让罗氏「摔了两跤」的 TIGIT 赛道，百济、信达、康方…能否成为「黑马」？

2022-08-25

抗体免疫疗法ASCO会议AACR会议

尽管当前 PD-1 单抗深陷内卷，但 O 药、K 药的全球大卖，也充分证明了免疫检查点在肿瘤治疗中的价值。不过，由于 PD-1 存在反应率低、不良反应发生率高等问题，使得 TIGIT、LAG-3、TIM-3、B7-H3 等新型免疫检查点开启了新的研发热潮。其中，以被寄予「下一个 PD-1」厚望的 TIGIT 靶点最负盛名。即使是在罗氏的 TIGIT 单抗接连受挫的情况下，赛道热度仍旧未减。根据 Insight 数据库显示，从全球研发情况来看，截止今日，PD-(L)1 之后的几大免疫检查点之中，TIGIT 靶点仍是头号研发大热门。来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药赛道为何成研发热门？TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药赛道的研发火热，与其独特的作用机制，尤其是与 PD-1 的联用效果密不可分。TIGIT 是自然杀伤细胞（NK 细胞）和 T 细胞共有的抑制性受体，可与肿瘤细胞上高表达的 PVR 受体相互结合，介导免疫反应的抑制信号，从而直接抑制 NK 细胞和 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，效果类似于 PD-1 对 T 细胞的抑制作用。更重要的是，TIGIT 可通过多种作用机制抑制固有和适应性免疫，在多种癌症类型的肿瘤浸润 T 细胞中高度表达，是肿瘤免疫治疗领域极具潜力的靶点。而且，在分子机制层面，也已经验证了 TIGIT 单抗 TIGIT 单抗和 PD-(L)1 单抗 PD-(L)1 单抗联用可取得更好的肿瘤临床治疗效果。从作用机理来看，TIGIT 与 PD-1 联用的理论基础为效应 T 细胞是杀伤肿瘤的主力军，主要由干细胞样记忆 T 细胞生成，而干细胞样记忆 T 细胞表达 PD-1 和 TIGIT，并不表达其他负性调节子 (如 Tim-3)，这就使得 TIGIT 和 PD-1 联用能激活干细胞样记忆 T 细胞，产生源源不断的效应 T 细胞。TIGIT 与 PD-1 联用的机理资料来源：2020 年 5 月罗氏投资者会议总结来看，TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药赛道之所以成为研发热门，有几大方面原因：首先，PD-(L)1 单抗赛道拥挤、市场竞争激烈。据 Insight 数据库显示，目前国内已经获批上市 14 款 PD-(L)1 单抗 PD-(L)1 单抗、1 款 PD-1×CTLA-4 双抗 PD-1×CTLA-4 双抗，其中 PD-1 单抗 PD-1 单抗 10 款（8 款国产、2 款进口），PD-L1 单抗 PD-L1 单抗 4 款（2 款国产、2 款进口），在研管线更是不计其数。其次，PD-1 单抗存在响应率较低的问题。在临床实践中，PD-1 抗体 PD-1 抗体单药治疗肿瘤的响应率仍相对偏低（20%-30%），存在临床局限性。因此，市场迫切需要寻找新的免疫检查点靶标及药物。再者，相比单药治疗，PD-1 单抗 PD-1 单抗与其他癌症疗法（如其他免疫检查点抑制剂、靶向药物、化疗和放疗等）的联合治疗，极大地拓宽了 PD-1 产品在肿瘤领域的覆盖面，且临床治疗效果更显著。基于此，全球药企纷纷进军 TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药赛道，使得管线数量愈发增加。根据长江证券研报披露，2020 年 PD-(L)1 联合疗法一共涉及 253 个靶点 (PD-1 和 PD-L1 除外)，较 2017 年显著提升（增加了 129 个）。与抗 PD-(L)1 单抗联用的疗法类型与靶点资料来源：Nat.Rev.Drug.Discov. ，长江证券研究所之所以 TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药最负盛名，得益于罗氏此前发布了多项 PD-L1+TIGIT 单抗 TIGIT 单抗联合疗法一鸣惊人的临床结果。2020 年，罗氏在 ASCO 大会上发布了 TIGIT 单抗 Tiragolumab TIGIT 单抗 Tiragolumab 联合 PD-L1 阿替利珠单抗用于一线治疗 PD-L1 阳性转移性或局部晚期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）PD-L1 阳性转移性或局部晚期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 II 期临床试验 CITYSCAPE 研究数据，结果十分亮眼。在这项全球多中心、随机、双盲的 II 期临床中，与仅接受 Tecentriq 治疗的患者组对比，TIGIT + PD-L1 组 ORR（客观缓解率）达到 31.3%，而 Tecentriq 单药患者组仅 16.2%；PFS 为 5.4 个月 vs 3.6 个月，降低了患者疾病恶化或死亡风险 43%。在 PD-L1 高表达的患者群中，与单独使用 Tecentriq 的 ORR 为 17.2% 相比，组合疗法使患者的 ORR 达到 55.2%，将患者的疾病恶化或死亡风险降低了 67%。2021 年 12 月，罗氏又在 ESMO-IO 大会上口头汇报了 PD-L1+TIGIT 联合一线治疗 NSCLC 的 II 期临床试验 CITYSCAPE 的最新数据：经过 2.5 年的中位随访期后，对于 PD-L1 高表达（TPS ≥ 50%）的患者，PD-L1 联合 TIGIT 单抗的 ORR 为 69%，高于 PD-L1 单药的 24.1%；而且 mPFS 分别为 4.1 个月 VS 16.6 个月；DOR 为 8.2 个月 VS 15.7 个月。CITYSCAPE 临床试验结果来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）在 TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药赛道上先行者罗氏「摔了两跤」新药研发领域，从来不缺乏探索冒险精神，也不缺少临床试验失败的案例。作为先行者的罗氏，帮助同行们推开了 TIGIT 抗体 TIGIT 抗体药研发的大门，但它自己却「摔了两跤」，而且是在同一款靶点药物上。罗氏摔的「第一跤」来自 2022 年 3 月 29 日，由其研发的 TIGIT 单抗 Tiragolumab TIGIT 单抗 Tiragolumab 联合 PD-L1 单抗 Tecentriq PD-L1 单抗 Tecentriq 和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的 III 期临床 SKYSCRAPER-02 研究未能达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）共同主要终点。这也是全球首个 TIGIT 三期临床的失败。SKYSCRAPER-02 试验结果来自：Insight 数据库网页版事实上，小细胞肺癌的治疗一直以来都是研发难点。在罗氏的 PD-L1+TIGIT 联合疗法之前，很多治疗小细胞肺癌的研究都没能达到预期效果。即使是全球大卖的 Opdivo 和 Keytruda，都分别于 2020 年底和 2021 年 3 月宣布撤回了在美国获批的 SCLC 适应症，而且 PD-L1 产品 Tecentriq 和 Imfinzi 联合化疗在 SCLC 一线治疗的临床获益也有限。这主要是由于，小细胞肺癌属于最具侵袭性的肺癌亚型，存在分化程度低、恶性程度高、侵袭性强、容易形成远端转移等显著特点，从而导致病程进展迅速、生存率低。2/3 的患者在被诊断为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）时肿瘤已发生扩散，预后较差，2 年生存率低于 5%。罗氏摔的「第二跤」来自 2022 年 5 月 11 日，TIGIT 单抗 Tiragolumab TIGIT 单抗 Tiragolumab 联合 PD-L1 单抗 Tecentriq PD-L1 单抗 Tecentriq 联用治疗 PD-L1 高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）PD-L1 高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的 Ⅲ 期临床未能达到无进展生存期（PFS）主要终点，另一个主要终点总生存期（OS）尚未成熟。但罗氏仍未放弃，继续开展这项临床研究直至下一次计划内的数据分析。SKYSCRAPER-01 试验结果来自：Insight 数据库网页版这就是前文提到的罗氏于去年 11 月在 ESMO-IO 大会上发布的一鸣惊人的前期临床数据。但很可惜，前期亮眼的临床数据没有得到延续。不过，除了这两项适应症以外，罗氏还针对 TIGIT+PD-L1 联合疗法进行了其他多项适应症的临床研究，覆盖食管鳞癌、宫颈癌、头颈癌等多种实体瘤。在 III 期临床试验中，尚有一项针对食管鳞癌的结果尚未读出，有望在今年决出结果，而据近期罗氏发布的半年报披露，该公司期待首先在中国递交 Tiragolumab 用于食管鳞癌的上市申请。来自：罗氏官网实际上，除了 PD-L1+TIGIT 联合疗法以外，其他 PD-1 单抗 PD-1 单抗联合疗法也出现过临床试验失败的案例，主要是因为免疫副作用明显、不良反应发生率高。可见，提升产品安全性，已经成为联合疗法研发的重点。TIGIT 抗体药研发热度未减，百济神州领先不过，罗氏的 TIGIT 单抗 TIGIT 单抗联合疗法接连受挫，并未影响 TIGIT 赛道的研发热潮。根据 Insight 数据库全球新药模块显示，当前全球共有 53 个 TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药项目在开发，其中 37 个为单抗项目；而进展最快的 4 个 TIGIT 单抗 TIGIT 单抗都已经处于 III 期临床，相应药企都投入了极大的资源在推进。目前，全球处于 III 期研发阶段的 TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药，分别是罗氏的 Tiragolumab、百济神州的 Ociperlimab、默沙东的 Vibostolimab 和吉利德/Arcus 的 Domvanalimab。全球处于 III 期研发阶段的 TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）其中，默沙东正在开展 TIGIT 单抗 Vibostolimab TIGIT 单抗 Vibostolimab（MK-7684）联用 PD-1 单抗 Keytruda PD-1 单抗 Keytruda 的针对非小细胞肺癌（NSCLC）的临床 III 期研究。此前，默沙东公布了该药物早期的临床试验数据，结果积极：对于此前未接受过 PD-1/PD-L1 疗法，但至少接受过一种其他疗法（73%, n = 30/41）的转移性 NSCLC 患者中，Vibostolimab 联合 Keytruda 治疗的 ORR 为 29%，mPFS 为 5.4 个月，mDOR 未达到；13 例表达 PD-L1 且 TPS ≥ 1% 患者的 ORR 为 46%，mPFS 为 8.4 个月；12 例表达 PD-L1 且 TPS<1% 患者 ORR 为 25%，mPFS 为 4.1 个月。但这次攻克非小细胞肺癌的「好运」能否降临到默沙东身上，成为一匹「黑马」，仍有待进一步观察。Vibostolimab 联用 Keytruda 治疗 NSCLC 临床试验结果积极资料来源：默沙东官网，国盛证券研究所国内方面。TIGIT 抗体 TIGIT 抗体药临床研发进度最快的是百济神州。百济神州的 Ociperlimab（BGB-A1217，欧司珀利单抗）早在 2020 年 10 月 28 日就已经进入了临床 III 期阶段，是继罗氏之后的全球第 2 款 TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药，目前正在开展 Ociperlimab 与替雷利珠单抗联合用药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的 III 期临床，同时针对小细胞肺癌、宫颈癌、食管鳞癌等多项适应症的研发均处于临床Ⅱ期。截至 2021 年，公司已对该药物投入了 4 亿元研发资金。2021 年 12 月，百济神州再次与「好伙伴」诺华达成战略合作，将 Ociperlimab 在美国、欧盟和日本等地的主要海外权益授权给诺华，获得 3 亿美元首付款。另外，根据协议，如果后续诺华在限定期限内行使选择权，以及在实现监管批准里程碑和实现销售里程碑后，百济神州将有资格获得最高合计约 24.95 亿美元的付款，以及 20%-25% 的销售分成。国内进入临床阶段 TIGIT 靶向药物数据来源：Insight 数据库除了百济神州以外，还有包括信达生物、泽璟制药、康方生物、复宏汉霖等国内药企也在研发 TIGIT 抗体药。其中，信达生物有 2 款 TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药在研，其中 TIGIT 单抗 IBI939 TIGIT 单抗 IBI939 处于临床 Ⅰ 期阶段，目前正在持续推进 IBI939 联合信迪利单抗治疗晚期肺癌的 Ⅰb 期临床试验，并预计 2022 年内收到试验的初步数据；PD-1/TIGIT 双抗 IBI321 PD-1/TIGIT 双抗 IBI321 于 2021 年 5 月启动临床，计划 2022 年完成 Ⅰ 期临床试验的患者招募，并根据Ⅰ期临床试验结果开展可能的Ⅰb 期研究。泽璟制药研发的 ZG005 粉针剂，是一个重组人源化抗 PD-1 PD-1/TIGIT 双特异性抗体 TIGIT 双特异性抗体药物，为 1 类创新型生物制品，也是全球第 3 个进入临床试验的抗 PD-1 PD-1/TIGIT 双特异性抗体 TIGIT 双特异性抗体药物，正在开展治疗晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验。另外，百奥泰的 BAT6005 和 BAT6021、康方生物的 AK104（PD-1/CTLA-4 双抗）CTLA-4 双抗）+AK127（TIGIT）TIGIT）、复宏汉霖的双抗 HLX301（PD-L1/TIGIT）TIGIT）均处于临床 I 期阶段。结语总结来看，在 PD-1 单抗内卷严重的背景下，全球药企都在加紧研发「下一代 PD-1」。尽管此前已经有许多新兴靶点研发临床试验失败的案例，而 TIGIT 抗体药 TIGIT 抗体药的研发也尚在摸索当中，但新药研发领域从不缺乏探索冒险精神。就看未来罗氏、默沙东、吉利德和百济神州等「先行者们」，以及处于临床前期阶段的信达、泽璟、康方等「后来者们」，能否打破当前困局、「修成正果」。点击卡片进入 Insight 小程序查看「TIGIT」靶点在研情况参考资料：1.《君实生物-688180-厚积薄发的 Biotech，平台型创新药企建设初成》，长江证券；2.《医药生物行业：新冠、中药主题引领市场，关注细分高景气赛道》，国联证券；3.《医药生物行业创新药周报：七问七答，再看信达生物》，国盛证券；4. 各公司财报、公告；5. Insight 数据库；免责声明：本文仅作消息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库