【第一百三十二期】AI+药物研发领域一周资讯

2024-06-23

临床1期

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年6月21日【抑制剂】J. Chem. Inf. Model. | 靶向Toll样受体7和9的新型小分子双抑制剂的发现2024年6月21日【药物发现】ACS Med. Chem. Lett. | 人工智能/机器学习工具在非洲药物发现中心的持续实施和前瞻性验证2024年6月21日【受体】ACS Pharmacol. Transl. Sci. | 靶向趋化因子受体CCR1细胞内变构结合位点的荧光标记吡咯酮类药物2024年6月20日【靶向蛋白降解】J. Am. Chem. Soc. | 靶向嵌合体的溶酶体Glut1促进靶向蛋白降解2024年6月20日【集成学习】J. Chem. Inf. Model. | DrugSK：用于预测多种疾病药物组合的堆叠集成学习框架2024年6月19日【蛋白质-配体】J. Chem. Inf. Model. | 开放源码力场在蛋白质-配体结合亲和力预测中的现状具体信息，请滑动下方文字 1.【抑制剂】免疫细胞异常分泌促炎细胞因子是炎性疾病的主要原因，如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。toll样受体7 (TLR7)和TLR9被隔离在树突状细胞和巨噬细胞的内体腔室中，与这些疾病的发生和进展密切相关。因此，开发靶向失调内体tlr的药物对于减轻全身性炎症是必要的。在这里，我们运用计算机辅助药物发现的原理，鉴定了一种新的低分子量化合物，TLR抑制化合物10 (TIC10)及其强效衍生物(TIC10g)，它们显示出对TLR7和TLR9信号通路的双重抑制。与TIC10相比，TIC10g对小鼠巨噬细胞系和小鼠骨髓树突状细胞中TLR7-和tlr9介导的促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α的分泌表现出更明显的抑制作用，且呈浓度依赖性。虽然TIC10g对TLR3和TLR8的激活有轻微的抑制作用，但对细胞表面tlr (TLR1/2、TLR2/6、TLR4、TLR5)没有影响，说明其对TLR7和TLR9具有选择性。此外，机制研究表明，TIC10g通过直接结合TLR9，干扰CpG DNA对TLR9的激活，抑制下游通路。Western blot分析显示，TIC10g下调活化B细胞核因子κ-轻链增强子p65亚基(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的磷酸化，包括细胞外信号调节激酶、p38-MAPK和c-Jun n-末端激酶。这些发现表明，新的配体TIC10g是内体TLRs (TLR7和TLR9)的特异性双抑制剂，破坏MAPK-和NF-κ b介导的促炎基因表达。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c00578 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c00578 2.【药物发现】人工智能(AI)和机器学习(ML)有望加速药物发现项目。在开普敦大学(UCT)整体药物发现与开发(H3D)中心开发端到端虚拟筛选级联之后，我们报告了在资源受限环境中使用的开源AI/ML工具的持续实施。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsmedchemlett.4c00243 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsmedchemlett.4c00243 3.【受体】在这项研究中，我们描述了基于结构的第一个荧光配体的发展，靶向CC趋化因子受体1型(CCR1)的细胞内变构结合位点(IABS)，这是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，已被作为炎症和免疫疾病的药物靶点。从之前报道的CCR1细胞内变构调节剂开始，设计、合成了四甲基罗丹明(TAMRA)标记的配体，并测试了它们作为荧光示踪剂探测CCR1与IABS结合的适宜性。在这些研究过程中，我们开发了LT166(12)作为一种高度通用的荧光CCR1配体，能够以非放射性和高通量的方式进行无细胞和基于细胞纳米bret的结合研究。除了检测与12直接竞争的细胞内变构配体外，我们还能够监测细胞外拮抗剂的结合，因为它们与12的正合作结合。因此，我们提供了一种简单且无放射性的方法，可以轻松区分与CCR1的IABS结合的配体和细胞外负调节剂。此外，我们应用12鉴定细胞内CCR1抑制的新型化学型，这些化学型对CCR1的结合选择性高于CCR2。对于新发现的细胞内CCR1配体之一(即23)，我们能够在功能水平上证明CCR1优于CCR2的选择性，并证明该化合物抑制基础β-抑制蛋白向CCR1募集，从而作为一种反向激动剂。因此，我们的荧光CCR1配体12代表了未来研究CCR1靶向药理学和药物发现的一个非常有前途的工具。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsptsci.4c00182 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsptsci.4c00182 4.【靶向蛋白降解】靶向蛋白质降解技术在生物医学领域，特别是在治疗肿瘤和其他蛋白质相关疾病方面具有巨大的潜力。利用分子胶和PROTAC技术降解细胞内蛋白的研究处于领先地位，而通过溶酶体途径降解膜蛋白和细胞外蛋白的研究仍处于临床前阶段。有用靶标的缺乏是技术进步的巨大限制，因此探索新的、潜在有效的靶向溶酶体降解方法至关重要。在这里，我们采用葡萄糖转运蛋白Glut1作为一种创新的溶酶体靶向受体，并设计了Glut1促进溶酶体降解(GFLD)策略。我们通过可逆加成-片段链转移(RAFT)聚合合成了潜在的Glut1配体，并通过生物正交反应获得了抗体-糖低聚物偶联物作为溶酶体靶向蛋白降解分子，用于PD-L1高表达三阴性乳腺癌 PD-L1高表达三阴性乳腺癌的治疗。葡萄糖转运体Glut1作为一种溶酶体靶向受体，在未来有可能在更广泛的药物治疗中取得进展。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/jacs.4c02463 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/jacs.4c02463 5.【集成学习】联合治疗是医学领域不断探索的一个重要方向，其核心目标是提高治疗疗效，减少不良反应，优化临床结果。机器学习技术在改善药物协同作用组合的预测方面具有很大的前景。然而，大多数研究集中在单一疾病导向的协同预测模型或涉及过多的特征类别，这使得对大多数新药的预测具有挑战性。为了解决这些挑战，开发了DrugSK综合模型，该模型利用SMILES-BERT从3492种药物中提取结构信息，并从48,756种药物组合中训练反应。DrugSK是一个集成的学习模型，能够预测各种药物类别之间的相互作用。首先，从初始数据集训练主学习者。选择随机森林、支持向量机和XGboost模型作为主要学习器，逻辑回归作为次要学习器。然后“生成”一个新的数据集来训练2级学习者，这可以被认为是对每个模型的预测。最后，使用逻辑回归对结果进行过滤。此外，还对新型抗菌药物draflo沙星与其他抗菌药物的联用进行了试验。证实了曲洛沙星与依沙唑对白色念珠菌的协同作用，为皮肤感染的临床治疗提供了启示。DrugSK的预测在实际应用中是准确的，也可以预测结果的概率。此外，还发现曲洛沙星与抗真菌药物有协同作用的趋势。DrugSK的发展将为预测药物联合协同效应提供新的蓝图。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c00296 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c00296 6.【蛋白质-配体】在药物发现中，结合亲和力的计算机预测是优先合成化合物的主要手段之一。基于分子动力学(MD)模拟的炼金术相对结合自由能(RBFE)计算是目前对化合物进行精确亲和力排序的一种流行方法。MD模拟依赖于经验力场参数，这对预测亲和力的准确性有很大影响。在这里，我们评估了六种不同的小分子力场预测实验蛋白质-配体结合亲和力的能力，并对598个配体和22个蛋白质靶点进行了RBFE计算。公共力场OpenFF Parsley和Sage、GAFF和CGenFF的准确性相当，而OPLS3e的准确性要高得多。然而，使用Sage、GAFF和CGenFF的共识方法可导致与OPLS3e相当的准确性。虽然Parsley和Sage在整个数据集的汇总统计数据上表现相当，但在异常值方面存在差异。对力场的分析表明，改进的参数导致对涉及这些参数的数据集子集的亲和预测的准确性显着提高。较低的精度不仅与力场参数有关，还与输入准备和计算的采样收敛性有关。特别是大的扰动和非收敛的模拟导致不太准确的预测。输入结构、gromac力场文件以及分析Python笔记本都可以在GitHub上获得。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c00417 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c00417 上下滚动查看更多药企动态2024年6月21日【阿斯利康】阿斯利康「奥希替尼」在华申报第5项适应症2024年6月21日【和黄医药】10多年来首款！和黄医药/武田武田呋喹替尼在欧盟获批2024年6月20日【强生】强生向FDA递交「古塞奇尤单抗」皮下注射剂治疗克罗恩病上市申请2024年6月20日【诺诚健华】诺诚健华 CD19单抗「坦昔妥单抗」申报上市2024年6月19日【迪哲医药】全球首创！迪哲医药戈利昔替尼获批2024年6月19日【赛诺菲】赛诺菲每周1次血友病A疗法在欧盟获批上市各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【阿斯利康】 6月21日，CDE网站显示，阿斯利康的奥希替尼新适应症上市申请正式获得受理，根据临床试验进展，推测本次申报上市新适应症为：用于在接受含铂根治性放化疗后未出现疾病进展、具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（Ex19del）或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期不可切除(III期)非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。链接网址请戳我 2.【和黄医药】 6月21日，和黄医药宣布，合作伙伴武田已收到欧盟委员会（EC）的通知，该公司已批准Fruzaqla(呋喹替尼)上市，单药用于治疗先前接受过现有标准疗法治疗的转移性结直肠癌(mCRC)成年患者，这些标准疗法包括基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗、抗VEGF药物和抗EGFR药物，以及经曲氟尿苷嘧啶或瑞戈非尼治疗后疾病进展或不耐受的患者。呋喹替尼是欧盟十多年来首个针对mCRC的新型靶向疗法，无论患者的生物标志物状态如何。链接网址请戳我 3.【强生】 6月20日，强生宣布古塞奇尤单抗（商品名：Tremfya）皮下注射（SC）剂型诱导治疗中重度活动性克罗恩病（CD）成年患者的III期GRAVITI研究取得了积极结果。基于该研究和两项头对头III期研究（GALAXI 2和GALAXI 3）的积极结果，强生已向FDA递交古塞奇尤单抗治疗CD的上市申请。链接网址请戳我 4.【诺诚健华】 6月20日，诺诚健华宣布国家药监局（NMPA）已受理CD19单抗坦昔妥单抗（tafasitamab）CD19单抗坦昔妥单抗（tafasitamab）联合来那度胺治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的生物制品上市许可申请（BLA），并纳入优先审评。链接网址请戳我 5.【迪哲医药】 6月19日，据国家药监局官网，迪哲医药高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼 JAK1抑制剂戈利昔替尼（商品名为高瑞哲）获批，用于治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）。高瑞哲成为“全球首个且唯一”针对PTCL的JAK1抑制剂 JAK1抑制剂，也是过去十年来，该治疗领域上市的首个创新药。链接网址请戳我 6.【赛诺菲】 6月19日，Sobi宣布，其与赛诺菲共同开发的Altuvoct（efanesoctocog alfa）已经获得欧盟委员会（EC）批准上市，用于血友病A成人和儿童患者的常规预防性治疗和按需治疗，以控制出血事件，以及围手术期管理（手术）。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息 2024年6月27-28日上海求实医药咨询有限公司举办ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛2024年8月29-30日上海求实医药咨询有限公司举办ICNS 2024 第四届中枢神经系统药物深度聚焦论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我 ICNS 2024 第四届中枢神经系统药物深度聚焦论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年8月29日-30日会议地点：南京会议主旨：深化基础研究，提升药物开发成功率，突破技术瓶颈，并探索新疗法的前沿进展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

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