中国PD-1在新兴市场有机会吗? | 行业观察

2024-03-07

医药出海

// “只要找到有利于当地病人的适应症。这本身就是一个蓝海，是可以攻克的市场。”朱俊坦言。国产PD-1/L1 PD-1/L1企业正不断加码东南亚等新兴市场。从市场角度看，这些市场暂时还是蓝海，存在大量未满足的临床需求，患者的治疗水平可及性仍然很低。以肺癌为例，复宏汉霖执行董事、首席执行官兼首席财务官朱俊告诉研发客，东南亚和北非的治疗方式仍以化疗为主，尽管当地已有K药和O药获批，但价格高且销量有限，患者往往只能选择低成本治疗方式。朱俊表示，中国患者群体庞大且竞争对手多，因此K药和O药的定价相对较低。而东南亚国家患者较为分散，且可支付能力差，如果跨国药企在某一市场降低药价，可能扰乱其全球市场价格。从默沙东2023年报中可以看到，美国市场占全年收入近50%，除中国和日本的全部其他亚洲国家，整体收入仅占5%，相差10倍。其中K药在全年收入中贡献约46%。一定程度上反映出，东南亚等新兴市场并不是跨国药企的重要涉猎对象。此背景于中国的PD-1/L1而言，是一个机遇。思路迪医药首席医学官肖申告诉研发客，中国的PD-1/L1单抗的疗效在众多适应症、各类不同人群中得到验证，而且东南亚国家人种与中国接近，中国PD-1/L1在亚洲人群验证已获得的疗效相比欧美人群更具可靠性。日前，君实生物的特瑞普利单抗已顺利向新加坡递交上市申请，首个国产PD-L1恩沃利单抗也实现了新兴市场的海外授权。且已有产品率先结出果实：复宏汉霖的斯鲁利单抗在2023年底于印度尼西亚（以下简称“印尼”）上市，成为首个东南亚获批的国产PD-1，目前已完成印尼首批发货。中国PD-1的产能足以供应东南亚等新兴市场。百济神州总裁兼首席运营官吴晓滨谈到，百济神州广州基地有能力满足东南亚市场的产品供应需求，总产能已达到6.4万升。此外，君实生物位于临港和吴江的总产能已达4.65万升，复宏汉霖获得GMP认证的商业化总产能达4.8万升。落脚第一站肖申2021年加入思路迪医药时，就已开始考虑东南亚市场。思路迪医药在东南亚的第一站会考虑新加坡。“新加坡的审评体系与FDA最接近，注册申报相对比较容易。”肖申说。而且，他还考虑到，如果产品在新加坡获批，虽然其他东盟国家仍需要独立申请注册和审批，但难度会相对降低。作为东南亚唯一发达国家，新加坡拥有自身优势，对新药研发一直持支持和拥抱态度。新加坡科技局（A*STAR）扶植建立了多个研究机构，例如新加坡实验药物发展中心（EDDC）、新加坡创新中心（Innovation Center）。新加坡还建有大士生物医药园、启奥生物医药园（Biopolis）等生物制药园区。开放的政策也吸引了罗氏、辉瑞、诺华和拜耳等跨国药企，将其亚太研发中心设立于此。此外，美国FDA实施的Project Orbis计划，用于不同国家监管机构共同审评肿瘤新药。新加坡是唯一被纳入的东南亚国家。拓展阅读狮城：正在酝酿的风口对于已在美国获批的特瑞普利单抗来说，获得FDA许可等于拿到Project Orbis其他7国的入场券。因此，不难理解君实生物为何选择新加坡作为东南亚首个突破口。君实生物还在新加坡开设分支机构，辐射东南亚市场。与康联达技生合资成立的Excellmab注册于新加坡，用于特瑞普利单抗在东南亚的开发和商业化。与康方生物合作、获得派安普利单抗在东南亚等11国销售权的Specialised Therapeutics，总部设于新加坡，销售网络覆盖澳大利亚、新西兰和东南亚等地区。而与其他企业不同，复宏汉霖的第一站是印尼。复宏汉霖的合作方KGbio的母公司Kalbe Farma是印尼本土药品分销商巨头。印尼是全球第四人口大国，占东盟人口约40%，拥有庞大的患者基础，是东南亚规模最大的市场。近年印尼药品需求不断增长，Statista数据显示，印尼医药市场收入于2021年增长近50%。朱俊表示，斯鲁利单抗在印尼获批后，在其他东南亚国家注册相对比较容易，审批流程会更快。不过，想涉足东南亚还需各个击破。 “东盟十国的注册监管系统虽各自独立，但制度没有明显差异。” 肖申表示。例如，尽管在审评时长等方面有差异，但东盟国家都实行药品通用注册技术标准（ACTD），都可接受海外临床数据，不要求必须要有本国患者临床数据，且都建立了各自的优先审查制度。如今，东盟十国虽没有明确的互认机制，但已开展很多区域合作。例如GMP方面的多部门互认协议（MRA），成员国间可相互交换和认可GMP检查报告及证书。处于审查阶段的东盟药品监管框架（APRF）和东盟药品监管政策（APRP），成功通过后将能加速药品在东盟的互认和流通。中国企业在出海的实际申报中难免遇到困难。这一点，朱俊谈到，东南亚国家监管机构审评经验与欧美生物药市场存在差异，会给企业带来一些挑战。“东南亚监管机构提出的问题可能不比FDA或EMA少，且很多开放性问题，例如‘你的产品为什么比别人好’。这种情况下，我们以中国已有的真实世界数据，如斯鲁利单抗已在中国5万例患者中使用，作为补充资料和对方沟通，以此证明产品的疗效。”朱俊说。新兴市场未满足的临床需求事实上，进入任何国家市场，最主要的无疑是依靠产品本身实力，从临床角度解决当地的未满足需求。例如君实生物特瑞普利单抗的鼻咽癌适应症，虽已前行一步获得美国FDA批准，但亚洲才是鼻咽癌的主场。据GLOBOCAN统计，2022年鼻咽癌亚洲发病率占全球的83.3%，而北美仅占2%。就复宏汉霖的斯鲁利单抗而言，朱俊认为最大的竞争优势是小细胞肺癌（SCLC）适应症，“在中国获批SCLC的PD-1/L1产品本身就不多，进军海外市场优势则更加明显”。同类情况不仅存在新兴市场，发达国家同样适用。“例如日本只有K药和O药两款PD-1，且都没有SCLC适应症，我们初步与日本PMDA沟通后，对方也非常认可斯鲁利单抗的临床数据。”“只要找到有利于当地病人的适应症，这本身就是一个蓝海，是可以攻克的市场。”朱俊坦言。在新兴国家这些蓝海市场中，中国PD-1/L1拥有质优价廉的优势，却不意味着要靠更低价取胜。这一观点也获得两位采访专家的认可。“PD-1/L1在中国竞争激烈，而在印尼当地市场，由于同类竞争产品少，价格反而比中国高。”朱俊说。站稳脚跟需要“地头蛇”“十个国家十个市场”，是德琪医药运营副总裁钱伟对东盟市场的感受。面对不熟悉的新兴市场，中国的PD-1/L1如何打开局面？拓展阅读东盟是个好市场吗?多项授权出海的交易显示，不熟悉新兴市场营销规则的中国企业在海外的商业化策略，是将销售权交给深入当地且经验丰富的本土企业。早在2019年，复宏汉霖就着眼开发其PD-1的海外市场，与PT Kalbe Genexine Biologics（KGbio）签署东盟十国的授权合作协议，并在2023年将合作扩大至中东和北非地区的12个国家。据火石创造统计，KGbio的母公司Kalbe Farma是印尼最大的药品生产商，占有约15％市场份额，在印尼拥有76家分公司。另一方面，拥有斯鲁利单抗欧洲和印度权益的Intas Pharmaceuticals，是印度最大的私营仿制药公司，其子公司Accord已建立全球化运营生态网络，且与复宏汉霖的其他产品汉曲优已有深入合作。牵手康方生物的Specialised Therapeutics，公司官网信息显示，与BMS、默沙东、武田和Incyte等跨国药企都有合作，其中，2021年从Incyte引进了tafasitamab和佩米替尼在澳大利亚、新西兰和新加坡的开发和销售权益，如今两款药物均已在澳大利亚成功获批上市。与思路迪医药合作的Glenmark，其业务范围遍及亚洲、非洲、拉丁美洲等新兴市场，尤其在印度有超过320个仿制药上市，建立了3700多名销售团队。公司近期还与辉瑞签订合作协议，获得特应性皮炎药物阿布昔替尼在印度的开发权。君实生物通过与Hikma、Dr.Reddy's Laboratories合作，以及联合康联达在东南亚成立合资公司，其海外布局已然覆盖到亚非拉各个新兴国家。当然，能与实力雄厚的本土企业联手，还需要中国公司本身拥有实力。“只有自己逐步提升面向全球的注册、临床、生产等核心能力，自然会有不同公司主动找上门谈交易。”朱俊表示。他举例，公司两款生物类似药汉利康和汉曲优，就曾有Abbott和Eurofarma两家企业同时争取，最终结果是两家各自拥有巴西商业化的半独家权益。这在国内Biotech出海交易中属于比较少见的情况。朱俊告诉研发客，斯鲁利单抗出海东南亚，除了商业化授权给当地公司，许多工作是自己团队负责，对人才队伍的高要求也显而易见。可见“人”也是企业出海新兴市场的核心要素之一。研发客采访的两家布局新兴市场的国内公司，均表示早早准备且已建立了人才队伍。据肖申介绍，思路迪医药的海外注册团队有11位工作人员，最主要的要求是要有广阔的全球化视野，对药物从安全性、有效性至质量控制的开发都必须有全面的认知。此外，拥有FDA申报经验会更有优势，新加坡卫生科学局（HSA）与FDA的注册监管理念和流程比较相似，因而对人才要求会着重关注国际经验。目前思路迪医药已经建有独立与海外监管机构对接的人才队伍。“一开始公司与美国、欧洲监管部门沟通是通过第三方机构，缺乏国际经验人才，而现在我们的团队已经可以直接与海外监管机构直接交流。例如在东南亚的注册申报，也是由公司团队成员直接负责，通过邮件与新加坡等监管机构来回联系和交流。” 肖申说。同样，朱俊表示，在印尼的注册申报过程中，复宏汉霖和合作方KGbio的交流非常密切，“我们几乎每两周就要开会沟通，将斯鲁利单抗在中国和其他国家的进展分享给对方，并帮助对方制定商业化策略，同时合作方也会反馈当地医院和患者的用药情况。”“从商业流通环节上看，本土公司拥有可以直接和当地医院、医生和患者沟通的渠道优势，但对整个市场环境分析，以及产品临床、医学、注册申报等各方面，还需要我们一起把控，因而需要建立从产品开发、医学、临床、注册至战略各方面都具备高知识储备的人才团队。”朱俊说。只有从产品、人才、销售和流通渠道等各方面，打通出海的整条产业链，中国Biotech才有可能最终在东南亚等新兴市场站稳脚跟。当然，布局新兴市场并不意味着放弃欧美等发达国家。复宏汉霖已将斯鲁利单抗美国商业化权益授权给复星医药，正在美国推进一项对比一线标准PD-L1的头对头桥接试验，上市申请也已获得欧盟EMA受理。谈到进一步规划，朱俊表示，复宏汉霖正与合作伙伴同步推进斯鲁利单抗在全球的获批上市。其他国产PD-1/L1 PD-1/L1也在加紧脚步，恒瑞医药已向FDA递交卡瑞利珠单抗上市申请，百济神州的替雷利珠单抗已在欧盟获批，其BLA申请也已被FDA受理。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2066期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com