A Prospective, Multicenter, Single arm, Open Label study to Determine Cardiac MRI-Guided Deferiprone Therapy for Acute Myocardial Infarction Patients - NIL

开始日期2024-08-17

申办/合作机构

Synergy Superspeciality Hospital

ISRCTN15571700

/ Recruiting临床2期IIT

A randomised, double-blind, placebo-controlled trial examining the safety and efficacy of deferiprone in patients with neuroferritinopathy

开始日期2024-06-05

申办/合作机构-

NCT05604131

/ Recruiting临床2期IIT

Cardiac MRI-guided Deferiprone Therapy for Acute Myocardial Infarction Patients

The objective of this randomized, controlled pilot study is to determine the efficacy of Deferiprone to reduce the amount of free iron inside the hemorrhagic zone of myocardial infarction among hemorrhagic myocardial infarction patients.

开始日期2022-11-08

申办/合作机构

The Indiana University School of Medicine

100 项与去铁酮相关的临床结果

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100 项与去铁酮相关的转化医学

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100 项与去铁酮相关的专利（医药）

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2,414

项与去铁酮相关的文献（医药）

2025-12-01·MEDICAL MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY

Deferiprone inhibits virulence and biofilm formation in Burkholderia cenocepacia

Article

作者: Wang, Peng ; Yin, Lu-Jun ; Xu, Kai-Zhong ; Ding, Zhi-Wen ; Dar, Owias Iqbal ; Jia, Ai-Qun ; Liao, Yun-Tong ; Wang, Ying-Jie

Burkholderia cenocepacia, an opportunistic pathogen, poses a significant threat to human health, necessitating the discovery of effective quorum sensing inhibitors (QSIs). In this study, the quorum sensing inhibitory effects of deferiprone (DFP) on the B. cenocepacia 162,638 were validated. Notably, DFP demonstrated an ability to inhibit and disrupt bacterial biofilms, reducing biofilm formation by 44.59% at 1/4 MIC (minimum inhibitory concentration) and 24.32% at 1/8 MIC concentrations. The study also investigated DFP's impact on motility, virulence, and QS signal levels. LC-MS/MS analysis showed a gradual reduction in the QS molecule C6-HSL as DFP concentrations increased. Additionally, DFP's non-hemolytic properties and safety profile, as verified in Galleria mellonella infection models, highlighted its biocompatibility. RT-qPCR results further indicated that DFP downregulated QS-related gene expression, particularly those involved in ferric uptake regulation protein (Fur). Molecular docking studies identified Fur as a key target for DFP's inhibitory action. Collectively, DFP was shown as a potential QSI with practical applications for controlling B. cenocepacia infections.

2025-05-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS

Controlled release of deferiprone using iron-responsive nanoparticles integrated with dissolving microneedle for novel alternative treatments of β-thalassemia major

Article

作者: Permana, Andi Dian ; Hidayat, Muh Taufik ; Ramadhany, Indianty Dwi ; Khadijah Maharani, Sitti Nur ; Khairani, Nur Izzah ; Rahman, Nur Annisa

Iron chelating agents (ICs) such as conventional deferiprone are often ineffective when exposed to normal conditions due to their uncontrolled release when treating iron overload in ß-thalassemia major (ß-TM) due to the effects of blood transfusion. Iron deficiency and gastrointestinal side effects are crucial problems that can occur. Therefore, DFP was prepared as nanoparticles (NPs) coated with an iron-responsive (IR) polymer with an average particle size of 354.70 ± 10 nm to control its release. To facilitate optimal delivery, NP-IR-DFP was integrated into a dissolving microneedle (DMN) fabricated with biodegradable and biocompatible poly(vinylpyrrolidone) and poly(vinyl alcohol) polymers. The results showed that the NP-IR-DMN provided excellent insertion and mechanical strength and dissolved quickly after application. In vitro and ex-vivo studies revealed the more controllable release of NP-IR-DFP after integration with the DMN (NP-IR-DMN) for up to 24 h. Most importantly, the developed formula was hemocompatible and did not irritate the skin or cause tissue damage. Furthermore, the in vivo pharmacokinetics were further investigated for 24 h, which revealed short concentration (C_max of 0.07 ± 0.03 μg/mL) and t_1/2 (3.66 ± 0.76 h) under normal conditions and long-term iron overload-modeling conditions with C_max (2.90 ± 0.14 μg/mL) and t_1/2 (10.13 ± 1.00 h). This approach can extend beyond oral delivery by controlling the release of DFP, which can only be released in conditions of iron overload, and has the potential to prevent iron deficiency and excess, thus increasing the efficacy of DFP in β-TM therapy.

2025-04-03·Autophagy

PINK1-deficiency facilitates mitochondrial iron accumulation and colon tumorigenesis

Article

作者: Goodla, Lavanya ; Yin, Kunlun ; Desai, Sharina P ; Kim, Hyeoncheol ; Martin, David R ; Xue, Xiang ; Liu, Zhaoli ; Arcos, Mariella ; Liu, Rui

Mitophagy, the process by which cells eliminate damaged mitochondria, is mediated by PINK1 (PTEN induced kinase 1). Our recent research indicates that PINK1 functions as a tumor suppressor in colorectal cancer by regulating cellular metabolism. Interestingly, PINK1 ablation activated the NLRP3 (NLR family pyrin domain containing 3) inflammasome, releasing IL1B (interleukin 1 beta). However, inhibiting the NLRP3-IL1B signaling pathway with an IL1R (interleukin 1 receptor) antagonist or NLRP3 inhibitor did not hinder colon tumor growth after PINK1 loss. To identify druggable targets in PINK1-deficient tumors, ribonucleic acid sequencing analysis was performed on colon tumors from pink1 knockout and wild-type mice. Gene Set Enrichment Analysis highlighted the enrichment of iron ion transmembrane transporter activity. Subsequent qualitative polymerase chain reaction and western blot analysis revealed an increase in mitochondrial iron transporters, including mitochondrial calcium uniporter, in PINK1-deficient colon tumor cells and tissues. Live-cell iron staining demonstrated elevated cellular and mitochondrial iron levels in PINK1-deficient cells. Clinically used drugs deferiprone and minocycline reduced mitochondrial iron and superoxide levels, resulting in decreased colon tumor cell growth in vitro and in vivo. Manipulating the mitochondrial iron uptake protein MCU (mitochondrial calcium uniporter) also affected cell and xenograft tumor growth. This study suggests that therapies aimed at reducing mitochondrial iron levels may effectively inhibit colon tumor growth, particularly in patients with low PINK1 expression.Abbreviation: ANOVA: analysis of variance; APC: adenomatous polyposis coli; cAMP: cyclic adenosine monophosphate; CDX2: caudal type homeobox 2; CGAS: cyclic GMP-AMP synthase; CRC: colorectal cancer; DNA: deoxyribonucleic acid; DFP: deferiprone; DMEM: Dulbecco's modified Eagle medium; DSS: dextran sodium sulfate; ERT2-Cre: Cre recombinase fused to a triple mutant form of the human estrogen receptor; EV: empty vector; GLB: glybenclamide/glyburide; H&E: hematoxylin and eosin; ICP-MS: inductively coupled plasma mass spectrometer; IL1B: interleukin 1 beta; kDa: kilodalton; MCU: mitochondrial calcium uniporter; MKI67: marker of proliferation Ki-67; mRNA: messenger ribonucleic acid; MTT: 3-(4,5-dimethylthiazol-2-Yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide; NLRP3: NLR family pyrin domain containing 3; OE: overexpression; PBS: phosphate-buffered saline; p-CREB: phosphorylated cAMP responsive element binding protein; PINK1: PTEN induced kinase 1; p-PRKAA/AMPK: phosphorylated protein kinase AMP-activated catalytic subunit alpha; qPCR: qualitative polymerase chain reaction; RNA-seq: ribonucleic acid sequencing; ROS: reactive oxygen species; sg: single guide; sh: short hairpin; SLC25A28: solute carrier family 25 member 28; SLC25A37/MFRN: solute carrier family 25 member 37; STING1: stimulator of interferon response cGAMP interactor 1; TP53/p53: tumor protein p53; TUBA: tubulin alpha; µL: microliter; µm: micrometer; µM: micromolar; mm: millimeter.

项与去铁酮相关的新闻（医药）

2025-03-31

·药时代

ADC+I/O双剑合璧破局千亿市场

据预测全球抗肿瘤药物市场在2030年有望达到3,913亿美元，而目前最热门治疗药物当属抗体偶联药物（ADC）和免疫抑制剂两者。然而，两类治疗领域却并非完美，一者ADC单药存在靶点逃逸难题，二者免疫疗法响应率不足40%，很明显，两类单药治疗均已无法满足当前肿瘤领域临床未满足需求。因此，在当前联合治疗成为大趋势之下，当免疫疗法“解除肿瘤防御”与ADC“精准爆破癌细胞”的作用相结合，双剑合璧下又能否改写当前肿瘤治疗的规则？ADC+I/O协同实现抗肿瘤“双重打击”正如前文所讲，ADC和免疫抑制剂的单药治疗均存在明显局限性，而二者联合可通过以下机制协同增效抗肿瘤作用：ADC利用靶向递送细胞毒药物至肿瘤细胞[1]，可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）和危险信号分子（DAMPs），激活树突状细胞（DCs）和T细胞。免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）则通过解除免疫抑制微环境，增强T细胞活性。两者协同可实现“双重打击”：ADC重塑肿瘤微环境（TME），将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，免疫治疗进一步放大抗肿瘤免疫应答。图1 ADC联合免疫治疗的增效机制来源：参考文献[1]目前，已有大量临床研究显示ADC联合免疫治疗疗效优于单药，因此无论是国际MNC还是中国创新企业纷纷布局这条赛道。管线数量方面，全球进入临床的ADC+I/O研发管线共有146条，有32条已处于临床III期，大部分处于临床II期（95条）。适应症方面，重点聚焦肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌等大瘤种，并向罕见癌种（如骨肉瘤、黑色素瘤等）延伸。靶点方面，ADC药物为热门靶点涉及TROP2、HER2、EGFR、HER3等，联用方案选用的TOP3 I/O药物为帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、度伐利尤单抗。布局企业方面，研发管线数量较多的跨国企业为辉瑞、默沙东、阿斯利康；国内企业为科伦博泰、荣昌生物、恒瑞医药。收购与合作：头部MNC主导ADC+I/O市场对于ADC的未来，多数药企均认为其未来5年内仍将是医药创新的主战场，然单一维度的ADC创新既难且性价比不高，那么如何将ADC的价值最大化，且又能不失去现有ADC产业优势地位？“IO单抗+ADC”就是MNC企业手中的下一个王炸组合。辉瑞：重金收购Seagen，整合ADC+I/O资源2023年，辉瑞以430亿美元的大手笔收购ADC龙头Seagen，获得4个已上市ADC产品及相关管线，包括Adcetris、Padcev、Tivdak、以及合作伙伴荣昌生物开发上市的Disitamab Vedotin，经过多次交易，辉瑞已成为拥有最多ADC产品的企业。与此同时，2025年2月，辉瑞在其召开的ADCs线上会议透露，希望通过整合此前辉瑞的资产以及Seagen的资产，采用ADC药物联用PD-1关键策略，成为ADC领域的全球领导者。在临床后期管线方面，辉瑞已然拥有了16条ADC+I/O管线，3条管线已进入临床III期。其中Padcev（Nectin-4 ADC）+ K药已获批用于顺铂不耐受的尿路上皮癌患者，是首个获批的“ADC+I/O”疗法；辉瑞计划将此组合拓展至其他适应症，如非小细胞肺癌（NSCLC）等。在关键临床试验方面，辉瑞目前的联合方案是基于EV-103试验中剂量递增队列、队列A和队列K的数据。其中，EV-103研究验证了Enfortumab Vedotin联合帕博利珠单抗在转移性尿路上皮癌（mUC）中的高缓解率和安全性，为后续的EV-303/EV-304研究提供了关键方向，即包括优化联合方案、管理毒性、扩展适应症，以及通过生物标志物精准筛选获益人群。表1 辉瑞全球临床III期ADC+I/O项目ADC药物登记号联合方案适应症预估入组人数主要试验完成日期(预估)Enfortumab VedotinNCT03924895（EV303）PD-1（帕博利珠单抗）+切除术新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌8572027-5-31NCT04700124（EV304）PD-1（帕博利珠单抗）+切除术新辅助和辅助治疗肌层浸润性膀胱癌8082026-12-23NCT04960709PD-L1（度伐利尤单抗）+CTLA-4(Tremelimumab)+切除术新辅助和辅助治疗肌层浸润性膀胱癌6772025-7-18来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理表2 关键临床试验EV-103研究数据参数剂量递增队列 + 队列A队列K试验设计单臂扩展研究（Ib/II期）随机对照研究（1:1）适应症顺铂不耐受的局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC）人数合并分析：n=45总n=149（联合组n=76，单药组n=73）主要终点客观缓解率（ORR）：68%；CR率12%，PR率55%联合组ORR：64.5% 单药组0RR：45.2%次要终点DCR：84.4%；mDOR 22.1个月;mPFS 12.7个月；mOS 26.1个月（中位随访47个月）DCR 86.6%（联合组） vs. 89.0%（单药组）；联合组DOR、mPFS、mOS均未达到（中位随访17.6个月）安全性常见TRAE：皮肤反应（67.1%）、周围神经病变（60.5%）≥3级TRAE发生率<50%联合组与单药组≥3级TRAE发生率均<50%意义长期随访显示DOR达22.1个月，提示联合疗法对顺铂不耐受患者的持久疗效作为验证性试验，支持扩大适应症至顺铂耐受人群的III期研究来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理阿斯利康：合作+收购+自研，构建ADC+I/O矩阵多年以来，阿斯利康通过“合作+收购+自研”积累了13款ADC管线，是全球ADC管线数量最多的MNC企业之一，覆盖HER2、TROP2、Claudin18.2等靶点，并且其同样将ADC管线与PD-1/L1的联用作为重点战略进行布局。在临床后期管线方面，AZ共有26条ADC+I/O管线，其中AZ与第一三共合作开发的Datopotamab Deruxtecan（TROP2 ADC，Dato-DXd）联用度伐利尤单抗/帕博利珠单抗，已有6条管线进入临床III期，预计未来3年内完成主要试验，联用适应症正在从后线向一线、早期治疗（新辅助治疗）推进。在临床进展方面，2025年ESMO靶向抗癌治疗大会（3月3-5日）最近公布，在TROPION-Lung04 Ib期试验中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗±卡铂治疗，在未经治疗的晚期无驱动基因突变的NSCLC患者中的缓解率均超过50%，未出现新的安全性信号。表3 AZ 全球临床III期ADC+I/O项目ADC药物登记号联合方案公司适应症预估入组人数主要试验完成日期(预估)Datopotamab DeruxtecanNCT05215340PD-1（帕博利珠单抗）阿斯利康/第一三共/默沙东一线治疗PDL1高表达NSCLC7402028-02-29NCT05687266PD-L1（度伐利尤单抗）+卡铂一线治疗NSCLC12802027-11-01NCT05555732PD-1（帕博利珠单抗）±化疗一线治疗NSCLC11702027-08-01NCT06112379PD-L1（度伐利尤单抗）新辅助和辅助治疗三阴乳腺癌17282028-03-29NCT06103864PD-L1（度伐利尤单抗）一线治疗三阴乳腺癌6252026-09-01NCT05629585PD-L1（度伐利尤单抗）辅助治疗三阴性乳腺癌10752027-09-20来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理表4 最新进展TROPION-Lung04 Ib期试验数据指标队列2队列4试验设计Dato-DXd 6 mg/kg + durvalumab 1120 mg Q3W(1L, n=15)Dato-DXd 6 mg/kg + durvalumab 1120 mg+4 cycles carboplatin AUc 5, Q3W(1L,n=37)适应症一线治疗晚期或转移性NSCLC主要终点≥3级 TEAEs发生率:46.7%≥3级 TEAEs发生率:62.2%最常见的≥3级TEAEs（＞15%）为口腔炎（13%）和淀粉酶升高（13%）最常见的≥3级TEAEs（＞15%）为贫血（24%）和中性粒细胞减少症（24%）次要终点经确认的ORR为53.3%，观察到1例完全缓解（CR）和7例部分缓解（PR）；DCR达86.7%；中位DoR为15.0个月（95%CI 4.5-28.8）。经确认的ORR为56.8%，观察到21例PR，中位DoR为8.8个月（95%CI 5.8-NE），DCR达89.2%；值得注意的是，在非鳞状NSCLC亚组中，经确认的ORR高达66.7%。中位PFS7.3个月8.7个月结论Dato-DXd联合度伐利尤单抗±卡铂一线治疗晚期或转移性NSCLC表现出良好的抗肿瘤活性在不同组织学亚型和PD-L1表达水平的患者中均观察到了肿瘤缓解整体安全性也与既往报道一致，没有发现新的安全信号来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理默沙东：押注ADC联合K药，缓解专利悬崖压力对于默沙东而言，其ADC+I/O必定要围绕其最重要的资产进行，两者联用一方面可用以延长其核心资产“K药”的临床生命周期，减缓专利的后续影响，另一方面也能通过其K药，进一步覆盖其ADC产品的市场认知。在合作方面，默沙东手握全球获批适应症最多的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药），然后又与Seagen、VelosBio、科伦博泰、第一三共达成多项ADC授权；MSD共参与24条ADC+I/O管线，不难看出M司是想通过ADC联合K药，巩固K药在肿瘤领域的王者地位，应对2028年K药专利到期风险。在后期管线方面，与科伦博泰合作开发的Sacituzumab Tirumotecan单药在SKB264在2L及以上三阴乳腺癌、EGFR突变的二线及以上晚期NSCLC、2L及以上HR+/HER2-乳腺瘤分别取得ORR 43.8%、60%、36.8%的60%的优异疗效数据。为后续开展联用K药的6条III期管线提供了较好的试验经验和数据。表5 MSD 全球临床III期ADC+I/O项目ADC药物登记号联合方案公司适应症预估入组人数主要试验完成日期(预估)Sacituzumab TirumotecanNCT06393374PD-1（帕博利珠单抗）科伦博秦/默沙东一线治疗三阴乳腺癌15302030-12-16NCT06312176PD-1（帕博利珠单抗）二线治疗HR+/HER2-乳腺癌12002027-07-11NCT06312137PD-1（帕博利珠单抗）二线治疗NSCLC7802034-02-21NCT06170788PD-1（帕博利珠单抗）一线治疗PD-L1阳性NSCLC6142028-1-25NCT06422143PD-1（帕博利珠单抗）一线维持治疗NSCLC8512029-01-12NCT06448312PD-1（帕博利珠单抗）一线治疗治疗PD-L1阳性NSCLC4062026-11-01来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理表6 Sacituzumab Tirumotecan（SKB264）关键临床试验数据适应症2L及以上三阴乳腺癌EGFR突变的二线及以上晚期NSCLC2L及以上HR+/HER2-乳腺瘤临床编号NCT05347134NCT041152499NCT041152499阶段III期II期II期线数3L+2L+2L+入组人数263(试验组130)4141ORR43.8% vs 12.8%60%36.80%mPFS5.7 M S 2.3 M，HR=0.3111.1 M11.1 MmosNR VS 9.4 M，HR=0.53--来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理就整体情况来看，全球头部MNC企业似乎都在通过合作与收购方式，进一步强化其在ADC+I/O赛道的领先地位，现阶段也确实取得不少管线与临床数据成就，居于领域内领先地位。其最新披露的临床研究数据也不断证实联合疗法良好的抗肿瘤活性和安全性，ADC+I/O方案可以说是未来可期。但同时，全球医药领域中除MNC对ADC+I/O赛道布局已久外，中国创新药企关于ADC+I/O研发布局同样不容小觑，通过差异化布局和全球化合作突围，紧跟国际速度。紧随国际速度：中国创新药企差异化布局虽然中国创新药企在ADC+I/O赛道的起步相对MNC更晚，但历史上“后来居上”的也同样不在少数，况且有了MNC药企对于该领域成药性充分验证的前提，中国药企如若掌握“差异化”布局优势，未来同样可期。科伦博泰：全球化合作+差异化靶点谈及ADC+I/O，当绕不开该领域的热门药企“科伦博泰”，其通过全球化合作与差异化布局的战略，已然拥有了举足轻重的市场地位。对于全球化合作，科伦博泰与MSD合作开发4款ADC产品，TROP2-ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264）已获批上市，其ADC+I/O赛道主要是围绕商业化ADC产品SKB264开展联合方案，一方面SKB264被纳入默沙东的K药联合疗法矩阵，双方在K药生命周期管理上形成利益共同体；另一方面SKB264联用自研PD-L1塔戈利单抗（KL-A167）A167，适应症既涵盖了乳腺癌、肺癌、胃癌等大癌种，又差异化选择如鼻咽癌、头颈部鳞癌、宫颈癌等疾病领域。图2 科伦博泰全球ADC+I/O研发管线来源：科伦博泰官网对于差异化靶点，科伦博泰目前6款自研ADC产品中，其设计初期就选择了避开热门ADC靶点，继而选择差异化开发Claudin18.2、Nectin-4、PTK7等创新靶点，并且多条管线已经进入NDA阶段。这样一来，科伦博泰在ADC+I/O领域的布局就与MNC形成了鲜明的对比，无论是靶点、适应症还是联用方式，其在个别领域几乎是拥有全球前沿化优势。荣昌生物：全球化合作+医保助力放量与科伦博泰相似，荣昌生物也同样将全球化合作作为了ADC+I/O领域布局的第一步，唯一不同的是，荣昌生物未选择差异化靶点，而是医保作为主要突破口。合作方面，维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin）是由荣昌生物研发的中国首个原创抗体偶联（HER2-ADC）药物，2021年8月，Seagen Inc.（现已归属辉瑞）以高达26亿美元的首付款和里程碑付款，获得维迪西妥单抗的全球（亚太区除外）独家许可协议。医保助力方面，荣昌生物共有19条ADC+I/O管线，均主要是围绕商业化ADC产品维迪西妥单抗开展联合方案，已有4条管线进入临床II/III期，预计未来1年内完成主要试验，研发进度处于领先地位。此外，维迪西妥单抗通过胃癌、尿路上皮癌适应症差异化领先上市并分别于2022年1月、2023年1月进入国家医保目录，价格由原来的13500元降至3800元。参考维迪西妥单抗胃癌三线治疗中位无进展生存期（mPFS），患者年治疗费用为13.7万元，自费（30%比例）支付年费只需4.1万元[2]。相比于其他ADC药物高昂的年费用，荣昌生物的ADC联用方案若进展顺利，可借助医保迅速放量。表7 荣昌生物全球临床III期ADC+I/O项目ADC药物登记号联合方案公司适应症预估入组人数主要试验完成日期(预估)Disitamab VedotinNCT05302284PD-1（特瑞普利单抗）荣昌生物一线治疗HER2表达尿路上皮癌4522026-12-31NCT05911295PD-1（帕博利珠单抗）一线治疗HER2表达尿路上皮癌4002026-06-30来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理恒瑞医药：差异化靶点+自研产品联合恒瑞医药作为国内大型药企，其对比Biotech的最大优势在于其自研产品格局更大，因此其在ADC+I/O领域布局偏向了差异化靶点与自研产品组合的模式。差异化靶点方面，虽然恒瑞医药目前尚无任何上市的ADC产品，但其同时也是目前是国内ADC在研管线数量最充足的企业，目前已有12个新型、具有差异化的ADC分子成功获批临床，其中 HER2 ADC SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）进入上市申报阶段，3款产品处于临床 Ⅲ 期，布局的DLL3、CD79b、c-Met 、Claudin 18.2、Nectin-4等靶点展现出独特优势；24年年底恒瑞通过10.45 亿美元的协议总金额，将注射用SHR-4849（DLL3 ADC 临床I期）除大中华区外的全球权益授权给 IDEAYA Biosciences，推进全球开发，潜在与免疫疗法协同。产品组合方面，目前恒瑞共有19条ADC+I/O管线，依托自研的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗，形成“PD-(L)1+自研ADC”联合矩阵，目前已有3条管线进入临床II/III期，构建了覆盖研发、临床到商业化的完整链条，争夺全球ADC与免疫治疗市场的制高点。2024年ESMO会议，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授以口头报告形式公布了一项Ⅰ期临床研究的初步数据。结果显示，SHR-A1904具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到55.6%和88.9%，为后续SHR-A1904联合PD-L1方案提供了可参考的安全性和疗效数据。表8 恒瑞医药全球临床II/III期ADC+I/O项目ADC药物登记号联合方案分期适应症预估入组人数主要试验完成日期(预估)SHR-A1904CTR20241158PD-L1（阿得贝利单抗）1b/III一线治疗胃癌9242027-07-16SHR-A2102NCT06879145PD-L1（阿得贝利单抗）II/III肌肉浸润性膀胱癌8402031-12-01来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理表9 SHR-A1904最近临床试验进展指标数据详情试验名称SHR-A1904 治疗 Claudin18.2（CLDN18.2）阳性 GC/GEJC 的 Ⅰ 期临床研究研究设计开放标签、多中心、剂量递增及扩展试验，分为 3 个阶段：患者特征入组患者：剂量递增阶段 29 例，扩展阶段 44 例（总计 73 例）客观缓解率（ORR）▪ 6.0 mg/kg 组：55.6%（5/9，95% CI：21.2-86.3）▪ 8.0 mg/kg 组：36.7%（11/30，95% CI：19.9-56.1）疾病控制率（DCR）▪ 6.0 mg/kg 组：88.9%（8/9，95% CI：51.8-99.7）▪ 8.0 mg/kg 组：86.7%（26/30，95% CI：69.3-96.2）安全性常见治疗相关不良事件（TRAEs）：▪ 血液学毒性：贫血（42%）、中性粒细胞减少（35%）严重 TRAEs：12%（主要为感染、中性粒细胞减少）研究结论SHR-A1904 在 Claudin18.2 阳性 GC/GEJC 患者中显示出可控的安全性和显著的抗肿瘤活性，6.0 mg/kg 和 8.0 mg/kg 剂量均为有效且可耐受的方案。来源：2024 ESMO会议、药智咨询整理很明显，国内多数创新药企业正在逐渐意识到ADC+I/O的市场趋势，并无一不在为适应这种市场变化，不约而同的推进相关布局，但创新既是风险，就算ADC+I/O也同样难逃诸多临床转化的难点。两大要点：ADC+I/O转化道阻且长据华创新药预测，现有的IO疗法中近一半方案可能从IO+化疗升级为ADC+I/O，相关适应症市场有望实现100-200%扩容，但在这场看似完美的"双雄会"背后，仍面临着从机制探索到临床转化等诸多挑战。免疫相关毒性叠加风险ADC通过释放细胞毒性载荷诱导肿瘤细胞死亡，释放抗原，PD-1解除免疫抑制，可能会过度免疫激活，导致免疫相关不良反应（irAEs，特别是间质性肺炎和血液毒性）的发生率和严重程度显著增加[3]。目前降低联用毒性主要聚焦在优化ADC分子设计和分层剂量探索，一方面通过位点特异性偶联技术（如PEG化、Fc工程）减少ADC非特异性结合，降低毒性；另一方面采用“爬坡式”临床试验设计，先验证低剂量ADC组合的安全性，再逐步提升剂量。例如在TROPION-Lung02研究[4]中，先确定4mg/kg Dato-DXd（TROP2 ADC）联合K药的安全性，再扩展至6mg/kg。最佳剂量序贯难题当前主流方案倾向于同步给药以快速实现协同效应，但越来越多的文献证据表明，在某些特定场景（如高毒性风险、PD-L1阴性肿瘤）下，ADC先导的序贯策略可能更具优势[5]。现有试验方案多基于经验性设计，缺乏药代动力学（ADC有效载荷峰值与免疫检查点抑制剂作用窗口）的精准匹配，未来可通过适应性临床试验设计（如I-SPY2平台）动态优化顺序参数[6]，制定精准、个性化治疗策略，为患者寻求最大化治疗效果。结语正如之前系列文章中提到的一句话而言，医药的“完全创新”必定是风险性很高的一件事，而ADC+I/O的出现，在临床上既是符合当下需求，解决两者单药治疗局限性有效选择，也是相较完全创新，风险性更低、性价比更高的折中手段。这样的全新研发策略，一定程度上有希望在千亿美元抗肿瘤市场中掀起变革浪潮，甚至颠覆整个市场的发展轨迹。而对于微观层面而言，一方面如辉瑞、阿斯利康等巨头通过收购与合作确实抢占了先机，但另一方面中国药企同样也在以差异化靶点和医保策略实现突围，未来，随着“精准化联用”逐渐成为破局关键，或许在ADC+I/O领域，还会有更多惊喜出现，请拭目以待。参考文献1.Eleonora Nicolò,et al. Combining antibody-drug conjugates with immunotherapy in solid tumors: current landscape and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2022 May:106:102395.2.医保谈判结果挂网 ADC等价格揭晓首次进入药品均降超60%3.Gerber, H.P., Sapra, P., Loganzo, F., May, C. (2016). Combining antibody-drug conjugates and immune-mediated cancer therapy: what to expect? Cancer Research, 76(4), 567-577.4.Yasushi Goto, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2023 ASCO. Abstract 9004.5.Sasso JM, et al. The Evolving Landscape of Antibody-Drug Conjugates: In Depth Analysis of Recent Research Progress. Bioconjug Chem. 2023 Nov 15;34(11):1951-2000.6.孙正魁教授：I-SPY2.2研究荣登Nature Medicine，Dato-DXd新辅助治疗策略展现前景图片来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，查看更多精彩!

抗体药物偶联物免疫疗法并购临床2期

2025-03-07

·EndPoints

Start of 2025 comes with generic drug price decreases, several major increases, report finds

More generic drug prices decreased than increased in January, a new report from 46Brooklyn found. The report said for every generic drug price increase in January, 1.3 generic drugs saw their price decrease. It’s a trend that 46Brooklyn CEO Antonio Ciaccia called “a largely favorable view.” Even still, three generic drugs saw their prices increase significantly, including the nerve pain drug pregabalin ER 165 mg (26% increase), the nausea drug dronabinol 10 mg (21% increase), and the ADHD drug methylphenidate CD 30 mg (18% increase). For branded drugs, Chiesi’s Ferriprox and Harrow’s Verkazia both increased by more than 20%, although brand-name increases are largely restricted by a Medicaid program that forces pharma companies to pay rebate penalties for drug price increases greater than the rate of inflation. There were 963 net brand price increases in January, according to the report, which was largely in line with the 896 net brand price increases in January 2024 and 986 price increases in January 2023. A previous analysis from Ciaccia’s consultancy firm 3 Axis Advisors anticipated price hikes to more than 1,000 medicines. The report from 46Brooklyn also highlights several key brand-name drug increases that could cost Medicaid significantly more than what they were paying in previous years. For instance, J&J’s Stelara saw a nearly 5% list price increase, which works out to about $1.5 billion in gross prior-year Medicaid expenditures. Several biosimilars to Stelara recently launched at prices as low as 90% off the brand-name price. Chiesi raised the list price of its enzyme replacement therapy Revcovi by 4.5% in January. The report noted that the average gross cost per prescription in Medicaid for this drug is roughly $200,000, which means the list price increase “is anticipated to add roughly $9K in gross cost per prescription. This is the highest added gross cost per Rx for the brand drugs that took price increases in January 2025.” Chiesi did not immediately respond to a request for comment. In addition to the 46Brooklyn report, Sanofi released a report earlier this week on its pricing principles , showing the French company in 2024 spent 36% of its gross sales to payers as rebates. And UCB also released its own pricing report this week showing that 54% of its 2024 gross sales were provided to supply chain stakeholders, including private and public payers as rebates, discounts and fees.

生物类似药

2025-02-07

·生物世界

STTT：青岛大学谢俊霞团队综述神经退行性疾病中铁及其他金属离子的稳态与代谢

编辑丨王多鱼排版丨水成文铁、锰、铜、锌等金属离子作为必需的微量营养素，在大脑中广泛的生理过程中都是必需的。然而，金属离子失衡（无论是过量还是不足）都是有害的，可通过氧化应激、铁死亡、铜死亡、细胞衰老或神经炎症等方式导致神经元死亡，参与神经退行性疾病的病理机制。 2025年2月3日，青岛大学谢俊霞团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Homeostasis and metabolism of iron and other metal ions in neurodegenerative diseases 的综述论文。该论文综述了金属离子（铁、锰、铜、锌）在神经退行性疾病（帕金森病、阿尔茨海默病、渐冻症和亨廷顿病）中的研究历史、上游调节因子、下游效应物及其在生理和病理条件下的相互作用，并讨论了金属离子螯合剂在治疗神经退行性疾病中的疗效。自1924年首次在帕金森病（PD）患者的大脑中观察到铁沉积以来，铁失调与神经退行性疾病的关系引起了广泛关注。其他金属离子（例如锰、铜、锌）也参与了神经退行性疾病的发展，增加了疾病风险或促进了病理蛋白的聚集。铁死亡和铜死亡等金属离子依赖的细胞死亡形式的发现，为神经退行性疾病提供了新的病理机制。铁和其他金属离子在神经退行性疾病中的研究时间表和里程碑事件铁和其它金属离子的下游效应物铁是氧运输、DNA 合成、线粒体呼吸和磷脂合成的必需元素。铁的稳态由多种蛋白质和分子机制调控，包括吸收、储存和释放过程。锰是多种酶的辅助因子，参与维持中枢神经系统的正常生理功能。锰的摄取和排出受到严格调控。铜是多种酶的辅助因子，参与呼吸功能和抗氧化防御。铜的摄取、排出和分布由膜相关铜转运蛋白调控。锌在免疫系统、酶功能和神经保护中起重要作用。锌的浓度由金属硫蛋白、锌转运蛋白和Zrt/LRT 样蛋白严格调控。氧化应激：铁和铜可以促进芬顿反应，生成有害的活性氧（ROS），引发氧化应激，导致细胞膜、蛋白质和核酸的损伤。铁死亡：铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡形式，其特征是铁积累、谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化。铜死亡：铜死亡是一种依赖铜和线粒体呼吸的细胞死亡形式，铜直接与三羧酸循环中的脂酰化成分结合，导致脂酰化蛋白聚集和铁硫簇蛋白的丢失。细胞衰老：铁、锰、铜和锌等金属离子的过量积累可以诱导细胞衰老，表现为细胞增殖、分化或生理功能的逐渐下降。神经炎症：金属离子（例如铁、锰、铜、锌）可以激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促进促炎细胞因子的释放，引发神经炎症。金属离子失调在神经退行性疾病中的作用和机制脑区金属离子重新分布：在帕金森病、阿尔茨海默病、渐冻症和亨廷顿病患者中，特定脑区的铁水平显著升高，且与疾病严重程度密切相关。细胞铁失调：在帕金森病、阿尔茨海默病、渐冻症和亨廷顿病患者中，神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中的铁代谢失调，导致铁积累和神经元死亡。在帕金森病（PD）状态下不同细胞中出现铁失调帕金森病患者溶酶体和线粒体中铁代谢失调其他金属离子的失调：锰、铜和锌的失调也参与了神经退行性疾病的发展，增加了疾病风险或促进了病理蛋白的聚集。神经退行性疾病中金属离子失调与病理性蛋白质之间的相互作用靶向金属离子的治疗策略金属螯合剂：金属螯合剂（例如去铁胺、氯碘羟喹、去铁酮等）通过螯合金属离子，减少氧化应激和病理蛋白聚集，显示出治疗神经退行性疾病的潜力。天然化合物及其衍生物：许多天然化合物（例如槲皮素、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯等）具有金属螯合和抗氧化作用，显示出神经保护作用。临床试验：一些金属螯合剂（如去铁酮、PBT2等）在临床试验中显示出一定的疗效，但仍需进一步研究以验证其安全性和有效性。金属离子（尤其是铁）的失调在神经退行性疾病的病理进展中起重要作用，是预防和治疗这些疾病的潜在靶点。进一步研究金属离子在不同脑区、细胞和细胞器中的分布及其相互作用，将有助于全面理解其在神经退行性疾病中的作用。开发更灵敏的生物化学和分子生物学技术，结合高灵敏度的MRI成像，将有助于早期诊断和监测神经退行性疾病。这篇论文为理解金属离子在神经退行性疾病中的作用提供了全面综述，并为开发针对金属离子的治疗策略提供了新视角。论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02071-0 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

100 项与去铁酮相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D07416	去铁酮	V03AC02	DB08826

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
镰状细胞血症	美国	Chiesi USA, Inc	2021-04-30
β地中海贫血	澳大利亚	CHIESI AUSTRALIA PTY LTD	2003-04-09
骨癌	澳大利亚	CHIESI AUSTRALIA PTY LTD	2003-04-09
铁过剩	欧盟	CHIESI Farmaceutici SpA	1999-08-25
铁过剩	冰岛	CHIESI Farmaceutici SpA	1999-08-25
铁过剩	列支敦士登	CHIESI Farmaceutici SpA	1999-08-25
铁过剩	挪威	CHIESI Farmaceutici SpA	1999-08-25
地中海贫血	欧盟	CHIESI Farmaceutici SpA	1999-08-25
地中海贫血	冰岛	CHIESI Farmaceutici SpA	1999-08-25
地中海贫血	列支敦士登	CHIESI Farmaceutici SpA	1999-08-25
地中海贫血	挪威	CHIESI Farmaceutici SpA	1999-08-25

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
泛酸激酶相关神经变性	临床3期	美国	ApoPharma, Inc.	2012-12-13
泛酸激酶相关神经变性	临床3期	德国	ApoPharma, Inc.	2012-12-13
泛酸激酶相关神经变性	临床3期	意大利	ApoPharma, Inc.	2012-12-13
泛酸激酶相关神经变性	临床3期	英国	ApoPharma, Inc.	2012-12-13
急性肾损伤	临床3期	-	CorMedix, Inc.	2012-01-01
慢性肾病	临床3期	-	CorMedix, Inc.	2012-01-01
输血依赖性贫血	临床3期	埃及	ApoPharma, Inc.	2007-08-01
输血依赖性贫血	临床3期	印尼	ApoPharma, Inc.	2007-08-01
输血依赖性贫血	临床3期	马来西亚	ApoPharma, Inc.	2007-08-01
血色素沉着症	临床3期	埃及	Lipomed AG	2002-01-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02728843 (SKY and EMBARK studies, Pubmed \| J Parkinsons Dis)	临床2期	帕金森病	-	Deferiprone 15mg/kg BID	簾窪醖糧範製廠獵餘鹹(遞廠觸窪齋窪夢壓遞鹽) = 齋衊醖範襯憲簾簾鑰築繭夢築鏇齋襯製醖鬱餘 (壓遞鏇鑰蓋鬱壓鹽範糧, 1.7)	不佳	2024-12-27
NCT02728843 (SKY \| SKY and EMBARK studies, CTgov)	临床2期	帕金森病（青年型、早发型）	140	Placebo (Placebo)	觸淵窪獵艱廠膚夢齋餘(鑰鏇積選鏇窪獵鏇觸艱) = 遞範選獵膚簾構願糧鏇鏇齋願範網餘醖鑰鏇糧 (製夢觸鹽範膚範齋顧蓋, 1.4) 更多	-	2024-04-10
				Deferiprone (Deferiprone 300 mg)	觸淵窪獵艱廠膚夢齋餘(鑰鏇積選鏇窪獵鏇觸艱) = 蓋窪醖鏇壓遞壓獵醖鹹鏇齋願範網餘醖鑰鏇糧 (製夢觸鹽範膚範齋顧蓋, 1.4) 更多
NCT03591575 (START, CTgov)	临床4期	β地中海贫血 \| 铁过剩 \| 输血依赖性β地中海贫血	64	Deferiprone oral solution (Deferiprone)	餘鏇齋蓋製鏇膚淵鹽窪 = 醖遞蓋窪襯繭獵繭範憲願窪衊衊鹽餘鑰顧選鹹 (簾憲簾夢鑰廠醖範範鑰, 範範簾築願積獵願構淵 ~ 鏇選範積廠構範顧鬱夢) 更多	-	2024-03-15
				Placebo (Placebo)	餘鏇齋蓋製鏇膚淵鹽窪 = 獵廠構膚壓網醖觸鏇構願窪衊衊鹽餘鑰顧選鹹 (簾憲簾夢鑰廠醖範範鑰, 簾鑰積醖鬱製鬱膚構醖 ~ 廠鏇願壓鬱衊網鹹鹹齋) 更多
ASH2023	N/A	粒细胞减少症 \| 中性粒细胞减少	-	Deferiprone (Group A (ANC ≥0.2 to <0.5))	選遞鏇憲醖鏇糧築淵願(製鏇鬱選襯願築鏇築鏇) = 膚廠窪齋鬱糧構獵蓋網獵膚齋淵廠淵鹹襯淵襯 (繭衊窪壓蓋網鏇遞願簾 ) 更多	-	2023-12-10
				Deferiprone (Group B (ANC ≥0.1 to <0.2))	選遞鏇憲醖鏇糧築淵願(製鏇鬱選襯願築鏇築鏇) = 觸範網簾憲膚鑰淵艱觸獵膚齋淵廠淵鹹襯淵襯 (繭衊窪壓蓋網鏇遞願簾 ) 更多
NCT02655315 (FAIRPARK-II, Pubmed \| N Engl J Med)	临床2期	帕金森病	372	Deferiprone	鹹餘淵獵淵構構範遞積(顧製衊鑰襯襯夢鏇鏇顧) = 2 participants 範獵積鹽製蓋膚壓糧構 (製顧餘鹹餘遞艱衊衊鹹 ) 更多	不佳	2022-12-01
				Placebo
NCT02443545 (FIRST-EXT, Pubmed \| Blood Adv) 人工标引	临床4期	贫血 \| 铁过剩 \| 镰状细胞血症	134	Deferiprone	顧膚簾淵鏇構齋衊壓廠(憲蓋鑰繭壓顧淵壓醖艱) = neutropenia 9.0% and abdominal pain 7.5% 憲積窪衊製鑰選鹽衊製 (齋襯鹹繭窪壓觸襯淵艱 ) 更多	积极	2022-08-26
NCT03591575 (START, EHA2022) 人工标引	临床4期	输血依赖性β地中海贫血	64	DEFERIPRONE	壓齋簾築壓艱網觸願繭(壓簾窪窪築鹹顧鑰製襯) = 衊鹽製衊衊鹽獵遞鏇鑰淵範淵廠構糧醖鏇廠鹽 (憲鹽窪鬱淵蓋壓鏇糧遞 ) 更多	积极	2022-05-12
				placebo	壓齋簾築壓艱網觸願繭(壓簾窪窪築鹹顧鑰製襯) = 構築網鹹遞餘夢醖獵積淵範淵廠構糧醖鏇廠鹽 (憲鹽窪鬱淵蓋壓鏇糧遞 ) 更多
NCT02041299 (Pubmed \| Blood Adv)	临床4期	贫血 \| 铁过剩 \| 镰状细胞血症	228	Deferiprone	範淵鏇夢夢遞廠膚構簾(憲鏇願糧繭製遞構憲齋) = 齋遞醖繭壓淵網鑰鹹淵糧選廠醖獵壓餘簾壓鑰 (鏇鏇衊積願齋觸艱鑰壓 )	积极	2021-11-30
				Deferoxamine	範淵鏇夢夢遞廠膚構簾(憲鏇願糧繭製遞構憲齋) = 願壓簾鹽鏇醖網蓋膚餘糧選廠醖獵壓餘簾壓鑰 (鏇鏇衊積願齋觸艱鑰壓 )
NCT02041299 (FIRST, CTgov)	临床4期	铁过剩 \| 镰状细胞血症	230	Deferiprone (Deferiprone)	壓餘積構壓獵窪糧窪鹽(獵觸網窪醖顧獵窪醖觸) = 鏇顧淵網鏇淵壓範憲夢製夢築選簾鹽積襯艱夢 (顧獵鹹鏇餘艱鏇鏇艱獵, 0.50) 更多	-	2021-08-10
				Deferoxamine (Deferoxamine)	壓餘積構壓獵窪糧窪鹽(獵觸網窪醖顧獵窪醖觸) = 繭窪網鹽簾衊選繭願鏇製夢築選簾鹽積襯艱夢 (顧獵鹹鏇餘艱鏇鏇艱獵, 0.59) 更多