口服降脂 | 默沙东 MK-0616获CDE临床默示许可！

2022-11-16

临床1期AHA会议

2022年11月15日，CDE官网显示，默沙东口服降血脂药物MK-0616胶囊获CDE临床默示许可，适应症为高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病。来源：CDE官网关于PCSK9靶点前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是近年来降血脂领域的“新晋明星“，主要分布在肝细胞表面。相关研究证据表明，PCSK9基因中出现的突变会导致PCSK9蛋白的表达升高，并且推动LDL-C水平的上升，导致家族性高胆固醇血症（FH）的发生；还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。PCSK9蛋白调节细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解，抑制它的活性，可以让更多的LDLR驻留在肝细胞表面，让它们能够从血液中清除更多LDL-C。来源：DOI: 10.1111/bph.14851 关于MK-0616MK-0616是默沙东开发的一款新型降胆固醇药物，为口服PCSK9抑制剂。MK-0616是一种分子量在1000~2000之间的大环多肽化合物，具有同时扰乱低密度脂蛋白受体和PCSK9蛋白结合的能力。然而，随着分子量的增大，候选药物穿越细胞膜的能力也随之下降。为了克服这个缺陷，默沙东使用了渗透增强剂的脂质分子（辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或癸酸钠），帮助化合物从肠道进入血液循环。来源：药渡数据库 MK-0616通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，从而让更多的LDLR可以回到细胞表面，从血液中摄取更多的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）来降解，进而降低血液中LDL-C水平。临床研究进展根据默沙东在2021年AHA年会上公布的数据显示，MK-0616早先已经在I期临床试验中表现出良好的活性和安全性。ML-0616与他汀类药物联用，能够将LDL-C水平降低约65%。MK-0616正在开展一项IIb期临床研究（NCT05261126），评估该药在降低成人高胆固醇血症患者的LDL-C水平方面的有效性和安全性。来源：药渡数据库根据药渡数据调研，目前MK-0616正在海外进行针对高胆固醇血症、II型高脂蛋白血症的II期临床研究和针对肾脏疾病的I期临床研究；此次获得临床批件后，将在国内开展针对动脉粥样硬化的I期临床研究。来源：药渡数据库 PCSK9抑制剂竞争格局心血管疾病是世界上导致死亡的首要原因，每年三分之一的死亡跟心血管疾病相关。降血脂、胆固醇药物成为心血管疾病患者不可或缺的“续命”药物。自1987年洛伐他汀获FDA批准首次上市以来，他汀类药物“独领风骚”近50年。近些年新型的强效降脂药物PCSK9抑制剂横空出世，其强大降脂效果使得他汀类药物无法比拟的，各大药企纷纷布局，临床使用场景不断增多，也逐渐受到全球心血管主流研究领域的推荐。根据药渡数据调研，目前全球有3款PCSK9抑制剂上市，分别是：Alnylam Pharmaceuticals的Inclisiran、赛诺菲/再生元的Alirocumab（阿利西尤单抗）、安斯泰来/安进的Evolocumab（依洛尤单抗）。Lib Therapeutics的Lerodalcibep全球最高研发状态为III期临床；默沙东的MK-0616、诺和诺德的NNC0385-0434、罗氏的CiVi-007均处于II期临床。目光转向国内，目前有多家企业布局PCSK9抑制剂研究开发。其中，进展最快的是信达生物的Tafolecimab（托莱西单抗），已于2022年6月13日向NMPA提交上市申请；其次进展较快的有：恒瑞医药的Recaticimab、康方生物/亚宝US的Ebronucimab以及君实生物的Ongericimab，这3款候选药物目前的最高研发状态为III期临床；天广实生物的MIL-86处于II期临床；信立泰、瑞博生物、上海药物所以及天士力等企业开发的PCSK9抑制剂处于I期临床研究阶段。此外，复宏汉霖等企业开发的PCSK9抑制剂处于临床前阶段。来源：药渡数据库参考来源默沙东官网、公告https://cen-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/pharmaceuticals/drug-discovery/ways-inhibit-PCSK9/100/i4药渡数据库

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