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人物风采丨
宜联生物
蔡家强:ADC浪潮下,唯新不破
2023-05-25
·
BioBAY
抗体药物偶联物
2022年以来,ADC赛道的火热有目共睹,多家国内公司达成海内外合作。新型抗体药物研发是
BioBAY
当下的重点招商方向之一,园内企业有多款产品进入临床阶段。其中,成立仅两年半的
宜联生物
已有两款分子(一款B7H3 ADC;一款
HER3 ADC
HER3
ADC)在中美同步获批临床,展现了惊人的开发速度。
宜联生物
具有“胞外”和“胞内”双重裂解机制的TMALIN®平台是如何在这么短时间内搭建起来的?这类平台究竟能解决传统胞内裂解ADC的哪些问题?在管线开发方面,
宜联生物
选择
B7H3
、
HER3
、
DLL3
这类靶点是出于怎样的考虑?接下来,在ADC迭代方面,
宜联生物
有哪些方面的布局?面对
DS-8201
DS
-8201这样的产品在国内获批,
宜联生物
有哪些思考和应对措施?今天,我们为大家分享一篇《医药魔方Pro》对
宜联生物
联合创始人兼CSO蔡家强博士的人物专访,跟着他的回答来详细了解这些问题。蔡家强,博士,
苏州宜联生物
联合创始人兼CSO,超过30年创新药行业经验,发表专利论文近200件。曾任职
默沙东
、
四川科伦
和
江苏豪森
从事新药研发工作。领导负责的30多个化合物处于临床和临床前的不同阶段,近期领导研发的多个ADC项目实现了和MNC以及海内外Biotech的大金额转让合作。Q:首先,祝贺
宜联生物
与
再鼎医药
就新一代抗
肿瘤
ADC达成全球战略合作。我们注意到,本次合作的重点是
DLL3
靶向ADC药物YL212。据医药魔方NextPharma数据库,目前全球仅不到5款
DLL3 ADC
DLL3
ADC在研,且均处于临床前开发阶段。
宜联生物
为何选择
DLL3
来开发ADC药物?
YL212
目前展示出了哪些潜在优势?蔡家强博士:其实很早的时候,
艾伯维
就用
DLL3
靶点开发过ADC(
rovalpituzumab tesirine
,
Rova-T
,引进自
Stemcentrx
),但是后来失败了,
艾伯维
也因这个项目损失了几十亿美元。但是分析下来,
Rova-T
失败的原因很可能是与毒素相关。
Rova-T
使用的毒素是吡咯并苯二氮卓类化合物(PBDs),这类毒素毒性高,采用传统技术选择PBD类毒素用于ADC研发的成功率比较低,目前只成了一款药物,是
CD19 ADC
CD19
ADC
loncastuximab tesirine(Zynlonta)
,这款药的销售目前也不是很理想。因此,我们认为,
Rova-T
的失败很可能不是
DLL3
这个靶点不行导致的,主要是技术和毒素原因,现在ADC在毒素探索和技术方面都已经有了新的突破,所以我们现在有更好的基础去探索这个靶点。另一方面,我们选择
DLL3
的原因是,考虑到
小细胞肺癌
的临床需求。目前这类患者主要的治疗手段是化疗加上免疫检查点抑制剂联用,但是治疗效果均不佳。仅国内来看,每年新增
肺癌
患者有80万左右,20%左右是
小细胞肺癌
,因此其实有很大的一部分患者缺乏有效的治疗手段。从全球研发进度来看,除了
艾伯维
失败的项目,
YL212
目前在全球是潜在的first-in-class,我们用了新的连接子技术、新的毒素类型,整体药代性质很好,临床前评价方面显示出了非常好的疗效。Q:
YL212
是基于
宜联生物
的TAMLIN®平台所开发。据了解,TAMLIN®平台显示出了“胞外”和“胞内”双重裂解机制。能否详细介绍一下这种作用机制及其优势?蔡家强博士:传统的可裂解ADC采用胞内裂解机制。ADC的抗体部分和癌细胞表面的抗原结合,通过内吞作用内化,进入核内体,之后与溶酶体融合。在溶酶体中,ADC分子被切割,释放毒素,毒素从溶酶体中逃逸出来后,进入胞浆,再进入细胞核把
肿瘤
细胞杀死;一些毒素能够逃逸到细胞外,导致邻近
肿瘤
细胞死亡,产生所谓的旁观者效应。整体来看,这种传统的胞内裂解机制涉及非常多的步骤,且每一步的效率都不是很高,比如内吞的效率也就只有50%左右,从核内体到溶酶体,到之后的每一步,都会使最后真正能发挥作用的毒素的量“打折扣”。
宜联
从创业开始,就想做不一样的东西。当时首先考虑的一点是,现有的ADC,对抗原低表达的
肿瘤
效果并不理想。
DS-8201
DS
-8201对
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌效果非常好,但是对
HER2低表达的乳腺癌
HER2
低表达的乳腺癌患者,疗效数据要差很多。而其它靶点,如
B7H3
、
HER3
、
TROP2
、
nectin4
等等,其实比
HER2
低表达的表达量还要低。
HER2阳性的乳腺癌
HER2
阳性的乳腺癌肿瘤,一个细胞表面可能有几百万个抗原,而
HER2低表达的肿瘤
HER2
低表达的肿瘤,一个细胞表面就只有20-50万个抗原,但像
HER3
之类的靶点高表达的
肿瘤
,一个
肿瘤
细胞上也只有几万个、几千个抗原,可见其它靶点的高表达,比
HER2
的低表达,还要低得多。那么这类靶点,怎样才能借助ADC这种modality产生好的治疗效果,是我们思考的一个问题。同时,我们也在关注传统胞内裂解ADC的耐药性,上述机制的每一步都有可能产生变化,从而带来耐药性。第三,是
肿瘤
异质性,尽管目前基于喜树碱的ADC分子会产生旁观者效应,能够解决一些异质性(
肿瘤
中,有些细胞会表达靶抗原,有些不表达),但是否有更好的策略来应对异质性,值得探究。图中①-⑧内化ADC机制;a-c,a’-c’为非内化ADC机制(受访者供图)针对这3个问题,我们希望能够开发出一种胞外裂解技术。一方面,胞外裂解不需要内吞及后面的步骤,可以克服表面抗原结合、内吞等各个环节可能产生的耐药性;另一方面,胞外裂解能够改善抗原低表达
肿瘤
的毒素低利用率(靶抗原低表达的
肿瘤
,ADC向
肿瘤
富集的速度慢,内吞的ADC数量也会减少,这种双重打击导致最终毒素的利用率很低),在这个基础上,候选产品的起效剂量也可能更低,也即实现低剂量高活性。同时,胞外裂解可以更有效地利用旁观者效应,对所有
肿瘤
细胞进行有效打击。还有一个优势是,胞外裂解可将ADC开拓到不可内吞的抗体靶点,现在已上市的ADC都是针对表达在细胞膜上的可内吞靶点,目前只有10多个靶点成功用于ADC研发,而其它一些靶点不能实现有效内吞。而胞外裂解技术,由于内吞这一步骤不是必要的,所以可以探索很多新的靶点,包括无法很好内化的膜蛋白靶点。在ADC领域,这是一个全新的空间。总结来说,我们的TAMLIN®技术,主要就是有这些方面的优势。Q:胞外裂解看起来可以解决很多问题,那全球研发现状如何?做的人多吗?蔡家强博士:从2014年开始,欧洲ETH大学Neri教授就开始发表相关的文章[1],去年,
剑桥大学
的David Spring教授也发表了相关综述[2],但是大部分研究还处于概念阶段,还没有找到真正的手段去实现非内吞ADC概念,即真正能有技术让分子在体循环稳定,同时又能很好地在
肿瘤
微环境中特异性地胞外裂解。Q:
宜联生物
的技术怎么来的?实现胞外和胞内双重裂解的机制是什么?蔡家强博士:我们基于前面分享的“想法”,对文献进行了系统的分析,形成了一些hypothesis,再设计构建目标ADC分子,然后通过测试筛选,找到了能够同时实现胞外和胞内裂解的理想分子。回过头来看,我们用于设计的hypothesis其实都是错误的。其实这里也想说,我们得到这样的分子是非常幸运的,幸运会眷顾有思想准备的人。公司成立后,我们做的第一批分子中(公司成立几个月内),就有这样的分子。不过,具体实现双重裂解的机制我们还在继续研究。Q:除了
YL212
,
宜联生物
目前还有多款ADC分子在研。从公开信息来看,
宜联生物
并没有布局
HER2
、
TROP2
等热门靶点。
宜联生物
是以怎样的逻辑来搭建ADC管线的?蔡家强博士:第一,选择的靶点,患者群体要广。第二,我们希望不要太卷。比如
HER2
、
TROP2
,都已经有很好的上市产品,且还有大量产品在全球同步在研,我们不希望布局这类靶点。我们目前的项目,基本上都处于全球前列。
HER2
、
TROP2
这类靶点以后会不会布局,可能会。当我们通过新靶点,验证了我们胞外、胞内双裂解技术的优势后,我们可能会回头去做这些已经有很好验证的靶点,因为技术本身还是可能带来更好的疗效。初步的临床数据显示,
YL201
(B7H3 ADC)和
YL202
(
HER3
ADC)都有很好的治疗效果,结果符合设计预期。Q:除了基于TAMLIN®平台开展管线研发,
宜联生物
在ADC技术迭代方面有哪些尝试?蔡家强博士:我们有很多尝试,首先是,怎么让ADC向
实体瘤
更好地富集,目前的技术ADC进入
实体瘤
部分的量其实很少,假如ADC能够更多比例的进入
实体瘤
,安全窗就会更大。其次是毒素,现在真正有用的ADC毒素就两大类,一种是
微管蛋白
抑制剂(如
MMAE
、
DM1
),一种是拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱类,如SN-38、DXD(1)),但是
肿瘤
耐药性很快就会产生,那能不能在毒素方面有一些新发现,从而带来疗效更强、疗效范围更广的新ADC产品,让病人和医生在耐药后有药可用,这也是我们在探索的工作。最后是在新靶点空间方面,如前面所说,基于双裂解技术,我们会在胞外非内吞靶点方面开展研究。喜树碱革命下,ADC赛道焕发新生Q:2022年以来,国内ADC公司出海及本土合作不断,这背后的原因是什么?蔡家强博士:从2015年左右开始,MNC在ADC研发方面的投入开始收缩,同时,国内掀起了开发me-too药物的研发浪潮,其中
T-DM1
之类的分子(2013年
T-DM1
在美国、日本、欧盟相继上市)就是大家me-too的一个方向。ADC的特点是,它的研发更是一种偏技术的研发,而不是靶点创新,不是新机制的发现。而我们在技术改进方面有很强的优势。在那期间,国内很多公司在这方面做了很多工作。而也是在国内医药公司投身ADC研发期间,
喜树碱
类毒素带来了ADC研发的新革命,当时
第一三共
的
DS-8201
DS
-8201和
Immunomedics
的
IMMU-132
都是以
喜树碱
作为毒素,国内公司立刻看到了这方面的机会,并快步跟上,且以
科伦
、
恒瑞
为代表的一些企业并没有完全局限于me-too,而是在不断改进和创新。随着
DS-8201
DS
-8201取得了令全球瞩目的成功,MNC也意识到,喜树碱革命下的ADC非常有潜力,而当他们想去抓紧再布局时,我们国内确实有很多现成的好项目。不可否认,国内ADC赛道如今的发展也有一定的运气在其中。Q:今年2月,
DS-8201
DS
-8201首次正式在中国获批上市。这样的“重磅产品”在国内获批,是否对国内ADC赛道带来了压力?最近FDA也刚刚拒批了一款
HER2 ADC
HER2
ADC。蔡家强博士:压力肯定是有的,因为
DS-8201
DS
-8201已经率先获批,国内的同类产品的获批可能性、速度以及商业化潜力都可能会受到影响。但一款产品先上市,后来者失去机会,这也是新药研发的常态,所以我更想说,我们看到的更多是机遇和机会。第一个机会是价格差,如果疗效相近,但是价格便宜,其实还是有很大销售空间的;第二个机会是减毒,
DS-8201
DS
-8201虽然疗效令人振奋,但是
间质性肺炎
这一安全性问题还是比较受关注的,
DS-8201
DS
-8201既往在针对
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌后线治疗的DESTINY-Breast01研究
中间质性肺炎
发生率为15.8%,而
恒瑞
的
SHR-A1811
最新公布的数据是3.2%,这可能会成为非常大的优势。第三个机会是耐药,对
DS-8201
DS
-8201耐药(包括原发性和获得性)的患者,我们后来者,能不能给他们带来新的治疗获益。Q:在您心中
DS-8201
DS
-8201是一款怎样的产品?蔡家强博士:非常优秀,革命性的产品。
DS-8201
DS
-8201带来了喜树碱革命,把ADC整个行业都推向了新的高潮。全球可能会有数百万人获益于这款产品。同时,由于其带来的产品革新、革命,有大量的公司投入到了ADC药物的研发中,去改革、创新,这些投入又会带来更多新的ADC产品,让更多患者获益,最终全球可能会有几千万人,因
DS-8201
DS
-8201直接或者间接获益,这种价值是不可估量的。Q:包括
宜联生物
在内的国内ADC公司有做出类似
DS-8201
DS
-8201这样的“重磅产品”的机会吗?为什么?蔡家强博士:会不会有类似
DS-8201
DS
-8201这样能带来产业变革意义的产品很难说,但从患者的角度,开发与
DS-8201
DS
-8201一样能够带来治疗获益的“重磅产品”还是有机会的。比如前面提到的
恒瑞
的
SHR-A1811
,如果疗效类似,安全性大大提升,我认为也将会成为一款重磅产品。另外,像
宜联
在探索胞外裂解技术,在新的靶点空间领域里面做新的ADC,如果我们能够做成一款胞外裂解重磅ADC产品,或许也会对这类ADC的发展起到推动作用。从科学的角度,我们希望业界能够更多人参与到这类ADC的研发中,毕竟仅靠
宜联
一家公司,力量是非常有限的,也许大家一起参与,会有人在胞外找到一个像
HER2
一样的好靶点。Q:从适应症的角度,未来几年ADC药物还是会聚焦
肿瘤
吗?还是会更大比例的往其它适应症尝试?蔡家强博士:细胞毒治疗(化疗)一直是
癌症
治疗的基石,可能90%的患者都会用到化疗,但是化疗的毒性很大,而ADC技术就是为了解决这一问题,通过抗体部分与
肿瘤
细胞抗原的结合,实现了“靶向化疗”。目前,如大家看到的,已经有一些产品取得了成功,但确实,可开拓的空间还非常大,已经成功被开发为ADC产品的毒素主要就是
微管蛋白
抑制剂和
喜树碱
这两类。但不同的
肿瘤
需要不同的化疗品种,如何进一步改善传统化疗的毒性,以及已有药物的耐药性,其实还有大量的工作要做,不是短短几年就能完成的。所以未来几年,甚至更长时间,肯定有很多企业还是会在
肿瘤
方面继续去探索。这其实也就是ADC这类药物诞生的最初原因。在其他疾病领域,是不是会有更多研发投入,答案是肯定的。比如偶联核酸药物(AOC),这类药物很多并不是
肿瘤
适应症。此外,针对免疫疾病的偶联药物也有一些进展。这些领域会有一个慢慢发展的过程。国产ADC研发,要争前三Q:资料显示,您先前曾任职
默沙东
、
四川科伦
和
江苏豪森
从事新药研发工作,2020年,与薛彤彤博士、肖亮博士联合创办了
宜联生物
。
宜联
过去两年半年的发展,符合您的预期吗?蔡家强博士:早期开发,远远超出我们的预期。从2020年底,公司就我和薛博两个人,两年半的时间,我们团队已经有近百人,同时有2个产品在中美均进入I期临床,我们也与包括
复宏汉霖
、
再鼎医药
在内的公司达成了合作,这个速度是非常惊人的。为什么能有这样的速度,一方面是我们团队在早期研发方面已经有30年左右的经验,另一方面,确实也运气非常好,我们想象的一个技术,公司成立不到3个月,就做出来了。Q:您预计国内ADC赛道,未来几年会有怎样的趋势?蔡家强博士:目前国内做ADC的公司有一百多家,真正有多少家公司能走出来,可能大家都有自己的判断。最近两年,得益于喜树碱革命以及国内公司抓住了这波机遇,有多家企业项目或平台成功出海,其中
科伦博泰
与
默沙东
的合作可以说是一个高潮,那后面可能还有少数合作带来新的高潮,再接下来,可能就很难再延续这样的势头了。再有一两年,国内ADC赛道可能会稍微降温,这背后的原因,除了我们喜树碱“红利”吃的差不多了,也包括国外之前放弃的一些企业,又进入了这个领域,可能很快也会赶上来。当然,如果是基于喜树碱有新的探索,比如我们开发了胞外、胞内双重裂解机制,在探索胞外靶点,如果诸如这样的创新能做出新的突破,也还是有出海或者说对外合作的好机会的。Q:的确,很多人说,现在的ADC赛道很像从前的
PD-1
。如果请您给国内ADC赛道的行业同仁提一些建议或者呼吁,您想说什么?蔡家强博士:ADC赛道空间很大,与
PD-1
不同的是,这种modality可以探索多种靶点。但整体感觉,要想产品有竞争力,还是要快,要新。如果粗放地划一个标准的话,不管是在国际,还是国内,都要争前三上市。
宜联
自身,对于现有的在研项目,希望3-5年内完成3期,递交上市申请;同时,还会在胞外靶点领域去探索,期待能够有新的突破。▌文章来源:医药魔方pro责编:何文正审核:任旭推荐阅读人物风采丨
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机构
Stemcentrx, Inc.
上海复宏汉霖生物技术股份有限公司
再鼎医药(上海)有限公司
[+14]
适应症
肺癌
HER2低表达乳腺癌
实体瘤
[+4]
靶点
HER3
CD276
DLL3
[+7]
药物
MSLN MMAE (Anwita Biosciences)
泰朗妥昔单抗
恩美曲妥珠单抗
[+11]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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