设计合成了两种新型的MUC1单抗(1B2和12D10)。1B2和12D10都识别MUC1肽的PDT*R基序上的糖链。1B2识别GalNAc上O6位的O-糖链，而12D10识别相同位置的Neu5Ac。ADC基于MUC1的ADC的靶点包括MUC1蛋白骨架(MUC1-C、MUC1-N)和MUC1糖基相关蛋白。Wu等人开发了一种人源化MUC1抗体(HzMUC1)，它只识别肿瘤细胞表面的MUC1。ADC由HzMUC1与MMAE偶联而成。HzMUC1 MMAE通过诱导G2/M细胞周期停滞和促进细胞凋亡来抑制曲妥珠单抗耐药和HER2阳性乳腺癌细胞生长。Panchamoorthy等人研制了基于MUC1-C的3D1-MMAE ADC药物，并在体外实验中验证了其对MUC1-C阳性肿瘤细胞的杀伤作用。除了在MUC1蛋白骨架上发挥作用的ADC外，MUC1糖基化相关蛋白也是ADC的靶标。例如，SAR566658通过识别MUC1相关的唾液酸糖蛋白CA6来诱导肿瘤细胞死亡，并且在动物肿瘤模型中观察到SAR566658的有效剂量与CA6的表达相关。GSTA是一种特异性糖基化新抗原肽，位于MUC1异常糖基化的串联重复序列区域。MUC1 ADC的通过将GSTA新抗原特异性16A抗体与MMAE偶联来诱导细胞杀伤。研究发现16A-MMAE以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长，并且在表达人MUC1的转基因小鼠中不会产生显著的毒性。适配子适配子是具有高度特异性和亲和力的单链DNA、RNA寡核苷酸或具有三维结构的多肽。适配子可以与多种分子结合，包括纳米粒子、两亲性物质、药物等。Hanafi-Bojd开发了一种与二氧化硅纳米颗粒相结合的MUC1适配子，以有效地靶向乳腺癌细胞。Vivo-Llorca等人进一步表明，MUC1适配子包裹的二氧化硅纳米颗粒可以靶向Navitoclax耐药的TNBC细胞并诱导凋亡。Tan L等人的研究以MUC1适配子(APT)为载体，将阿霉素(DOX)导入表达MUC1的乳腺癌细胞(MCF7)。研究发现与游离DOX相比，APT-DOX复合体在不降低对靶细胞的细胞毒性的情况下，将巨噬细胞的存活率提高了近6倍。Khanet等人开发并验证了一种DNA适配子，它能特异性识别剪接变异体MUC1/Y，该剪接变异体在体内抑制乳腺癌细胞的生长。肿瘤疫苗与正常表型相比，恶性表型癌细胞的MUC1糖基化显著改变，肿瘤相关的O-糖链可作为肿瘤疫苗设计的靶点。Bilusic等人研制的基于多靶点的Ad5PSA/MUC-1/Brachyury重组免疫治疗疫苗。对于转移性去势抵抗前列腺癌(MCRPC)的患者，已经完成了I期临床试验，该疫苗耐受性良好。Wu等人开发了一种基于MUC1保护性抗原决定簇的Qβ-MUC1偶联疫苗，对乳腺癌细胞具有显著的选择性，克服了免疫耐受的缺陷。Liu等人构建的纳米颗粒能够将MUC1 mRNA疫苗运送到淋巴结中的树突状细胞(DC)，以激活和放大肿瘤特异性T细胞。mRNA疫苗联合CTLA-4单抗可显著增强机体免疫应答，有效抑制TNBC细胞生长。小编小结MUC1是一种高度糖基化的I型跨膜蛋白，在上皮细胞的管腔表面形成一种保护性屏障。MUC1在肿瘤细胞中高表达，其可通过调节肿瘤细胞代谢、EMT、抑制肿瘤细胞凋亡等方面促进肿瘤进展、增强肿瘤耐药性。因此，MUC1可能成为未来肿瘤靶向治疗的新靶点。目前针对MUC1的疫苗、抗体、ADC适配子正在开发中，一些处于I/II期临床试验，并已经显示出显著的治疗效果。尽管取得了这些进展，MUC1的具体作用机制仍然有待进一步探索。参考文献1.MUC1: An emerging target in cancer treatment and diagnosis.2.MUC1: structure, function, and clinic application in epithelial cancers.