撰文丨王聪我们对关键脂肪组织表型的理解仍然有限，例如代谢改变引起的脂质周转和扩张动态，尤其是在人类脂肪组织中。此外，这些表型因脂肪组织的解剖位置而异，“代谢健康”的皮下脂肪组织与“不健康”的内脏脂肪组织相对立。然而，“内脏”和“皮下”这两个术语涵盖了几个更精细的解剖部位，并由此构成了更精细的特征和与疾病的联系。例如，脂肪堆积在特定的解剖部位与肥胖相关胰岛素抵抗有更强关联。不同部位的脂肪组织具有不同的扩张方式，例如产生新的脂肪细胞（增生）或已有脂肪细胞体积增大（肥大），但我们对导致这些表型差异的原因知之甚少。一种可能性是，这些差异可能部分由不同储存库间的基质血管成分细胞组成的差异驱动，更具体地说，是由脂肪干细胞和祖细胞（ASPC）的组成差异驱动。人类脂肪组织的单细胞RNA测序（scRNA-seq）图谱为人类ASPC（hASPC）的异质性提供了见解。然而，这些scRNA-seq研究集中在两个被研究最多的脂肪组织——皮下脂肪组织和网膜脂肪组织，后者是主要的内脏脂肪组织。因此，皮下和网膜之外的hASPC成分的相似性和/或差异仍然难以捉摸。近日，瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：A human omentum-specific mesothelial-like stromal population inhibits adipogenesis through IGFBP2 secretion 的研究论文。该研究通过RNA测序分析了不同部位的人类脂肪干细胞和祖细胞（hASPC），发现了一种人类网膜特异性间皮样基质细胞群，其通过高表达和分泌IGFBP2，抑制hASPC的脂肪生成和分化，这为干预和治疗肥胖带来了新靶点。对小鼠的研究表明，脂肪干细胞和祖细胞（ASPC）具有高度异质性，但可以分为至少三个主要亚群，以特定的细胞表面标记和不同的功能特性为特征。例如，Dpp4+（或Ly6c+）细胞为代表的脂肪干细胞（ASC），这是一组多能间充质干细胞，在暴露于合适的细胞因子组合下，它们能够形成脂肪。相比之下，Icam1+（或Aoc3+）细胞可被归类为前体脂肪细胞（PreA），相比ASC表现出较低的增殖能力和更稳定的脂肪生成状态。而高表达F3的细胞被称为脂肪生成调节细胞（Areg），它们具有调节其他ASPC分化能力。对hASPC亚群功能特征的初步研究表明，DPP4+ASPC与在小鼠中发现的ASPC有一些相似之处，与ICAM1+ASPC相比，DPP4+ASPC具有高度的增殖能力和较少的脂肪生成能力。这些发现表明小鼠和人类的ASPC可能具有相似的亚群。然而，到目前为止，还没有在人体的几个脂肪库中对hASPC的异质性和行为进行系统的功能性表征。在这项研究中，研究团队对来自来自4种人体脂肪储库（皮下、肾周、网膜、结肠系膜）的超过30个SVF/Lin-样本进行了单细胞和批量RNA测序分析，发现了两个普遍存在的人ASPC（hASPC）亚群，它们具有不同的增殖和脂肪生成特性，而且比例取决于脂肪库和体重指数（BMI）。更重要的是，该研究还发现了一个特异性高表达IGFBP2的网膜组织间质细胞群体，它们可以在间皮细胞和间充质细胞状态之间转换，并通过分泌IGFBP2抑制hASPC的脂肪生成。该研究强调了不同脂肪微环境的分子和细胞独特性，发现了抗脂肪生成的IGFBP2+网膜细胞亚群，为网膜hASPC的有限的脂肪生成能力提供了新的理论基础。研究团队表示，这项研究对于理解和潜在地管理代谢不健康肥胖具有深远意义，揭示网膜脂肪具有限制脂肪细胞形成的内在机制，可能导致开发出调节这一自然过程的新疗法，为通过调控特定脂肪组织行为的靶向疗法奠定了基础。论文链接：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00137-2封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn全年多项重磅NDA，诺诚健华的商业化蓝图mRNA疫苗“巨头”最近不太顺5例患者死亡，股价大跌77%！B7H3 ADC再生事端点击阅读原文，了解更多！

ASCO会议临床结果

2024-05-15

·药时代

后疫情时代，赛诺菲的“反季购物”

正文共：2418字 5图预计阅读时间：6分钟2024年，原本近乎布满每个路口的“核酸采样亭"难觅踪影，口罩也不再是随处可见。医药行业关于新冠疫苗、口服药的研发竞速被按下慢速键，烟火气开始回归。更多药企将视野转向其他热门赛道，如ADC、GLP-1等。然而，总会有药企“怀旧"，选择“反季购物”。2024年5月10日，赛诺菲宣布斥资12.7亿美元与Novavax达成合作，共同开发非mRNA流感-新冠组合疫苗。01反季购物在2024JPM周期间，辉瑞的会议PPT上关于疫苗管线的介绍只有短短两页。公司话事人Albert Bourla更是公开吐槽“政府毁约”，即原本各国政府采购的订单需重新协商。如何清理库存，难为住了这位年薪2000万美元的大佬。不同国家，相同境遇。腾盛博药2023年3月宣布，旗下新冠中和抗体联合治疗药物停产；康希诺上海新冠疫苗生产基地，疑似停产；斯微生物天慈工厂暂停试运行；北京科兴中维的新冠疫苗也于今年1月被确认停产。如此大环境下，赛诺菲选择“反季购物”，意在何处？细看交易。12.7亿美元的交易具体包括：赛诺菲将与Novavax共同商业化后者的新冠疫苗(NVX-CoV2373);赛诺菲将获得NVX-CoV2373与自家流感疫苗联合开发的独家权益;赛诺菲将获得Matrix-M佐剂的非独家许可;赛诺菲将对Novavax进行占股<5%的股权投资。首先，赛诺菲自己手中就有新冠疫苗（与GSK共同研发的VAT02、VAT08）,且NVX-CoV2373也是蛋白重组疫苗，商业化该如何进行？其次，关于流感-新冠组合疫苗，Novavax就有现成的，且计划今年下半年启动三期临床。但赛诺菲并未选择现货，而是在已有SP0273、SP0256等多款用于流感的mRNA在研疫苗的情况下，选择了研发非mRNA二联疫苗。理论上，做重组蛋白联用疫苗相较于mRNA联用疫苗并不讨好，特别是在新冠变异株快速迭代的情况下。今年5月10日（同一天），美国疾病控制与预防中心（CDC）发布数据称，一种被命名为KP.2的新冠变异株目前已经取代JN.1，成为美国的主要流行株。对此，mRNA疫苗可直接指导细胞生成病毒的特定抗原蛋白，如果病毒的抗原区域发生变异，理论上只需修改mRNA序列即可快速针对新变异株设计疫苗，保持疫苗的有效性。而重组蛋白疫苗则可能需要重做整个工艺，费时费力。那花费12.7亿美元，又是何故？02赛诺菲更懂Novavax去年2019年，Paul Hudson在接任赛诺菲CEO一职后不久，便推出了“Play to Win”战略。其中包括，增加公司疫苗产品线以及加速其潜在的变革性疗法组合：2025年计划推出10款候选疫苗进入临床，其中6款为mRNA疫苗。本次交易，便是对该战略的持续践行。其次，赛诺菲此前相继并购了Translate Bio、Origimm Biotechnology等多家mRNA药企，mRNA布局相对完善。此次获得了Matrix-M佐剂专利许可，归属于差异化技术补充。最后值得一提的就是，交易双方拥有共同际遇。在新冠流行期间，赛诺菲/GSK的新冠疫苗在欧洲获批时间较晚，错失良机，且未能如愿在美国获批。一个关键节点就是在其1/2期中期数据中，因老年人免疫应答弱，被迫推迟上市时间。原因不排除佐剂未达预期效果，而该疫苗的佐剂便是由GSK提供。至于Novavax，旗下新冠疫苗NVX-CoV2373的研发进度原本属于第一梯队。Moderna于2020年8月启动临床三期，而Novavax则于在2020年12月启动临床三期，相隔仅4个月。不过后来，Novavax因试验地点选择错误（南非而不是美国）、产能供给限制等因素，错失了抢先机会，以至于后续商业化不尽人意。Novavax的现金流也从2021年的15.15亿美元，快速缩水至2023年末的5.69亿美元。且由于连年亏损，公司在2023年初还收到了SEC的持续经营警告，面临退市风险。或许，赛诺菲很能够理解在此处境下的Novavax。此次“施以援手”，算是为这家老牌药企“吊住了一口气”。5月10日，Novavax盘后大涨120%，截止日前，报13.48美元/股。03“赢一次”与“再赢一次”揆诸当下，将视野聚焦在新冠、流感、RSV联合疫苗的玩家不在少数，包括辉瑞/BioNTech、Moderna、GSK等。2023年10月，Moderna宣布旗下新冠/流感二联疫苗mRNA-1083完成临床三期首例患者给药。2023年12月，辉瑞和BioNTech在Clinicaltrials.gov网站上注册了新冠/流感二联mRNA疫苗的三期临床试验。2024年4月18日，GSK在Clinicaltrials.gov网站上注册了RSV重组蛋白疫苗+新冠mRNA疫苗联合免疫的三期临床试验。竞速从未停止，后疫情时代的新冠疫苗研发之路就是以进为退。在新冠大流行期间“赢过一次”的药企，想要继续赢下去；而没有赢的药企，则想要赢一次。参考资料：1.Novavax官网2.赛诺菲官网3.莫德纳官网4.雪球5.交易细节 | 赛诺菲何故13亿美元引进新冠疫苗？（华义文随笔）6.赛诺菲再为意难平刷火箭，14亿美金买新冠疫苗（大药时记）7.其他公开资料封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为药时代原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn全年多项重磅NDA，诺诚健华的商业化蓝图mRNA疫苗“巨头”最近不太顺5例患者死亡，股价大跌77%！B7H3 ADC再生事端点击阅读原文，了解更多！

疫苗信使RNA临床3期带量采购

2024-03-11

·佰傲谷BioValley

悬崖边缘的巨头药企

几年前，mRNA疫苗因其革命性技术受到全球追捧。相比传统疫苗，mRNA疫苗具有更快的设计、生产和部署速度，以及更高的适应性，能够快速应对病毒变种。然而，随着疫情逐渐退去，市场对mRNA疫苗的热情也减退。这种技术的实际应用范围受到了限制，市场投入也在减少。如今，一些曾崛起的mRNA药企也感受到了生存压力。Moderna2月22日，作为mRNA疫苗三大巨头之一Moderna公布了2023年全年业绩：全年营收为68.48亿美元，同比下降64.45%。主要原因是COVID-19疫苗销量减少所致，导致净利润为负47.14亿美元，同比下降156.37%。亏损主要源于与规模调整和税收估价津贴相关的37亿美元非现金费用。Moderna目前的总市值约为365亿美元，较去年同期的567亿美元市值，已经蒸发超过200亿美元。其中，Moderna的新冠疫苗营收为67亿美元，同比下降64%。虽然达到了销售预期，但超出了华尔街的预期。其中，第四季度的销售额为28亿美元，包括8亿美元的美国销售额和20亿美元的国际销售额。在2023年秋季新冠疫情流行期间，Moderna占据了48%的市场份额。这也是Moderna唯一商业化上市的产品。最近，Moderna也加入了裁员行列，在马萨诸塞州的伯灵顿和诺伍德工厂进行裁员，其中包括一些质量保证部门的工人。Moderna表示，裁员旨在优化其COVID-19业务成本结构的战略举措，重点是调整其制造成本结构。Novavax2月28日，Novavax公布了2023财报：全年营收为9.84亿美元，同比下降50%。研发费用为7.38亿美元，净亏损达5.45亿美元（2022年为6.58亿美元）。其中第四季度营收为2.91亿美元，同比下降18%。截至2023年12月31日，该公司现金、现金等价物和限制性现金总计5.84亿美元。Novavax目前已经被授权上市的产品包括新冠疫苗和疟疾疫苗，预计2024年总收入为8亿至10亿美元。值得一提的是，Novavax的COVID-19-流感联合疫苗的三期试验将于2024年下半年完成，有望于2026年上市推出，从而加快公司研发管线的扩大。今年1月31日，Novavax宣布将进行新一轮裁员，全球裁员12%，其中约9%为全职员工。Novavax表示预计裁员将产生约400万至700万美元的相关费用。裁员完成后，该公司员工人数将比2023年第一季度末减少约30%。根据美国证券交易委员会的文件，截至2023年2月21日，Novavax拥有1992名员工。在2023年5月，该公司进行了一次大规模裁员，解雇了400多名员工，约占其员工总数的四分之一。BioNtech另一家mRNA巨头BioNtech也面临着困境。虽然BioNtech尚未公布2023全年财报，但根据其第三季度财报，公司总收入为8.95亿欧元，与上年同期相比下降了74%。前两个季度的营收分别下降了79%和94%，预计全年的财报数据不会令人乐观。然而，相较于其他两家mRNA疫苗公司，BioNtech的转型速度更快。公司不仅局限于mRNA技术在新冠疫情方面的应用，还积极引进其他平台，如ADC、双抗、细胞治疗、小分子免疫调节剂等。自去年开始，BioNtech已经与中国生物技术公司达成了7次合作协议，主要集中在免疫肿瘤领域。上个月，BioNTech与纳斯达克上市公司Autolus Therapeutics达成了2.5亿美元的许可和制造协议，获得了CAR-T细胞疗法的临床试验资源和生产基地、一款CAR-T细胞疗法的销售分成、两款CAR-T细胞疗法共同商业化选择权以及一种专有技术的使用许可。BioNtech更加注重Pharma的思维方式，控制内部研发支出，以低成本获取未来有潜力的分子。目前，免疫肿瘤学已经占据BioNtech研发管线的一半以上，成为公司资源最集中的领域之一。因此，BioNtech也将成为转型速度最快的mRNA药企之一。小结面对mRNA疫苗的落寞，即使是全球巨头药企也在艰难求生，不得不重新审视自身发展战略。在未来，需要寻找新的市场机会，探索更广泛的应用领域，以确保企业的持续发展。面对现实的困境，mRNA疫苗及相关药企需要展现出更大的创新能力和应变能力，才能在未来的竞争中取得更大的优势。参考资料：1.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1759217127746107667&wfr=spider&for=pc本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········

财报疫苗信使RNA高管变更临床3期

100 项与 mRNA疫苗（Evaxion）相关的药物交易

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