呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗的新希望

2024-05-08

疫苗临床研究

呼吸道合胞病毒 (RSV) 是一种主要呼吸道病原体，2019 年估计会导致 3300 万例急性下呼吸道感染，占 5 岁以下儿童死亡人数的 2%。它还对老年人造成巨大的临床负担，2015 年估计 65 岁以上的老年人有 150 万次发病，高收入国家有 214,000 人住院治疗。这种疾病负担在低收入和中等收入国家 (LMIC) 更为严重，占 RSV 所致死亡的 97%。RSV 的经济负担很高，因为一旦感染 RSV，就没有针对 RSV 感染的具体治疗方法，治疗主要通过支持性管理。这 48.2 亿欧元的经济负担中有 65% 落在中低收入国家。因此，通过免疫预防严重 RSV 感染已成为全球卫生优先事项。尽管明显需要针对 RSV 感染采取预防措施，但进展缓慢。RSV 病毒分离和疫苗开发之间的差距比脊髓灰质炎、流感、水痘、麻疹或埃博拉病毒更长。这部分是由于 1969 年福尔马林灭活疫苗试验的遗留问题，其中婴儿接种了在细胞培养物中生长并用福尔马林灭活的 RSV。FI-RSV 疫苗最初具有良好的耐受性，但在接触自然 RSV 感染后，特别是在先前未接触过 RSV 的年幼儿童中，出现了疫苗增强的呼吸道疾病。这导致试验中 80% 的儿童住院，并最终导致两名婴儿死亡。了解这次疫苗试验出了什么问题对于 RSV 疫苗的继续开发至关重要。还推测许多因素导致了 FI-RSV 疫苗的失败，包括免疫复合物、羰基的存在、以及 T helper 2 偏差。自 FI-RSV 悲剧以来，RSV 疫苗工作已重新聚焦，随着对 RSV 融合 (RSV-F) 蛋白结构的理解的发展，支撑了大多数新候选疫苗。RSV-F 由于其在病毒生命周期中的重要作用和相对遗传稳定性而被认为是预防性干预的主要抗原靶点。RSV-F 在病毒体外部表达为囊膜糖蛋白，负责病毒与宿主细胞膜的融合，从而进入细胞；阻断 RSV-F 可防止病毒进入。重要的是，RSV-F 是一种亚稳定蛋白，有两种形式：融合前和融合后。它有 6 个抗原位点（编号为 Ø 到 V 的位点）；其中，位点 I、II 和 IV 在融合前和融合后形式上均存在，而 Ø、III 和 V 仅在融合前形式上发现。新疫苗和抗体开发中的一个重要环节是在福尔马林灭活疫苗中观察到的 RSV-F 结构差异，发现主要存在中和性较差的后 F 构象。了解 RSV-F 的结构有助于疫苗和抗体的开发。抗体在没有疫苗的情况下，使用单克隆抗体作为被动免疫对于高危儿科人群已被证明是成功的，Palivizumab (Synagis®) 自 1999 年起在英国获得许可，自 1998 年起在美国获得许可用于弱势婴儿。Palivizumab是一种靶向 F 蛋白上抗原位点 II 的人源化鼠单克隆抗体。两项大型研究首次证明Palivizumab有效并在实践中也显示出有效性。重要的是，使用Palivizumab已被证明可以减少细支气管炎后喘息。由于Palivizumab未经修饰，半衰期短（相当于人 IgG），因此必须在整个 RSV 季节每月施用一次。这种给药方案造成了Palivizumab的主要缺点 - 成本高 - 这使得疾病负担最高的低收入国家望而却步。目前仅用于风险最高的婴儿（在英国，包括患有慢性肺病的早产婴儿、患有先天性心脏病的婴儿、需要长期通气以及各种其它合并症的婴儿）。Palivizumab的半衰期短导致了替代方法的开发。单克隆抗体的主要进展之一是在 Fc 区掺入 YTE (M252Y/S254T/T256E) 突变，该突变已被证明可将血清半衰期延长四倍。已经用新的单克隆抗体进行了多项临床试验，但并非所有试验都成功。Palivizumab的后继者莫维珠单抗（motavizumab）是通过亲和力成熟衍生而来，选择改进的结合 - 它与Palivizumab有 13 个氨基酸不同，具有更强的中和活性。然而，由于担心皮肤不良反应以及与Palivizumab相比获益有限，试验于 2010 年停止。再生元 (Regeneron) 还于 2017 年放弃了 RSV 单克隆抗体 (suptavumab)，因为该抗体未能达到婴儿试验的主要终点。Suptavumab 的失败是由于循环 RSV-B 毒株的 F 蛋白出现两个自发突变，导致对该抗体完全耐药。幸运的是，抗 RSV 单克隆抗体的开发是多管齐下的，并且还有多种其它候选药物在开发中（表 1）。其中最成熟的是阿斯利康/赛诺菲的 Beyfortus® (nirsevimab)，于 2022 年 10 月 31 日在欧洲获得许可。Beyfortus 靶向抗原位点 Ø，该位点仅存在于 F 的融合前构象上，与Palivizumab相比，具有更强的中和活性。它经过专门设计，可提高稳定性并具有更长的半衰期，这意味着一剂剂量即可在整个 RSV 季节中保护婴儿。在最初的 2b 期试验中，与安慰剂 (NCT02878330) 相比，RSV 引起的就医下呼吸道感染的发生率降低了 70.1%，在随后的 3 期 MELODY 试验中，与安慰剂相比，发病率降低了 74.5%。在这些达到主要终点的试验之后，对数据进行了进一步的预先指定的汇总分析，证明对于足月或早产婴儿并进入第一季的婴儿有 79.5% 的疗效。MEDLEY 试验（2/3 期，NCT03959488）旨在评估早产儿和患有先天性心脏病和/或早产儿慢性肺病的婴儿的安全性和耐受性，婴儿在第一季接受Palivizumab或 Beyfortus。Beyfortus 在这些组中具有良好的耐受性，血清水平与 3 期 MELODY 试验中观察到的水平相当，这在一定程度上保证了与健康足月儿和晚期早产儿相比，这些组中将有类似的保护作用。总而言之，这些试验证明了 Beyfortus 可以在第一个 RSV 季节为婴儿提供保护，无论他们是早产儿、健康的晚期和足月儿，还是有高风险合并症。表 1.至少已进入 3 期试验的抗 RSV 单克隆抗体。单克隆抗体（市场名称）产品描述目标位点半衰期延长？（是/否）功效逃脱突变体评论批准临床使用Palivizumab (Synagis®)鼠人源化单克隆 IgG1II否RSV 相关住院率减少 55%K272Q、K272E、K272N、K272M、K272T、S275L、S275F由于成本和每月给药方案的限制，应用有限Nirsevimab (Beyfortus™)IgG人单克隆抗体Ø是RSV 相关住院率减少 83%K68N、K68E、N201S、N201T、N208Y、N208D、N208S截至 2023 年 3 月在西班牙加利西亚使用临床试验中ClesrovimabIgG1人单克隆抗体IV是预计预防下呼吸道 RSV 感染的有效率为 74.2%不适用大型 3 期临床试验将于 2026 年完成 (NCT04938830)取消SuptavumabIgG人单克隆抗体V是3 期试验中 RSV 相关住院没有临床获益RSV-B 中的 L172Q、S173L因未能达到主要终点而于 2017 年撤回Motavizumab人源化单克隆 IgGII是与Palivizumab相比，RSV 住院率相对减少 26%K272E由于不良反应（皮肤反应）和有关提高疗效的问题而撤回在 HARMONIE 试验中，Beyfortus 在接近现实世界的环境中对健康婴儿进行了测试，并显示出非常有希望的结果，在接受 RSV 治疗的季节，与安慰剂相比，与 RSV 相关的住院治疗减少了 83%（婴儿 <12 岁）个月），副作用最小。这些积极成果反映了 Beyfortus 获得许可后的情况，nirsevimab 首次在西班牙加利西亚用于 2023/2024 RSV 季节的临床使用。这项工作的初步结果表明，与前几个季度相比，RSV 住院率趋于平缓。另一种抗体，clesrovimab，由默克开发。它也是一种半衰期延长的抗 RSV-F 单克隆抗体，但它靶向抗原位点 IV（存在于 F 前和 F 后）。Clesrovimab 仍处于 3 期临床试验 (NCT04938830) 中，并且已在健康成人中进行了 1b/2a 期研究 (NCT04086472)，显示出耐受性，没有严重不良事件。基于模型的元分析着眼于 RSV 血清中和活性和临床终点，预测婴儿下呼吸道 RSV 感染的预防效果为 75%，但情况是否会如此还有待观察。还有 Trinomab Biotechnology 的 RSV-F 靶向单克隆抗体 TNM001，目前正处于 1b/2a 期临床试验 (NCT05630573)，以及由盖茨基金会支持的位点 Ø 靶向抗体 RSM01，该抗体已完成 1 期临床试验。孕产妇疫苗为婴儿提供被动免疫保护的另一种方法是母体免疫。在怀孕期间，母源性抗体通过胎盘主动从母亲转运至胎儿，为达 6 个月的婴儿提供针对感染的被动免疫力。事实证明，这对于流感、百日咳和破伤风等其它病原体非常有效，并且也被提议用于 B 族链球菌。三种母体 RSV 疫苗已进入 3 期临床试验 - 一种佐剂 RSV-F 纳米颗粒 (Novavax) 和两种pre-F 蛋白疫苗（来自辉瑞和葛兰素史克）（表 2）。在生命的前 90 天，RSV-F 纳米颗粒具有免疫原性，并且基于 RSV 相关医学上显著的下呼吸道感染具有 39% 的疫苗功效，但没有完全达到预先指定的终点；该研究的作者认为，由于婴儿中 RSV 的感染率低于预期，其动力不足。表2. 已进入3期临床试验的RSV 疫苗疫苗名称类型佐剂功效不良事件孕产妇疫苗获准辉瑞：Abrysvo™二价pre-F 蛋白（RSV-A 和 B）无90 天后对严重疾病的疗效为 81.8%（3 期试验）疫苗组和安慰剂组之间的不良事件发生率较低且相似葛兰素史克：RSVPreF3Pre-F蛋白无由于疫苗组的早产率为 6.8%，而安慰剂组的早产率为 4.9%，三项 3 期试验的研究被暂停接种疫苗的人早产风险增加NovavaxRSV-F纳米颗粒是-明矾对具有医学意义的 RSV 相关下呼吸道感染的疗效为 39.4%，但未达到主要终点成功标准疫苗组和安慰剂组之间的不良事件发生率相似，耐受性良好老年人疫苗获准辉瑞：AbryvsoPre-F蛋白无对具有两种或以上症状的 RSV-LRTD 的疗效为 67%，对具有三种或以上症状的 RSV-LRTD 的疗效为 86%，对 RSV 相关急性呼吸道疾病的疗效为 62%疫苗局部反应发生率 (12%) 高于安慰剂 (7%)；全身事件的发生率相似（分别为 27% 和 26%）葛兰素史克：ArexvyPre-F 蛋白（RSVPreF3 亚基）是：AS01E83% 对抗 RSV-下呼吸道疾病，94% 对抗严重 RSV-LRTD疫苗比安慰剂更具反应原性，但不良事件短暂且轻度至中度。疫苗组和安慰剂组严重事件的发生率相似中止Bavarian Nordic：MVA BN RSVMVA重组载体疫苗无预防至少两种预先定义的 LRTD 症状的功效为 59%，但预防至少 3 种症状的功效仅为 42.9%，因此未达到主要终点无严重不良事件，疫苗组注射部位疼痛程度更高Janssen：Ad26.RSV.prePre-F腺病毒重组载体疫苗 Pre-F蛋白佐剂3 期减少下呼吸道感染的功效为 80%疫苗组的局部和全身不良事件高于安慰剂组（局部37.9% vs 8.4%；全身，41.4% vs 16.4%）。大多数反应为轻度至中度试验中Moderna：mRNA-1345编码膜锚定pre-F 的 mRNA无对下呼吸道疾病的疗效为 84%与安慰剂相比，疫苗组局部和全身不良反应的发生率更高。大多数反应为轻度至中度在一项 2 期研究中，GSK pre-F 疫苗 (RSVPreF3) 被认为对孕妇具有免疫原性，导致抗体滴度增加 12.7–14.9 倍; 2 期试验中没有出现妊娠或新生儿不良事件。该疫苗已进入三项 3 期临床研究（NCT04605159、NCT04980391 和 NCT05229068）。由于疫苗组（尤其是 NCT04605159）的早产风险增加，这些研究于 2022 年 2 月停止。GSK 报告称，疫苗组的早产率为 6.8%，而安慰剂组为 4.9%，中低收入国家研究中心的早产率更高。为什么会发生这种情况需要确定 - 其它孕产妇疫苗还没有发现这种情况，这些疫苗对母亲和婴儿都是安全的。问题包括这是否是对疫苗的急性反应或影响怀孕的交叉反应适应性反应。了解早产相对于疫苗接种的时间将有助于确定其是否为急性反应。在适应性免疫方面，由于其它孕产妇疫苗没有观察到这种增加早产的效果，因此可能与针对F蛋白的免疫反应有关。但应该指出的是，成年女性体内已经存在一定水平的 RSV 抗体 - 它不是新抗原。其它因素包括在 COVID-19 大流行期间进行的试验时间，以及 SARS-CoV-2 感染是否有影响。同样，了解中低收入国家早产率较高的原因也很重要。与此同时，辉瑞开发了一种用于妊娠的二价 RSV pre-F 疫苗（RSVpreF - 商品名 Abrysvo™），其中含有等量的来自 A 型和 B 型 RSV 毒株的 pre-F。在 2b 期试验中，该疫苗具有免疫原性，中期分析观察到对就医的 RSV 下呼吸道疾病有 84.7% 的疗效。在一项 3 期试验的中期分析中，疫苗对严重疾病的功效在 90 天后为 81.8%，在 180 天内为 69.4%。然而，该疫苗未达到其它主要终点（RSV 相关下呼吸道疾病就医）的成功标准；报告的疫苗功效为 57.1% (99.5% CI)，但不符合 CI 下限 <20% 的成功标准（CI 下限为 14.7%）。中期分析显示，早产率没有统计学上的显著差异。然而，没有足够的数据来排除对早产的影响，因此美国 FDA 推荐该疫苗用于妊娠 32 至 36 周的孕妇，而 EMA 建议妊娠 24-36 周（辉瑞试验中研究的范围）。两家公司的 pre-F 疫苗安全性结果差异的原因需要进一步评估，因为它们非常相似。辉瑞疫苗于2023年8月获得FDA许可，英国疫苗接种和免疫联合委员会（JCVI）于2023年9月推荐在英国使用。正在进行的4期监测至关重要，重点关注早产，特别是在中低收入国家。老年人疫苗除了在生命早期引起疾病外，RSV 还会导致老年人出现严重呼吸道疾病，据估计，工业化国家每年有 214,000 名 65 岁或以上成年人因急性下呼吸道感染住院。2023 年，两种针对 pre-F 的疫苗 Arexvy 和 Abrysvo（表 2）获得许可用于 60 岁及以上人群。ArexvyArexvy 是 GSK 开发的一种亚单位疫苗，针对 60 岁或以上老年人的 RSV 相关下呼吸道疾病 (LRTD)。它含有 RSV PreF3 亚基、来自 RSV-A2 毒株的pre-F 蛋白和佐剂 AS01E。Arexvy 是安全的，可以显著减少 RSV 相关的呼吸道感染。对 RSV-下呼吸道疾病的疗效为 83%，对严重 RSV-LRTD 的疗效为 94%。常见的不良反应包括注射部位疼痛（61%）和疲劳（34%）。一项为期 3 年的跟踪研究正在进行中，评估免疫持续时间和重复接种疫苗的安全性（NCT04732871）。Arexvy 于 2023 年 5 月 3 日获得 FDA 批准用于 60 岁以上成人的 RSV-LRTD，这使其成为第一个批准的 RSV 疫苗。随后于 2023 年 6 月 6 日获得 EMA 的批准，2023 年 7 月 10 日获得英国药品和保健品监管局 (MHRA)批准，2023 年 8 月获得加拿大卫生部批准，以及2023 年 9 月获得日本厚生劳动省 (MHLW)批准。AbrysvoAbrysvo 是辉瑞开发的一种二价 pre-F 亚单位疫苗，含有来自 RSV-A 和 RSV-B 亚型的稳定 pre-F，也针对 60 岁或以上老年人的 RSV-LRTD（与孕产妇疫苗相同）。在老年人试验中，该疫苗对具有两种或以上症状的 RSV-LRTD 有 67% 的功效，对具有三种或以上症状的 RSV-LRTD 有 86% 的功效，对 RSV 相关的急性呼吸道疾病有 62% 的功效；常见的不良反应包括注射部位疼痛和疲劳。该疫苗于2023年5月31日获得FDA批准，随后EMA于2023 年 8 月 23 日以及 MHRA于2023 年 11 月 23 日进行了批准。在美国、欧盟和英国向 60 岁或以上的个人提供该服务。在英国（截至撰写本文时 — 2024 年 2 月），JCVI 正在建议针对 75 岁及以上的老年人实施 RSV 疫苗接种计划。由于功效可比且缺乏直接比较，已批准的 RSV 疫苗之间没有偏好。两种疫苗的主要区别在于 Arexvy 中包含 AS01E 佐剂，但这是否会影响免疫反应的持续时间还有待观察。其它三种疫苗方法已进入III期试验，其中两种已停止。Janssen开发了一种复制缺陷型腺病毒 26疫苗，用于编码稳定的pre-F（称为 Ad26.RSV.preF），并与pre-F 蛋白结合。在 3 期试验中，这对减少下呼吸道感染有 80% 的功效，并且在人类挑战模型中也具有保护作用，但于 2023 年 3 月被叫停。表达多种抗原（F、N、M2-1 和 G）的改良安卡拉牛痘 (MVA) 疫苗在人类攻击模型中也具有保护作用，但由于3 期研究未能达到主要目标而终止。剩下的疫苗是 Moderna 开发的 mRNA 疫苗，编码一种膜锚定的pre-F，称为 mRNA-1345。该疫苗对下呼吸道疾病的初步疗效为84%，常见的不良反应是疲劳、头痛、肌痛和关节痛。在一项中位为 8.6 个月的随访研究中，VE 为 63%。Moderna 于 2023 年 7 月提交了全球监管意见书。mRNA 疫苗也在孕妇中进行评估 (NCT06143046)。原文：J Tregoning, H Li, C Thomas et al., RSV vaccines: a new hope but the virus might strike back. Vaccine Insights 2024; 3(1), 47–64.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。