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自免新药研发火热,
FcRn
拮抗剂研发几何?
2023-10-30
·
药智网
临床1期
免疫疗法
引进/卖出
近十年,诸多自免领域靶向药物不断涌出,前有
阿达木单抗
多年蝉联“药王”,现有
度普利尤单抗
强势增长,自免药物市场一直风风火火,药企纷纷加注。9月27日,
Immunovant
公布了旗下FcRn抗体
IMVT-1402
的最新临床Ⅰ期结果,基于Ⅰ期临床数据,
IMVT-1402
被称之为潜在同类最优的FcRn拮抗剂,一时间,自免领域后起之秀靶向FcRn药物研发再次引发广泛关注。PART 01自免新药市场火热
自身免疫疾病
又被患者称之为“不死的
癌症
”,主要包括
类风湿关节炎
、
强直性脊柱炎
、
重症肌无力
、
银屑病
、克罗恩氏病、
系统性红斑狼疮
等,自免疾病发病机制复杂,需长期用药,耐药性、依从性等问题比较普遍,常常需要更新换代,这也推动着
自身免疫疾病
药物行业的持续发展。根据《柳叶刀》杂志数据,2019 年-2020 年,全球约有7.6%~9.4%的人群患有各种类型的自免疫性疾病,且每年患病数量逐年递增。庞大的患病人群催生免疫疾病治疗需求快速增长,用药方案逐步从化学制剂向生物制剂/新一代靶向药升级,潜市场空间巨大。根据弗若斯特沙利文数据显示,2021年全球
自身免疫性疾病
生物制剂市场规模为891亿美元,预计到2030年将增至1421亿美元。目前,全球自免药物市场销售火热,据公开数据统计,2021年全球药品销售额TOP100就有21个自免药物,且销售总金额高达936亿美元,2022年阵容继续扩大,前100位共有22个自免库领域药物,总销售额继续增加到974亿美元。此外,诸多跨国制药巨头旗下的销售冠军也都来自于自免领域,比如成就
艾伯维
的
Humira(阿达木单抗)
、
赛诺菲
的
Dupixent(度普利尤单抗)
、
罗氏
Ocrevus(奥瑞珠单抗)
、
强生
的
Stelara(乌司奴单抗)
等。当前,超千亿的市场吸引药企们纷纷布局,自免新药开发正在加速,不过不再局限于
类风湿关节炎
、
炎症性肠病
、
银屑病
等热门疾病,以及
IL-4
、
IL-13
、
IL-17
、
IL-23
、
JAK
等热门靶点,新一代靶点如
IL-4R
、
TSLP
、
FcRn
等为自免疾病带来疗效提升的同时,也带来了新一阶段的市场机会,正逐渐兴起。PART 02FcRn 拮抗剂:
自身免疫病
的新兴疗法在五种类型的免疫球蛋白(IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)中,IgG在人体血清中的含量是最多的(约占Ig的75%)。IgG是机体病原体和抗毒素的重要成分,在机体免疫反应中起到了重要作用。此外,IgG是已知的能从母体转移至胎儿,从而使胎儿获得短期被动免疫能力的抗体。而这种IgG的特异性转运是由neonatal Fc receptor(FcRn)所介导。FcRn能保护IgG和白蛋白在细胞内“不被降解”,并将其释放回血液循环中,可以起到增长IgG体内半衰期的作用,参与到IgG 的体内转运、维持和分布代谢过程中。这一过程也可被抗体设计过程所利用以增强药物抗体半衰期。IgG在人体内半衰期长达2~4周,影响半衰期主要归因于FcRn介导的再循环机制,而这种机制是通过IgG的Fc片段和血清白蛋白与FcRn的pH依赖性结合而实现。FcRn介导的IgG和血清蛋白再循环示意图图片来源:ACROBiosystems官方FcRn在全身中都有广泛表达,扮演着IgG循环并达到长效的角色,阻断FcRn则可以直接抑制浆B细胞的效应蛋白-IgG抗体,许多
自身免疫病
的致病机制正是其自身抗体,FcRn可治疗已知由致病IgG 抗体驱动导致的
自身免疫性疾病
,包括
全身性重症肌无力(gMG)
寻常性天疮(PV)
、
原发免疫性血小板减少症(ITP)
慢性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)
等。靶向
FcRn
的药物,并不像其他常规靶点一样将
FcRn
作为治疗干预的直接靶点,而是利用其细胞药物传递的优势,被称为可将所有
自身免疫性疾病
一网打尽的“革命性疗法”,具备极高的潜力。PART 03两款上市新药揭开FcRn靶点面纱20世纪60年代F.W.罗杰斯·布拉姆贝尔率先预测FcRn作为运输和保护受体,进入70年代,Jones等首次在新生大鼠肠道发现通过转运母体IgG给新生儿的受体,新生儿Fc受体(Neonatal Fc receptor, FcRn)也由此命名而来。经历了三十年,直到2021年12月,
Argenx
宣布FDA批准
艾加莫德(Efgartigimod)
上市,用于治疗抗乙酰胆碱受体(
AChR
)抗体阳性的成人全身性重症肌无力(gMG),人类终于迎来了是全球首款FcRn靶向药物,靶点FcRn不再神秘。在关键性的三期临床试验ADAPT中,
艾加莫德
显示出了良好的疗效和安全性,78.5%的患者在前两个周期实现了日常活动能力显著改善。相对于传统的
重症肌无力(MG)
治疗药物,靶向创新药相对较少,作为全球首款以FcRn为靶点的MG新药,
艾加莫德
作以独特的作用机制逐渐成为所有
重症肌无力
靶向药物中,兼顾疗效与安全性的最佳选择。
艾加莫德
自2021年上市,销售表现非常可观,2022年
艾加莫德
的销售额就达4亿美元,2023Q2单季收入2.69亿美元。时隔十八个月,今年6月底,FDA批准第二款FcRn拮抗剂
洛利昔珠单抗(Rozanolixizumab)
上市,用于治疗两种最常见的成人全身型MG亚型,即抗
乙酰胆碱受体(AchR)
或抗
肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)
抗体阳性。洛利昔珠单抗是目前FDA批准的唯一一种治疗这两种最常见的全身型
MG
亚型的药物。洛利昔珠单抗在试验中证实了其在治疗
全身性重症肌无力(gMG)
方面的显著效果。2019年,美国FDA曾授予洛利昔珠单抗孤儿药称号,用于治疗
全身性重症肌无力
;欧盟委员会也于2020年4月授予孤儿药资格,洛利昔珠单抗的加入,
重症肌无力
FcRn靶向药物市场更加热闹。目前两款已经上市的
FcRn
拮抗剂的首发适应症都是
重症肌无力
,不过
FcRn
阻断是一种新的、有效的策略,可降低致病性IgG自身抗体的循环水平,并减少IgG介导的疾病,有望用于治疗几十种不同的
自身免疫性疾病
。除
重症肌无力
,
艾加莫德
目前正在开展治疗
原发性免疫性血小板减少症
、治疗
寻常型天疱疮
/
落叶型天疱疮
、
慢性脱髓鞘性多发性神经根神经病
等适应症的试验;刚获批上市的洛利昔珠单抗也在开展MOG和
NMOSD脊髓炎
的试验。基于靶向
FcRn
的药物在自免药物领域的潜力,以及
艾加莫德
上市之后的优异表现,诸多药企看好
FcRn
拮抗剂赛道并纷纷入场布局,据不完全统计,目前全球在研的
FcRn
近十种,海外市场涉及的企业有
强生
、
亚力兄
、
优时比
、
Argenx
、
Immunovant
、
Syntonix Pharmaceuticals
、
AnaptysBio
等。其中
Immunovant
是在该领域最多的企业,专攻重磅靶点FcRn,其管线中有
Batoclimab
(
巴托利单抗
,以前称为
IMVT-1401
)和
IMVT-1402
这两种FcRn 抗体在研,其中
巴托利单抗
在全球最高研发进度是在中国,已提交上市申请;
IMVT-1402
有望成为同类最佳,目前已完成临床Ⅰ期,
和铂医药
拥有
巴托利单抗
的大中华区权益。此外,
强生
也加码自免领域,2020年
强生
斥资65亿美元收购
Momenta Pharmaceuticals
,从而获得
Momenta
旗下的FCRn抗体
Nipocalimab(尼卡利单抗)
的全部全球权利,目前
尼卡利单抗
全球最快进展到临床Ⅲ期。PART 04
再鼎医药
领先国产 和铂携手
石药
即将入场 截至目前,国内仅上市
艾加莫德
这一款FcRn靶点药物,
艾加莫德
是
再鼎医药
于2021年1月以1.75亿美元预付款和里程碑付款从
Argenx
手里引进,于今年6月底获NMPA批准上市,并于9月初在国内正式开售,成为
再鼎医药
在自身免疫领域里的第一款成功商业化的产品。在
MG
适应症上,
Argen
/
再鼎医药
还开发了艾加莫德(Efgartigimod PH20)皮下注射剂,今年6月艾加莫德皮下注射剂已在美国上市。在研方面,目前国内进展最快的是
石药集团
与
和铂医药
的
巴托利单抗
以及
艾加莫德
的皮下注射剂型,其中
巴托利单抗
于6月底已提交上市申请,
艾加莫德
的皮下注射剂型在今年7月上市申请已获NMPA受理,此外刚在美上市的洛利昔珠单抗和
强生
的
尼卡利单抗
中国也进入了临床Ⅲ期,适应症均是
重症肌无力
。国内FcRn在研情况数据来源:根据公开数据整理根据
和铂
与
石药
在今年3月公布的
巴托利单抗
治疗
全身重症肌无力(gMG)
的Ⅲ期试验数据,结果显示已达到主要研究终点及关键次要研究终点,同时治疗总体上安全且耐受性良好,未发现新的安全性信号,这是首个在中国gMG人群中被证实有效且安全的抗FcRn疗法。也就是说,
巴托利单抗
如若顺利获批,将成为
艾加莫德
在中国市场的头号挑战者,同时,根据公开信息,
和铂
与
石药
还在拓展
巴托利单抗
更多适应症,
免疫性血小板减少症(ITP)
正在开展 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究,此外,
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)
、
慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)
、
天疱疮(PV)
等均已进入临床阶段,失去先发优势的
巴托利单抗
,力求在
MG
适应症之外寻求更多差异化优势。总之,国内拥有庞大的
自身免疫疾病
人群,免疫疾病治疗需求快速增长,市场提升空间巨大,当下,火热的自免药物领域暗流涌动,以
艾加莫德
为代表的拥有独特的作用机制的
FcRn
拮抗剂正崛起。来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 米朵责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Immunovant, Inc.
AbbVie, Inc.
赛诺菲(中国)投资有限公司
[+13]
适应症
自身免疫性疾病
肿瘤
类风湿关节炎
[+13]
靶点
FcRn
IL-4
IL-13
[+7]
药物
阿达木单抗
度普利尤单抗
IMVT-1402
[+6]
标准版
¥
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