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国产双抗ADC「杀红眼」
2023-12-14
·
药智网
抗体药物偶联物
突破性疗法
临床结果
引进/卖出
临床1期
近日,
百时美施贵宝(BMS)
斥资84亿美元(最高潜在总价值)引进
百利天恒
HER3/EGFR双抗ADC产品BL-B01D1
HER3
/
EGFR
双抗ADC产品BL-B01D1,不仅创造了国产ADC新药预付款新纪录,还是中国首个Lisence out的双抗ADC。一登场起点就如此之高,BL-B01D1无疑给双抗ADC赛道下了一剂“猛药”。国产双抗ADC为何能「杀红眼」?0184亿美元,
BMS
为何下注双抗ADC?能让
BMS
出手如此阔绰,想来
BL-B01D1
必有“过人之处”。据公司公告介绍,
BL-B01D1
单药已在国内开展了5个Ia/Ib期临床研究,覆盖16种
肿瘤
,在多个
上皮肿瘤
适应症中均表现出强烈的疗效信号,特别是在
非小细胞肺癌(NSCLC)
和
鼻咽癌
末线患者中,已表现出可向关键注册临床推进的突破性疗效。
百利天恒
ADC主要在研管线图片来源:华金证券促成这项BD交易的直接因素,正是基于
BL-B01D1
接连公布的亮眼数据。
HER3
是成熟靶点却仍未成药,且会导致多种
癌症
出现耐药情况。但由于
HER3
在多种不同的
实体瘤
中均有过表达,存在巨大的市场潜力,使得能解决
EGFR-TKI
EGFR
-TKI耐药问题的
HER3
靶向药物相当“吃香”。2023年10月,
百利天恒
在2023 ESMO大会上公布了
BL-B01D1
治疗
非小细胞肺癌
患者的I期研究结果:在经过大量前线治疗的
NSCLC
,特别是
EGFRmut NSCLC
中表现出良好的疗效,观察到的毒性被认为是可接受的。该研究共纳入114例接受标准治疗后失败的
局部晚期或转移性NSCLC
患者,在88例可评估疗效的
NSCLC
患者中,针对
EGFR
突变型患者(4L)的中位PFS为6.9个月,ORR为63.2%,DCR为89.5%;EGFR野生型患者(3L)的中位PFS为5.2个月,ORR为44.0%,DCR为94.0%。图片来源:
海通
国际前不久,
百利天恒
又在2023 SABCS公布了
BL-B01D1
治疗
三阴性乳腺癌
的I期研究结果,ORR为45.5%,DCR为100%,且未观察到
间质性肺疾病
。全球独创品种、可针对广泛癌种且取得优异疗效数据,再加上
百利天恒
自研的全链条一体化ADC药物研发核心技术平台,是促成
BMS
重金押宝的直接原因。另外,考虑到“
PD-1
+ADC”疗法已得到市场验证,选择开发核心产品
PD-1单抗欧狄沃(O药)
PD-1
单抗欧狄沃(O药)和
BL-B01D1
的联合疗法,或许也是
BMS
选择高价引进的重要因素。02多款
HER3
疗法曾折戟,BL-B01D1能否打破困境?从单抗ADC到ADC联合用药,再到双抗ADC,ADC技术路线的探索从未停歇。而且,全球药企正在研发诸多靶向
HER3
、
B7-H3
、
Nectin-4
等差异化靶点ADC药物。就
HER3
靶点而言,此前已有不少
HER3
疗法研发失败,不乏
HER3
单抗、
EGFR
/
HER3
双抗、
HER2
/
HER3
双抗。而靶向
HER3
的ADC之所以“吃香”,是因为ADC不完全依赖于
HER3
来发挥作用,还能通过有效荷载毒素杀伤
肿瘤
细胞,同时
HER3
相比
HER2
和
EGFR
具有更快的内化速度,更加有利于ADC药物研发。目前除了
BL-B01D1
这款
EGFR
/
HER3
双抗ADC以外,全球还有一些
HER3
ADC进入临床阶段,包括
第一三共
U3-1042、
宜联生物
YL202
、
映恩生物
DB-1310
和
恒瑞医药
SHR-A2009
。其中,
宜联生物
还就
YL202
与
BioNTech
达成超10亿美元的对外授权合作。图片来源:中信建投证券相较于单抗ADC,双抗ADC似乎更值得期待。毕竟,双抗ADC的优势在于:既能通过双靶点增强细胞杀伤毒性,克服耐药性,又能增强
肿瘤
细胞特异性,减少副作用,而且双抗ADC产生新的结合和内吞动力学机制,能达到更好的治疗效果。而
BL-B01D1
之所以能取得优异的疗效数据,还得益于其独特的结构设计。众所周知,ADC的结构由抗体、细胞毒性药物和连接子三部分组成,是决定其稳定性、靶向性、毒性和治疗窗口的关键因素,对于疗效和安全性具有重要影响。
百利天恒
BL-B01D1抗体部分采用了自研的
EGFR
/
HER3
双抗
SI
-B001,对
HER3
亲和力低于
EGFR
,仅在靶向结合
EGFR
后才能有效结合
HER3
;小分子毒素部分也是自研的喜树碱衍生物Ed-04,并采用AC linker将Ed-04连接到抗体的半胱氨酸位点。这样的结构设计,让BL-B01D1的DAR值(药物抗体比)为8,不仅具有旁观者效应,在预防
HER3
引起的耐药性的同时,还可以针对
EGFR
依赖
肿瘤
靶向杀伤。目前,
BL-B01D1
已启动治疗
鼻咽癌
的Ⅲ期临床,其他适应症多处于临床Ⅱ期阶段,但最终能否成药并打破
HER3
疗法成药困境,还有待后续数据读出。03研发稀缺,双抗ADC的新纪元在双抗ADC领域,国产药企布局较少,且在研药物多为
HER2
双抗ADC。这也是因为,目前能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少,导致双抗ADC的靶点非常集中,仅有
HER3
、
EGFR
、
HER2
和
MUC1
等少数靶点。根据中信建投证券研报显示,目前仅有少数国产双抗ADC进入临床阶段,且以
HER2
双抗ADC为主,包括
康宁杰瑞
JSKN-003
、
轩竹生物
XZP-KM501、
正大天晴
TQB2102
;差异化靶点方面,除了
百利天恒
BL-B01D1
以外,
同宜医药
布局了靶向
FRα
和
TRPV6
的CBP-1008。图片来源:中信建投证券
JSKN003
是
康宁杰瑞
利用特有的糖定点偶联平台研发的
HER2
双抗ADC,将抗体分子
KN026
重链糖基经过点击化学反应,获得DAR值约为4的定点修饰抗体偶联物,相比同类药物具有更强的内吞活性、旁观者效应和更好的血清稳定性,有效地扩大了治疗窗。11月,
康宁杰瑞
公布
JSKN003
在澳大利亚进行的治疗
HER2
表达
晚期实体瘤
的I期临床研究的初步结果:在30例至少经过一次
肿瘤
评估患者中,整体ORR为46.7%,DCR为90%。其中
HER2高表达乳腺癌
HER2
高表达乳腺癌患者的ORR为75%、
HER2低表达乳腺癌
HER2
低表达乳腺癌患者的ORR为40%。图片来源:长城证券同宜医药研发的
CBP-1008
是靶向
叶酸受体(FRα)
和
TRPV6
(一种钙离子通道蛋白)受体的双抗ADC,MMAE为载药的双特异性配体药物偶联物(Bi-XDC),是国内首个自研的
FRα
靶点偶联类药物,目前正在开展Ⅱ期临床。目前,全球仅有一款靶向
FRα
的ADC获批上市,为
ImmunoGen
研发的治疗
卵巢癌
的
Elahere
,2023年前三季度销售额达2.12亿美元,增长迅速。2020年10月,
华东医药
斥资3亿美元引进了
Elahere
在大中华区的权益,此前已向NMPA提交了上市申请。前不久,
艾伯维
宣布以101亿美元收购
ImmunoGen
,将
Elahere
收入囊中。04结语放眼全球在研药物,当下双抗ADC仍是稀缺物种。即便是大热门的
HER2
双抗ADC,已达到Ⅲ期临床阶段的也屈指可数。但可以预见的是,在
BMS
重金押宝
百利天恒
BL-B01D1
后,或许能打开双抗ADC行业繁荣的新纪元。参考资料:1.各公司财报、公告、官微2.《医药与健康护理行业信息点评:2023年ESMO年会召开,多家中国企业更新重要临床数据》,海通国际3.《20231016-医药行业深度研究:再看ADC,布局全面、创新不辍》,中信建投4.《国产首创双靶点ADC亮相2023 ASCO!或有望突破
EGFR-TKI
EGFR
-TKI耐药瓶颈》,oncology论坛,2023-06-28声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八斤转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
四川百利天恒药业股份有限公司
Bristol Myers Squibb Co.
[+13]
适应症
卵巢癌
实体瘤
HER2低表达乳腺癌
[+6]
靶点
HER3
EGFR
PD-1
[+8]
药物
伦康依隆妥单抗
吉非替尼
纳武利尤单抗
[+8]
标准版
¥
16800
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