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多组学在无创风险分析和早期检测多种常见疾病中表现出了巨大的前景。近日,一篇发表在国际杂志Nature Aging上题为“Integration of polygenic and gut metagenomic risk prediction for common diseases”的研究报告中,来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究表明,相比传统的风险因素,基于机体基因和肠道菌群的风险评分或能改善对诸如2型糖尿病和前列腺癌等多种人类疾病的预测。研究者指出,对于冠状动脉疾病、2型糖尿病、阿尔茨海默病和前列腺癌等慢性疾病的预测,将现行临床实践中的传统风险因子如年龄、性别、BMI、血压、非-HDL胆固醇、HbA1c等,与新兴的量化遗传风险(多基因风险评分)及肠道微生物组学数据紧密结合,有望构建起一套强大且精细的预测框架。此项研究首次系统性地探讨了遗传因素与肠道菌群在疾病风险累积中的协同效应,开启了疾病预测的新维度——通过整合这些生物标志物,实现对个体疾病风险的深度解析与个性化预判。在该研究中,科研人员对超过5,670名成年个体的多维度数据展开了联合分析。尽管传统风险因素广泛涵盖了年龄、性别等基本属性及多项生化指标,但本研究突出强调了大规模遗传特征与肠道菌群分析如何助力提升疾病预测效能。研究团队运用芬兰全国性队列FINRISK 2002的数据资源,考察了多基因风险评分、肠道微生物组状态以及传统风险因素对所关注四类疾病的单独及联合预测能力,随访中位时长达18年之久。随着多组学时代的到来,科学家们能够系统测定并整合生物分子、细胞层面的多元信息,构建综合性的多组学风险评分,为疾病预测提供更为全面的视角。利用基因和肠道菌群进行风险预测或能改善多种人类疾病的早期检测图片来源:Nature Aging (2024). DOI:10.1038/s43587-024-00590-7当前,多组学技术正在深度挖掘基因组、蛋白质组、转录组、表观遗传组以及微生物组等多个生物学层次的奥秘,不断揭示各类常见年龄相关疾病的新型生物标志物。倘若能尽早识别个体罹患阿尔茨海默病、冠状动脉疾病、前列腺癌及2型糖尿病等疾病的风险,便有望及时采取预防性干预措施,有效延缓甚至阻断疾病进程。研究者Liu强调,个体化的风险评分体系与传统风险因素相辅相成,为实现非侵入性风险评估与疾病早期检测提供了切实可行的路径。该研究揭示了整合个体多层面生物信息在揭示疾病发生机制、提升疾病预测能力上的巨大潜力。尽管多组学研究已取得显著进展,如何有效整合数据并将其转化为临床决策的实用价值,仍需科研人员进一步探索与实践。总体而言,本研究有力证明了在预测多种人类慢性疾病时,将多基因风险评分与肠道宏基因组风险模型相结合,相较于传统单一风险因素,展现出更高的预测价值与临床应用前景。参考文献:Liu, Y., Ritchie, S.C., Teo, S.M. et al. Integration of polygenic and gut metagenomic risk prediction for common diseases. Nat Aging (2024). doi:10.1038/s43587-024-00590-7本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!
*仅供医学专业人士阅读参考多发性硬化症(MS)是一种自身免疫性疾病,免疫系统攻击和破坏神经髓鞘,导致神经信号传导受损。病变边缘的骨髓细胞积聚,持续活化的髓系细胞是肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1β(IL-1β)、一氧化氮(NO)神经毒性因子的持续来源。神经毒性因子导致髓鞘再生失败和继发性神经元/轴突损伤,还会导致发生脱髓鞘轴突中线粒体含量和活性增加等代偿反应,对患者的神经系统造成严重破坏,可能导致长期不可逆的功能障碍。神经元线粒体复合物和能量代谢缺陷与持续的轴突损伤、灰质萎缩以及MS疾病进展有关,还在免疫反应中起到调剂作用。然而,在闷烧性炎症性中枢神经系统疾病的背景下,线粒体复合物在维持小胶质细胞活化中的作用尚未完全清楚。来自剑桥大学的学者们采用多组学方法,确定了小胶质细胞中的线粒体复合物I通过维持小胶质细胞活化促进神经炎症的机制。阻断促炎小胶质细胞中的复合物I可以对中枢神经系统起到保护作用,改善动物疾病模型中的神经功能。研究发表在《自然》杂志上。研究人员利用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽35-55诱导了小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)作为实验模型,并从急性EAE和慢性EAE小鼠脊髓中分离RFP+YFP+细胞(小胶质细胞)和RFP-YFP+细胞(主要由浸润性髓样细胞组成)。scRNA-seq数据显示,在急性EAE小鼠中,浸润性髓系细胞的流行率很高,而小胶质细胞在对照组和慢性EAE小鼠中占主导地位。为了了解小胶质细胞在中枢神经系统疾病中的活化特征和动态,研究人员进行了聚类分析,并分析了RNA表达变化的速度和方向性。他们发现,小胶质细胞簇4在急性和慢性EAE中的状态相对保持一致,其活化状态与炎症相关基因的表达增加有关,线粒体复合物I(CI)亚基的基因表达在小胶质细胞簇4中进一步增加。EAE小胶质细胞CI表达增加液相色谱-质谱分析显示,急性EAE过渡至慢性EAE后,小胶质细胞表现出线粒体功能异常,包括CI-CII活性增加、ATP水平降低和线粒体膜电位升高,这可能是通过线粒体氧化应激反应途径实现的,使用CI抑制剂可以降低慢性EAE小胶质细胞ROS产生水平。体外实验表明,抑制CI可以阻断促炎小胶质细胞中的逆向电子传递(RET),从而减少过量的线粒体ROS生成,保护神经元免受氧化应激损伤。小鼠实验也证明RET缺失会减轻神经炎症反应。在急性EAE向慢性EAE的过渡期间,对小鼠骨髓细胞CI进行靶向抑制,可以观察到小鼠达到慢性EAE阶段时疾病程度显著降低,脊髓氧化应激水平显著降低,轴突丢失和变性减少。体内靶向RET可改善EAE并减少继发性轴突损伤接下来,研究人员使用小鼠和人类小胶质细胞进行了体外药物测试。CI抑制剂鱼藤酮和二甲双胍,CII抑制剂丙二酸二甲酯(DMM)和丙二酸二钠在体外显著降低ROS水平,CI和CII抑制剂组合可以进一步增强疗效。小鼠腹膜注射给药,经过筛选,DMM+二甲双胍可以在免疫30天后产生最佳治疗效果,小胶质细胞簇中的CI和CII表达显著减少,炎性小胶细胞数量减少,骨髓氧化应激水平降低。总的来说,研究确定了EAE中的一个关键线粒体机制,通过维持小胶质细胞激活产生神经毒性损伤,促进中枢神经系统持续炎症。通过阻断CI或RET缺失的小胶质细胞可以阻断这一线粒体促炎通路。研究为治疗中枢神经系统的持续炎症提供了新的靶点,研究人员正在进行相关的临床试验,评估CI抑制剂二甲双胍对复发缓解型和进展型EAE患者的治疗效果。参考文献:Peruzzotti-Jametti L, Willis C M, Krzak G, et al. Mitochondrial complex I activity in microglia sustains neuroinflammation[J]. Nature, 2024: 1-9.本文作者丨王雪宁
▎药明康德内容团队编辑Mission Therapeutics日前宣布已完成2520万英镑融资,用于推进其治疗帕金森病和急性肾损伤的在研疗法的临床开发。本轮融资由现有投资者辉瑞Venture Investments、Sofinnova Partners、罗氏Venture Fund、SR One、IP Group和Rosetta Capital共同领投。Mission公司计划使用这些资金加速其主打候选药物MTX325和MTX652的临床开发。MTX325和MTX652都能抑制线粒体去泛素化酶(DUB)USP30。从而增加与损伤相关的线粒体泛素化,以促进线粒体自噬——细胞用来清除功能失常线粒体的必要过程。越来越多的科学证据将细胞内功能失常线粒体的积累与一系列疾病联系起来,包括帕金森病、肾病、心力衰竭和杜氏肌营养不良症(DMD)。MTX325是一种能够渗透进入中枢神经系统的药物,有潜力成为改变帕金森病疾病进程的治疗手段,它即将进入1期临床试验。而局限于在外周起作用的MTX652目前正在进行2期临床试验,用于治疗与心脏手术相关的急性肾损伤。▲Mission公司的研发管线(图片来源:Mission公司官网)去年11月,剑桥大学、哈佛大学和Mission Therapeutics的科学家在Nature Communications上发表论文,支持MTX325通过靶向USP30可以改变帕金森病进程的论点。通过使用USP30敲除小鼠模型和MTX325药物处理,他们发现抑制USP30可防止体内由α-突触核蛋白诱导的多巴胺能神经元损失。抑制USP30还降低了包括磷酸化α-突触核蛋白和胶质细胞激活在内的帕金森病潜在生物标志物水平。Anker Lundemose博士于2015年加入Mission Therapeutics,担任首席执行官。他是一位连续创业者,创立了多家成功的生物技术公司,并拥有广泛的国际医药、生物技术和投资者人脉。他目前是Commit Biologics董事会主席。在加入Mission Therapeutics之前,Lundemose博士是Bionor Pharma的首席执行官,并且是BioTesch Advice & Consultancy的管理合伙人。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务,服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求,欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求,请长按扫描上方二维码,或点击文末“阅读原文/Read more”,即可访问业务对接平台,填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用,请长按扫描上方二维码,即可访问“药明直播间”,观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料:[1] Mission Therapeutics raises £25.2 million to progress clinical candidates in the area of mitophagy. Retrieved March 15, 2024, from https://missiontherapeutics.com/mission-therapeutics-raises-25-2-million-to-progress-clinical-candidates-in-the-area-of-mitophagy/免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。版权说明:本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”,获取转载须知。分享,点赞,在看,聚焦全球生物医药健康创新
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