GBI报告 | PROTACs：全球临床研究进展及交易动态

2023-02-06

蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床1期

*本文编辑并节选自GBI专题报告《PROTACs: 靶向不可成药靶点》，版权归GBI所有，欢迎转发分享。如需转载或引用文中内容，请联系授权。靶向蛋白降解（TPD）是一个相对较新的研究领域。它专注利用人体细胞的废物处理系统来阻断致病蛋白的活性，能靶向人类蛋白质组先前“不可成药”区域，有望给研究人员带来了全新的、比小分子药物和抗体药物更好的靶向治疗方式。经过20年的研究，首批候选药物已经进入临床，并朝着概念验证这一方向发展。GBI对这项新技术进行了系统回顾，重点关注蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）候选物，以及该领域的研究进展。点击文末“阅读原文” 申请获取完整版专题报告驾驭蛋白质降解靶向蛋白降解（TPD）囊括了多种通过天然细胞降解途径来调节蛋白质的治疗方法。这一领域最初的突破集中在蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）这类分子上。Protac技术依赖泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）。这是一种细胞调节和维持内部静态平衡的天然蛋白质降解机制。在该系统中，E3连接酶用泛素部分标记靶蛋白，靶蛋白表面上的E3逐步延长多聚泛素链，后者被26S蛋白水解酶复合物降解。为了实现这一目标，PROTAC被设计为双功能分子，将特定的E3连接酶连接到靶标蛋白质上，从而介导后者的标记并进行降解。第一篇证明功能性PROTAC分子概念的论文发表于 2001年1，研究人员利用基于肽的分子SCF（β-TRCP）来靶向E3连接酶。过去20年来，特别是自2015年以泊马度胺作为E3连接酶配体的dBET1 PROTAC成功降解BET蛋白以来，PROTAC领域迎来快速发展。迄今为止，已开发数百种PROTAC 来降解激酶、核受体、转录因子、调节蛋白等，用于癌症、免疫紊乱、病毒感染、神经退行性疾病等领域，其中最受欢迎的靶点包括BET、AR、BTK、ALK、ER、MEK、Bcr-abl和EGFR等。得益于高通量筛选（HTS）、虚拟筛选、基于结构的药物设计（SBDD）和基于片段的药物设计（FBDD）的进展，PROTAC未来可能会发展得更快、更全面 2,7。（更多TPD和PROTAC的优势分析，欢迎点击文末“阅读原文”获取完整版报告查看。）临床候选药物第一批PROTAC分子从2019年开始进入临床。可以说，当耶鲁大学的分支机构Arvinas在2020年首家发布两种PROTAC分子安全性和早期疗效的I期临床积极数据时，该类药物就实现了“概念验证”。这两个候选分子是治疗转移性去势耐药前列腺癌（mCRPC）雄激素受体（AR）靶向PROTAC药物ARV-110和治疗乳腺癌的雌激素受体（ER）靶向药物ARV-4713,4。目前，全球已有约50种PROTAC候选药物进入临床阶段5,6，大多数早期临床试验由美国公司主导，中国公司参与的也越来越多。尽管这项技术有可能解决与蛋白质失调相关的任意疾病，但大多数开发还集中在癌症适应证上，反映出该领域的研究尚处于早期阶段，业界也担忧意外毒性。而在分子胶领域，沙利度胺和来那度胺事实上是分子胶的发现也为Celgene在这一领域提供了先发优势，该公司决定继续将资源集中在分子胶开发上。点击文末“阅读原文” 申请获取完整版专题报告中国创新研究踊跃20多年来，PROTAC一直是全球药物研发领域努力的主题，中国的创新生物制药公司也毫不例外地迅速加入PROTAC研发竞赛。据GBI统计，中国已有大约十几种PROTAC分子推进到临床阶段。值得注意的是，这些公司都选择在海外开发（美国或澳大利亚）或中美同步开发。中国首家为PROTAC候选药物申报临床的公司是开拓药业。开拓药业利用PROTAC技术开发AR降解剂，用于雄激素性脱发和痤疮的治疗，在全球范围内首次尝试将PROTAC技术用于局部药物的研发。国内在这一领域进展较快的还有百济神州和海思科制药集团。这三家公司都是生物技术公司或老牌制药公司，它们在现有的产品管线中加入了 PROTAC药物。专注TPD药物开发的小型生物技术公司开始涌现。其中成立于2011年的康普生物正在开发PROTAC和分子胶，已进入临床阶段的候选分子包括KPG-121（新一代来那度胺的一种版本）和KPG-818（开发系统性红斑狼疮适应证，并获FDA批准，于2020年进入针对新冠肺炎的IIa期研究）。同年成立的海创药业也值得注意，这家公司最初专注氘代药物开发，现在也开始开发PROTAC药物。珃诺生物则是中国新兴生物技术公司的典型代表。它拥有分子伴侣介导的靶向蛋白降解（CHAMP）技术平台，由耶鲁大学归国科学家魏文英博士于2018年成立。魏文英博士此前在药物开发方面曾凭借创新生物技术公司Synta Pharmaceuticals和Capten Therapeutics取得重大成功。（更多TPD药物相关国内公司及产品分析，欢迎点击文末“阅读原文”获取完整版报告查看。）交易活动彰显中国实力中国的生物技术和研究服务提供商似乎已做好准备，要在TPD药物的全球开发大潮中大展身手。早期交易的规模也验证了中国研发实力。2022年8 月，罗氏子公司基因泰克与济民可信达成了一项许可协议，济民可信授予基因泰克一种AR靶向PROTAC全球开发权利。该交易的承诺金额为6.5亿美元，与全球水平相当。表1. 影响中国市场的TPD交易来源：GBI SOURCE交易页面信息，截止2022-12-042021年11月，辉瑞与珃诺生物达成了另一项引人注目的的合作。这是辉瑞提出的一项探索性协议，旨在评估CHAMP平台筛选肿瘤候选药物的能力。如果成功，则有望达成进一步协议。鉴于TPD领域内多样的研究潜力，中国大学也纷纷加入TPD相关研究，加上海归科学家的专业知识，未来中国TPD药物开发可能会更具差异化。点击文末“阅读原文” 申请获取完整版专题报告TPD领域尚处于早期阶段中国的研究机构、CRO、分析平台、AI研究服务提供商，以及将全球差异化的新化合物推进到临床阶段的生物技术公司正在充分参与全球开发，来深入探索TPD领域。就当前这批临床候选药物而言，任何突破性疗效结果的出现肯定会引发新一轮的投资热潮，并提高业界对该领域的预期。综上所述，靶向UPS的PROTAC和分子胶代表着探索的第一梯队，溶酶体途径和自噬途径能分解UPS系统无法分解的蛋白质，未来将会被积极关注。长远来看，TPD领域的目标是建立一种新的治疗模式，能以较传统方法更有效、更持久、毒性更小的方式靶向致病蛋白。这些都意味着药物发现和创新的新时代已经出现，并将持续引领下一个十年。参考文献：1: Protacs: Chimeric Molecules that Target Proteins to the Skp1-Cullin-F Box Complex for Ubiquitination and Degradation; http://www.pnas.org.libproxy1.nus.edu.sg/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=114386902: PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021); https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-022-00999-93: First-in-human phase I study of ARV-110, an androgen receptor （AR） PROTAC degrader in patients （pts） with metastatic castrate-resistant prostate cancer （mCRPC） following enzalutamide （ENZ） and/or abiraterone （ABI）; https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3500 4: The discovery of ARV-471, an orally bioavailable estrogen receptor degrading PROTAC for the treatment of patients with breast cancer; https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article/81/13_Supplement/44/669238/Abstract-44-The-discovery-of-ARV-471-an-orally5: Targeted protein degradation: a new pharmacology paradigm? https://www.alacrita.com/blog/targeted-protein-degradation-a-new-pharmacology-paradigm 6: Targeted protein degraders crowd into the clinic; https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41573-021-00052-4 7: Recent Advances of Degradation Technologies Based on PROTAC Mechanism；https://www.mdpi.com/2218-273X/12/9/1257更多内容*本文系GBI专题报告《PROTACs: 靶向不可成药靶点》的节选版本，完整版9页报告包含TPD和PROTAC的优势分析、国内在研公司及产品概述、MNC全球TPD交易等内容。【完整版报告图表概览】表1. 部分处于临床阶段的PROTAC候选药物表2. MNCs处于临床阶段的分子胶候选药物表3. 中国部分在研的TPD药物表4. MNC在全球达成的TPD领域主要交易表5. 影响中国市场的TPD交易完整专题报告概览扫描二维码或点击“阅读原文”申请获取完整版专题报告。点击阅读原文申请获取完整版GBI专题报告