Poliomyelitis

疫苗一词是“疫苗之父”巴斯德( Louis Pasteur) 为纪念先驱者琴纳( Edward Jenner) 发明牛痘苗( vaccine) 而创造，指由减毒或灭活微生物制成、能够针对疾病产生免疫力的生物制品。疫苗作为人类与疾病斗争的有力武器，消灭或控制了许多传染病。脊髓灰质炎、鼠疫、麻疹、狂犬病、百日咳、破伤风、乙型病毒性肝炎(乙肝) 等发病率也通过接种疫苗大幅降低。自 18 世纪天花疫苗诞生至今，疫苗研发经历了数百年的发展其技术发展经历了 3 次革命。第一次始于 19 世纪末，巴斯德研制成功鸡霍乱疫苗、羊炭疽疫苗和狂犬疫苗，并利用生物传代和物理化学方法处理病原体，得到减毒和灭活疫苗; 第二次发生在 20 世纪 80 年代，其标志是以酵母制造乙肝疫苗。这一阶段，以重组 DNA 技术为代表的分子生物学技术的发展，使疫苗的研究从整体病原体水平进阶到分子水平; 第三次是 20 世纪 90 年代研制成功核酸疫苗，该技术最早由美国的沃夫( Wolff) 等发明。人类使用疫苗预防疾病已有200多年的历史，疫苗作为人类与疾病斗争的有力武器，消灭或控制了许多传染病。今天我们就来回顾一下，疫苗经历了怎样的发展轨迹？疫苗发展历程梳理一、萌芽期疫苗的横空出世首先得从天花病毒说起。天花是一种烈性传染病，不论什么人，一旦与患者接触，几乎都会传染，并且死亡率极高。但是在长时间的医疗中发现，有两种人是对天花有抵抗力的：一是从天花中康复的人，二是曾经护理过天花病的人。我们的前人在这种现象的启发下，研究出了用人痘接种预防天花的方法。该方法是将沾有疤浆患者的衣服给正常儿童穿戴，或将天花愈合后局部皮肤组织研磨成细粉，经鼻使儿童吸入。我们的前人在这种现象的启发下，研究出了用人痘接种预防天花的方法。该方法是将沾有疤浆患者的衣服给正常儿童穿戴，或将天花愈合后局部皮肤组织研磨成细粉，经鼻使儿童吸入。不过因为风险太大，这个技术一直没有推广开来，但这个技术的发展却给了人们很大的启发，让他们找到了对抗天花的方法。在18世纪末，一名英国的乡下大夫爱德华-琴纳接待一名妇女，她患有发烧、腰疼、呕吐等症状，他从中意识到接种牛痘可以预防天花。为了证实这一设想，他于1796年5月14日从一名正患牛痘的挤奶女工身上的脓疤里取少量脓液注射至八岁男孩詹姆斯费普臂内。六周后，男孩的牛痘反应消退，所以正如琴纳所说：“尽管假性天花接种小孩手臂出现类似的脓疤，除此之外几乎不可觉察。”琴纳为了证实其效果，先后多次给费普接种，但费普却安然无恙。2个月后，再接种天花患者来源的痘液，费普仅局部手臂出现疤疹，未引起全身天花。据此，琴纳于1798年出版其专著《探究》，称此技术为疫苗接种。在琴纳那个时代，人们根本不知道天花是由一种病毒引起的，也不知道种痘能让身体产生一种对抗天花的免疫。但是，经过他的实际观察，经过试验，确定了一种新的疫苗接种法，它不仅安全，而且很有效，是一个划时代的发明。琴纳（公元1749年—公元1823年）二、第一次疫苗革命这一阶段疫苗的发展归功于路易·巴斯德于19世纪末在疫苗研制领域的先锋作用和卓越贡献。被誉为疫苗之父的巴斯德的伟大贡献在于：他选用免疫原性强的病原微生物经培养，用物理或化学方法将其灭活后，再经纯化制成。灭活疫苗使用的毒种一般是强毒株，但使用减毒的弱毒株也有良好的免疫原性，如用萨宾减毒株生产的脊髓灰质炎灭活疫苗。减毒活疫苗是采用人工定向变异的方法，或从自然界筛选出毒力高度减弱或基本无毒的活的微生物制成疫苗，并以此给人接种而达到预防传染病的目的。在19世纪末，科赫发明了在固体培养基上分离细菌培养物的方法，该法为巴斯德研制疫苗奠定了基础。巴斯德首次发现，长期在人工培养基上，如将鸡霍乱弧菌置于两个星期后，这种菌种对雏鸡不会造成致病性。还有一点很重要：即使再次给这些被注射过的雏鸡注射了霍乱，他们也不会感染。巴斯德提出，这可能是因为在老的培养基中，鸡霍乱弧菌的毒性降低，但是其免疫原性保持不变，从而导致雏鸡对霍乱弧菌有了免疫力。以此理论巴斯德将炭疽杆菌在42~43℃的环境下培养两周后，制成人工减毒炭疽活疫苗。在巴斯德光辉成就的启发下，1908年卡麦特和古林将一株牛型结核杆菌在含有胆汁的培养基上连续培养13年213代，终于在1921获得减毒的卡介苗(BCG)。最初卡介苗为口服，20世纪20年代末改为皮内注射，卡介苗在新生儿抵御粟粒性肺结核和结核性脑膜炎方面具有很好的效果。自1928年至今，卡介苗仍在全世界广泛地被用于儿童计划免疫接种，已有40多亿人接种过卡介苗。这一阶段疫苗革命中还包括白喉、破伤风类毒素、鼠疫疫苗、伤寒疫苗和黄热病等30多种疫苗的成功研制。巴斯德三、第二次疫苗革命第二次疫苗革命主要是从分子水平上制备基因工程亚单位疫苗。由于分子生物技术、生物化学、遗传学和免疫学的迅速发展，使得研制新疫苗和改进旧疫苗的工作能 够在分子水平上进行。以酵母制备乙肝疫苗作为二次疫苗革命的分水岭。采用重组DNA技术、蛋白质化学技术开创了疫苗研制的第二次革命。1.重组核酸技术美国斯坦福大学于1972年提出重组核酸技术，并以迅雷不及掩耳之势风靡世界，开创了生命科学的新局面，其中包括疫苗的研制。基因重组技术的运用，为疫苗的研发提供了一条崭新的道路。该技术不仅可以获得几乎所有的免疫原，还可以让病原微生物的研究者和疫苗的接种者变得更加安全。例如，乙肝疫苗最初是从人乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者血浆中提取，对健康人来说，其接种的危险性显而易见。20世纪80年代，又有研究报道了 HBsAg的基因在酵母和真核细胞中的表达，该方法既可获得类似于血液疫苗的免疫效果，又可获得简单、快速、廉价、高效的 HBsAg的抗体，对接种人群具有较高的安全性。当前，在不改变疫苗抗原性的前提下，利用重组核酸技术，以病毒、细菌作为载体，将目标基因导入到疫苗菌株及其质粒的基因组中，从而在不改变其抗原性的情况下，实现对疫苗菌株的高表达。所以，该疫苗对人体所起到的免疫作用是双向的。例如，第一次疫苗革命产生的卡介苗，现在采用重组核酸技术将γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素2(IL-2)等细胞因子基因导入卡介苗中，成为重组卡介苗(γBCG)。重组卡介苗不仅保留传统卡介苗的特性，同时还分泌γ-干扰素和白细胞介素2，这样重组卡介苗既可用于结核病的预防，又能用于肿瘤或其他免疫性疾病的治疗。2.蛋白质化学和化学技术由于疫苗中的保护性抗原大部分为蛋白质，所以要得到特异性的蛋白质抗原，必须先对其进行分离纯化，由此可见蛋白质化学技术的发展对疫苗的研制起着重大作用。另外，可根据骨髓依赖性(B)淋巴细胞表位或胸腺依赖性(T)淋巴细胞表位直接采用蛋白质化学和化学技术合成多肤抗原，用来制备多肤疫苗。四、第三次疫苗革命核酸疫苗的开发研制，标志着第三次疫苗革命的到来。1995年美国纽约科学院召开专门研讨核酸疫苗会议，称之为疫苗学的新纪元和疫苗的第三次革命。1.核酸疫苗的发现和研制沃夫等人偶然的研究成果以及阿瑟的基因递送体系，为发展新型核酸疫苗奠定了基础。20世纪80年代后期，90年代初期，人们利用表达基因的核酸进行基因疗法，发现不经任何处理的裸露基因，可以在肌肉细胞内表达蛋白质，并且可以在肌肉细胞内持续两个月，引起人体产生免疫反应，由此引发了一场核酸疫苗的研发。在最初的动物实验中有两个令人欣喜的结果:第一是A型流感病毒核酸疫苗注射给小鼠，结果诱发了小鼠产生抗体和细胞毒性T细胞。然后用A型流感(PR/8) 攻击，100%小鼠健康存活，而对照组100%在9天后死亡。几乎同时，费南(Fynan)等人使用基因枪和编码红细胞凝集素的核酸，其结果也使小鼠获得 保护性免疫应答。另一个重要的研究结果是乙肝表面抗原的核酸疫苗。该疫苗不但能诱导动物产生相应的抗体，还能让转基因动物体内的 HBV表面抗原呈阴性。因此，可以用核酸疫苗来预防和治疗疾病，特别是对乙型肝炎的核酸疫苗。该结果对目前国内乙型肝炎疫苗的研发具有一定的指导意义。2.核酸疫苗的应用前景核酸疫苗的研究进展令人鼓舞，核酸疫苗因其独特的优势，在免疫防治中发挥了重要作用。因此，自1994年以来，美国 FDA先后批准了包括 AIDS，流感，乙肝，单纯疤疹，疟疾，Cancer在内的几种核酸疫苗的临床试验。欧美各国都投入了大量的人力物力，对核酸疫苗进行了研发。核酸疫苗已用于淋巴瘤、黑色素瘤、结肠癌及前列腺癌的临床前治疗研究。据统计，1989年至2004年，全球得到认可的基因治疗临床试验共9987例，仅肿瘤治疗占66%。然而，由于其高致死率，迄今尚无针对肝癌 DNA疫苗进行临床研究的相关报道。因此，开展肝癌核酸疫苗临床应用的研究具有重要意义。核酸疫苗也被广泛应用于基因缺陷导致的免疫缺陷疾病的治疗，其中以 ADA基因为代表的基因治疗是目前最有效的一种。mRNA 疫苗技术在新冠疫情应对中市场前景得到较大提升。2020年是 mRNA 技术平台的突破元年，新冠 mRNA 疫苗的推出和广泛使用极大提升了mRNA 疫苗的融资和市场活力。目前开发中的 mRNA 制剂有3个主要应用：预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗药物。复星与拜恩泰科研发的mRNA新冠疫苗样品人类在200多年前就开始应用疫苗，它为我们构筑了一道强有力的生物屏障，使我们免受病毒的攻击。在这次疫情之后，疫苗是人类的“保护神”，这一点是毋庸置疑的。随着技术的进步，经过科学家们的不懈努力，将会有更多的治疗性和预防性疫苗被研制出来。疫苗对于人体的作用，无论怎样夸张也不为过，因为每一种新型疫苗的出现，都代表着一场人类对某种疾病的胜利！参考：[1]许丽丽,陈艳,陈征宇等.疫苗的发展与创新：从天花疫苗到新型冠状病毒疫苗[J].医药导报,2021,40(07):876-881.[2]贾冰冰,李卫国.疫苗技术发展的历史与展望[J].生物学通报,2016,51(06):1-3.[3]https://www.nobelprize.org/prizes/lists/all-nobel-prizes/[4]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/immersive/d42859-020-00005-8/index.html识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

流感是一种上呼吸道急性传染病，由流感病毒引起，主要通过感染者的飞沫或呼吸道分泌物传播。流感病毒属于正粘病毒科，基因组为单链RNA。流感大流行是目前公共卫生领域主要问题之一。季节性流感（甲型和乙型流感亚型）极大地威胁着全球公共卫生并影响全球经济。因此，必须将流感样疾病监测和相关疫苗接种作为预防和控制流感的策略。图1 甲型流感病毒颗粒及其组分的结构示意图流感病毒属于正粘病毒科，是单股、负链、分节段的RNA病毒。根据病毒核蛋白和基质蛋白，分为甲、乙、丙、丁（或A、B、C、D）四型。甲型流感病毒：根据病毒表面的血凝未（HA）和神经氨酸酶（NA）的蛋白结构和基因特性，可分分为多种亚型。目前，发现的HA和NA分别有18个（H1-18）和11个（NI-11）亚型。甲型流感病毒宿主众多，除感染人外，在动物中广泛存在，如禽类、猪、马、海豹以及鲸鱼和水貂等。乙型流感病毒：根据HA基因型分为Victoria系和Yamagata系，既往多个流行季在人群中交替流行或混合流行。2020年3月至今，全球几乎未再监测到自然流行的乙型Yamagata系流感病毒株，引起流感季节性流行的病毒主要是甲型流感病毒中的HINI、H3N2亚型及乙型流感病毒中的Victoria系。丙型流感病毒：可感染人、狗和猪，仅导致上呼吸道感染的散发病例。丁型流感病毒：主要感染猪、牛等，尚未发现感染人。因此，甲型和乙型流感病毒是人类监测的主要对象。而据上图Nature子刊发表的文章称，从2020年4月-2021年8月，全球范围内没有再分离出乙型流感病毒B/Yamagata谱系毒株，这意味着该谱系的病毒毒株可能已经灭绝。究其原因，B/Yamagata系的“消失”很大程度与新冠疫情的防控措施——特别是改变生活行为、佩戴口罩以及增加社交距离、外出限制等有关。这些措施对于防控呼吸道传染病都具有同样的效果，所以呼吸道疾病发病数量的减少是突出的表现。那B/Yamagata系的“消失”对疫苗接种有何影响呢？WHO最新发布的南半球三价疫苗推荐中包含的是H3N2、甲型H1N1和BV组分，不含有BY组分。不过处于谨慎起见，WHO今年还是继续提供了4价流感疫苗的组份推荐。具体流感病毒毒株推荐如下：图2 2024—2025年北半球季节性流感疫苗WHO推荐组分那我们到底应该选3价还是4价呢？据《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》显示，我国批准上市的流感疫苗包括三价灭活疫苗(IIV3)、三价减毒活疫苗(LAIV3)和四价灭活疫苗(IIV4)。对可接种不同类型、不同厂家疫苗产品的人群，可自愿接种任何一种流感疫苗，无优先推荐。另外，美国儿科学会对此的意见亦是无优先推荐。也就是说，打3价和4价都行。1.流感疫苗是应对流感的最佳手段季节性流感全球每年的发病率估计为成人5-10%，儿童为20-30%，导致数百万美元用于疫苗接种计划和患者治疗。虽然大多数感染流感的人症状轻微，康复后无后遗症，但有些人可能会发展为严重疾病，特别是那些患有高风险疾病的人（例如，老年人，孕妇和幼儿）。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球季节性流感流行每年估计造成300万至500万例重症病例和30万至65万人死亡。中国南方省份已现流感抬头趋势。国家流感中心数据显示南方门急诊流感样病例占比ILI% 3.0%(5/16~5/22)快速上升至6.8%(6/13~6/19)，高于2019-2021年同期水平(4.2%、3.1%、4.3%)，流感阳性检出率达23%且以A(H3N2)为主。北方省份仍保持低流行趋势。图3 我国流感样病例检出率流感对全球公共卫生造成重大负担，接种疫苗是减轻这一负担的最有效方法。由于流感病毒经历的快速遗传变化，季节性流感疫苗必须每年重新配制和重新给药，以匹配流行的毒株。因此，必须在每个季节估计疫苗有效性（VE），以量化疫苗性能。VE流感因季节和个体因素（例如年龄和健康状况）而异。即使在流感VE适度的年份，接种疫苗也可以大大降低疾病负担。表1 流感疫苗：降低感染、住院风险2.我国流感疫苗批签发分析据中检院披露的生物制品批签发情况显示，2023年国内流感疫苗批签发339批次（本文仅统计了裂解疫苗及冻干鼻喷疫苗）。按批签发机构看，中检院批签发感疫苗285批次，其中流感病毒裂解疫苗共278批次；另外则是少量的冻干鼻喷流感减毒活疫苗，共7批次。除中检院外，上海市食品药品检验研究院及吉林省药品检验研究院也承担了部分流感疫苗的检验业务。2023年上海市食品药品检验研究院共批签发上海生物制品研究所的四价流感病毒裂解疫苗37批次，吉林省药品检验研究院则批签发长春生物制品研究所的流感病毒裂解疫苗9批次。因此，若是仅统计流感病毒裂解疫苗，则2023年国内共批签发该类疫苗332批次，同比下滑25%（2022年为434批次）。从获批企业来看，涉及10家企业，包括华兰疫苗批签发94批次，北京科兴生物批签发60批次，赛诺菲巴斯德批签发46批次，上海所批签发37批次，长春所批签发35批次，武汉所批签发21批次，浙江天元生物签发18批次，国光生物批签发10批次，江苏金迪克生物批签发8批次，大连雅立峰批签发3批次。图4：2023年国内流感病毒裂解疫苗各企业批签发份额-批次数，2023年批签发数据统计时间段为2023.01.02-2023.12.31（来源：中检院，药时空制图）从价次来看，3价流感病毒裂解疫苗批签发72批次，4价流感病毒裂解疫苗批签发260批次。可见4价流感病毒裂解疫苗占据主要市场份额。图5 2023年流感疫苗批签发批次数3.流感疫苗在研现状，鸡胚裂解仍为主流目前，有三种类型的流感疫苗，即“灭活”、“减毒活疫苗”和“重组HA”疫苗，在不同国家被许可供人使用。根据包含的流感病毒类型，流感疫苗分为三价和四价，三价流感疫苗里包括了甲型H1H1、甲型H3N2和乙型Victoria三种流感病毒的类型，可以预防这三种流感病毒感染。四价流感疫苗比三价多包括了乙型Yamagata流感病毒。虽然季节性流感疫苗的功效在很大程度上取决于它与流行的流感病毒的匹配程度，但目前的裂解疫苗及其基于鸡蛋的生产平台对于以前接触过流感病毒或接种过裂解疫苗的大部分人群来说功能良好。表2 不同流感疫苗生产平台比较表3 欧洲、日本和美国获得许可的流感疫苗一览目前我国共批准上市四种路线流感疫苗，指南无优先推荐。2021年中检院批签发4类流感疫苗(三价灭活流感疫苗IIV3、三价减毒活疫苗RIV3、四价灭活流感疫苗IIV4、三价亚单位流感疫苗LAIV3)，价格上依次为LAIV3、RIV3、IIV4、IIV3。《中国流感疫苗预防接种技术指南(2021-2022)》表示，对可接不同类型、不同厂家疫苗产品的人群，可自愿接种任一种流感疫苗，无优先推荐。目前，我国市售产品大部分为季节性流感病毒裂解疫苗，而流感亚单位疫苗和减毒活疫苗各只有一种。表4 2022-2023国内批签发的流感疫苗厂家一览4.流感疫苗生产工艺全球的流感疫苗主要分为流感灭活疫苗（IIV）、流感减毒活疫苗（LAIV）和重组流感疫苗（RIV）。具体疫苗种类包括基于鸡胚培养的标准剂量流感裂解疫苗和亚单位灭活疫苗、基于细胞培养的流感灭活疫苗、重组流感疫苗、流感减毒活疫苗、基于鸡胚培养的高剂量灭活流感疫苗以及佐剂流感灭活疫苗等。按照疫苗所含组份，分为三价和四价流感疫苗，其中三价流感疫苗组份含有A(H3N2)亚型、A(H1N1)pdm09 亚型和 B 型流感病毒株的一个系，四价流感疫苗组份含 A(H3N2)亚型、A(H1N1)pdm09 亚型和 B(Victoria)系、B(Yamagata)系。但就目前流行趋势来说，BY已经很久没有在全世界范围内出现了。看上去很复杂，我们以目前在我国已上市的流感疫苗为例顺一下。首先，我国当季使用的流感疫苗包括三价灭活流感疫苗（IIV3）、四价灭活流感疫苗（IIV4）和三价减毒活疫苗（LAIV3）。IIV3 和 IIV4 均有 0.25ml 剂型和 0.5ml 剂型两种剂型，LAIV3 为 0.2ml 剂型。灭活流感疫苗（IIV）主要通过鸡胚培养，是目前生产工艺最为成熟、覆盖患者年龄段最广的主流品种。重组流感疫苗（RIV）基于细胞培养，成本低、安全性高，但免疫原性较弱；减毒流感疫苗（LAIV）与前两种肌肉注射的方式不同，通过鼻喷给药可控制呼吸道中流感病毒的繁殖。5.2023年国外四大疫苗巨头营收排行在经历了新冠疫情退潮后的2023年，疫苗行业仍然备受全球瞩目。从热门疫苗品种来看，近三年没有变动，为四大跨国企业统治的四大疫苗品种：默沙东的HPV疫苗、辉瑞的PCV13/20、葛兰素史克的带状疱疹疫苗、赛诺菲的流感疫苗。四大疫苗巨头全球疫苗市场获得了390亿美元收入，比2021年增长了100亿美元。此外，RSV疫苗在2023年上市，成为增长动力强劲的新晋明星。（注：这里未计入中国疫苗企业的销售收入）图6.2023年畅销疫苗排行榜6.2023年我国上市疫苗企业营收排行14家上市的国内上市疫苗企业营收排行如图6，去年疫苗板块与大盘一致，大部分企业营收下跌。图7 我国上市疫苗企业营收排行榜批签发数量前十产品分别为四价流感病毒疫苗、狂犬病疫苗、HPV2、HPV9、百白破疫苗、麻腮风疫苗、乙肝疫苗、AC多糖疫苗、脊髓灰质炎疫苗、乙型脑炎疫苗。7.展望流感与新冠叠加流行后，带来的潜在威胁不容忽视。英国一项研究评估了新冠肺炎病毒与流感等呼吸道病毒合并感染的临床结局，研究纳入了2020年2月6日至2021年12月8日期间累计约21.24万名住院的新冠肺炎成人患者，通过对其中6965名新冠患者进行呼吸道多病原检测发现，8.4%的患者具有多病原感染，与单一新冠病毒感染相比，新冠病毒合并流感病毒感染的住院患者，机械通气风险增加4.14倍，院内死亡的风险增加2.35倍。新冠和流感联合疫苗是未来研发方向，新冠病毒变异株不断出现推动新冠疫情反复爆发，而随着各国防疫政策改变流感病毒再次流行。未来秋冬季将可能出现流感及新冠同时流行，新冠+流感联合疫苗将是重要的研发方向。随着专家对流感疫苗的科普，大家逐步加深对流感病毒的认知，流感疫苗的接种率也将快速提升，相信流感疫苗在国内外销售额排名位置也将前移。PS：扫码下方二维码加小编微信，备注“2023流感疫苗批签发”，即可获取完整的331批次流感疫苗批签发详情表格文件。附：2023年我国流感疫苗批签发情况部分截图（仅统计了裂解疫苗及冻干鼻喷疫苗，来源：中检院，药时空整理）参考文献[1]Chen,Jidang et al.Advances in Development and Application of Influenza Vaccines.Frontiers in immunology vol. 12 711997. 13 Jul. 2021, doi:10.3389/fimmu.2021.711997.[2]Sekiya,Toshiki et al.Selecting and Using the Appropriate Influenza Vaccine for Each Individual.Viruses vol. 13,6 971. 24 May. 2021, doi:10.3390/v13060971.[3]Zhang, Jiayou et al.The Epidemiology of Influenza and the Associated Vaccines Development in China: A Review.Vaccines vol. 10,11 1873. 6 Nov. 2022, doi:10.3390/vaccines10111873.[4]华泰证劵：流感疫苗：平疫疠之苦，安吾民之生。[5]华创证券：创新药系列研究：全球流感爆发，关注流感资产困境反转。[6]预防界生产厂家高达12家，流感疫苗为什么同质化这么严重？识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

近日，康希诺发布最新年报，2023年，其总营收3.57亿元，同比下降65.49%；净利润亏损14.83亿元。昔日的明星，今日已无人问津，虽然各人的悲喜并不相通，但有一类企业，它们的悲喜却是一致的，喜源于新冠，悲也同样源于新冠。康希诺便是这类企业中的典型代表，但新冠疫情时代已经成为过去式，我们不愿再谈起，唯有向前看，才能不断发展壮大。后疫情时代，康希诺有必要克服落差，重整信心，沿着既定的路线坚定前行。不只有新冠疫苗在资本市场的印象当中，康希诺似乎只有新冠疫苗。的确，是新冠疫苗成就了康希诺。2021年2月25日，这是个值得纪念的日子。这一天，国家药监局附条件批准康希诺的重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体，商品名“克威莎”）注册申请。距离康希诺提交上市申请只过去了4天，可见当时的形势有多么的严峻紧急。这是首款获批的国产腺病毒载体新冠病毒疫苗，而且是彼时我国批准上市的新冠疫苗中，唯一可采用单针接种程序的疫苗，可在2-8℃的条件下运输保存。此后这款新冠疫苗销往世界各地，为康希诺挖到了第一桶金，2021年其总营收高达43亿元，净利润达19.14亿元。然而辉煌已逝，康希诺也不再有话题度。但人们似乎忘记了在新冠疫情以前，康希诺可是一家怀揣着“创新不止，世界无疫”宏伟愿景的疫苗企业，不仅已拥有商业化上市的两款脑膜炎球菌多糖结合疫苗，还拥有肺炎、百白破、埃博拉病毒病、带状疱疹、结核病等10余种适应症的在研疫苗产品。来源：2023年年报曼海欣是中国首个获批的MCV4（ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗），于2021年12月获批，适用于3个月至3岁的儿童；美奈喜为MCV2（A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗），于2021年6月获批。2023年，这两款脑膜炎球菌结合疫苗实现销售收入约5.62亿元，增长266.39%。目前我国市场中脑膜炎球菌疫苗主要为多糖疫苗（MPSV2和MPSV4），康希诺的MCV4是我国首个脑膜炎球菌四价结合疫苗产品。我国脑膜炎球菌疫苗主要产品及企业来源：中航证券研报中国脑膜炎疫苗市场规模呈波动增长态势，2018年至2022年，行业市场规模由24.1亿元增长至27.5亿元，年复合增长率3.4%。适龄儿童为疫苗接种基本盘，脑膜炎疫苗的接种对象主要为3月龄至5岁的儿童，一般需要接种2-3剂次。但一个严峻的事实摆在眼前，即近年来中国出生人口持续下降。根据国家卫健委披露数据，2015年至2022年，中国新出生人口数量由1655万人下降至956万人，年复合下降率达7.5%，2022年中国人口出生率已降至千分之6.8。受出生人口数量减少影响，近年来，脑膜炎疫苗整体签批发数量波动减少。疫苗整体签批发数量与出生人口数量变化走势相近，根据中国食品药品检定研究院披露数据，2017年至2022年，脑膜炎疫苗签批发数量由5999万支下降至4086万支，年复合下降率7.4%。2017年至2023年中国脑膜炎疫苗签批发量来源：头豹研究院研报市场竞争格局方面，根据中国食品药品检定研究院披露数据，2022年，智飞生物、康希诺生物分别占据脑膜炎疫苗市场的45.6%、27.5%市场份额。从上述康希诺生物两款脑膜炎疫苗的销售额来看，2023年其市占率可能迈向更高的台阶。未来的趋势当中，二类疫苗市场接受度提高，签批发数量占比逐渐提升，拥有多价及多糖结合疫苗产品的厂家更具竞争优势。多价疫苗免疫覆盖的菌群更全面，高价结合疫苗研发壁垒高，产品迭代更新缓慢，市场竞争格局将保持稳定。脑膜炎疫苗或将在很长一段时间里成为康希诺的支柱产品。不过，康希诺的在研管线里，还藏着许多颇具前景的疫苗，且呈梯队布局，在未来3-5年内将逐渐商业化。“创新不止，世界无疫”根据年报显示，康希诺的在研管线中共有13种疫苗产品正处于临床阶段，覆盖11个疾病领域，包括埃博拉病毒病、脑膜炎、肺炎、百白破、结核病、带状疱疹、脊髓灰质炎、B群流脑等。康希诺在研管线来源：年报1-13价肺炎结合疫苗PCV13i康希诺的在研PCV13i采用多糖抗原与蛋白载体共价结合的方式，多糖抗原连接载体蛋白后，多糖可以转化为T细胞依赖性抗原，不仅可以在2岁以下婴幼儿体内诱导出很高的特异性抗体水平，还可以产生记忆性B细胞，产生免疫记忆。同时，康希诺采用双载体技术，可减少与其他疫苗共注射时对免疫原性造成的免疫抑制。目前，PCV13i的上市许可申请已获得国家药监局受理，正在顺利开展审评工作。目前国内在研的13价肺炎球菌疫苗中，进入III期临床的有三家企业，艾美卫信、兰州生物制品研究所以及康希诺，预计肺炎球菌多糖结合疫苗在短期内较难达到饱和状态。我国获得临床试验登记的在研13价肺炎球菌疫苗情况来源：中航证券研报2-婴幼儿组分百白破疫苗DTcP目前，PCV13i的上市许可申请已获得国家药监局受理，正在顺利开展审评工作。目前，我国已实现从全细胞百白破联合疫苗到无细胞百白破联合疫苗的更新换代。根据工艺的不同，无细胞百白破联合疫苗（DTaP）又可分为共纯化百白破联合疫苗（DTaP）和组分百白破联合疫苗（DTcP）。共纯化百白破联合疫苗（DTaP）纳入我国国家免疫规划，接种覆盖率很高，而美国等发达国家以DTcP为主。相比DTaP，DTcP具有独特的优势：由于每种抗原单独纯化，因此可以实现每种有效抗原成分精确定量，按一定比例配制，从而保证不同批次间质量一致；接种后局部反应和全身反应更弱。截至目前，暂无国内疫苗厂商研发的组分百白破疫苗获批上市，康希诺的婴幼儿用DTcP定位为进口替代该疫苗处于III期临床试验阶段。康希诺在研DTcP产品、特点及竞争优势来源：中航证券研报3-吸附破伤风疫苗康希诺的吸附破伤风疫苗主要用于非新生儿破伤风预防，采用无动物源培养基进行发酵，更加安全，已确定产业化规模工艺，工艺稳定。目前，该款疫苗已启动Ⅲ期临床试验并完成首例受试者入组。4-青少年及成人用组分百白破疫苗Tdcp康希诺的在研青少年及成人用组分百白破疫苗Tdcp适用于6岁及以上人群，为青少年及成人的百白破加强疫苗，主要发达国家已将该疫苗纳入常规的疫苗接种计划，但国内并无获批的青少年及成人用百白破加强疫苗，该产品若成功上市，将填补国内市场空白。目前该疫苗处于I期临床试验阶段。5-重组带状疱疹疫苗康希诺的重组带状疱疹疫苗采用黑猩猩腺病毒载体技术路线，能够同时激发细胞免疫与体液免疫，疫苗全生产过程中不使用任何动物源成分，提高最终产品的安全性。该疫苗已在海外同步开展该款产品肌肉注射和雾化吸入两种给药方式的临床I期试验。6-重组肺炎球菌蛋白疫苗PBPV康希诺的重组肺炎球菌蛋白疫苗PBPV是全球创新的在研肺炎疫苗，其采用基于肺炎球菌表面蛋白A的抗原，包含了四种蛋白，相较于目前上市的肺炎疫苗，PBPV具有更高血清覆盖率（至少98%的肺炎球菌株覆盖率）。在高覆盖率保护下，可以有效防止“血清型替代”的产生。目前该疫苗已完成Ib期临床的现场工作。7-重组脊髓灰质炎疫苗康希诺的重组脊髓灰质炎疫苗基于蛋白结构设计和VLP组装技术开发，有望为全球控制乃至根除脊髓灰质炎作出贡献，与比尔及梅琳达·盖茨基金会签署了项目资助协议，基金会将向公司提供合计超过200万美元的项目资助，以支持产品开发。2024年1月，重组脊髓灰质炎疫苗于澳大利亚启动I期临床试验并完成首例受试者入组。此外，康希诺的mRNA技术平台获得了阿斯利康的认可，双方于2023年8月签署《产品供应合作框架协议》，合作将专注于利用公司mRNA生产平台支持其对特定疫苗的研发。结语纵观康希诺的研发管线和技术平台，不论是港股40亿港元还是A股120亿元的市值，都相对低估，这或许是受到新冠疫苗销量暴跌的拖累。从管线的进展看，13价肺炎结合疫苗很快将要面世，或将成为康希诺短期内的另一支柱产品，毕竟目前国内肺炎疫苗的缺口还是很大。而后续的产品中，康希诺的技术亮点也有目共睹，只是在进度上可能还需要快马加鞭。但不必担心，有了新冠疫苗的十几亿利润，资金可以再“烧”很长一段时间。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料康希诺年报、官网、公告等中航证券研报、头豹研究院研报等《13价肺炎疫苗即将迎来爆发式增长（下）》，药渡数据，2023-9-15