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关注并星标CPHI制药在线近日，维亚臻生物技术（上海）有限公司的「VSA003注射液」被CDE纳入突破性治疗品种，用于在饮食疗法和其他降脂治疗（例如他汀类药物、PCSK9抑制剂、依折麦布、低密度脂蛋白胆固醇LDL -C血浆分离置换术）基础上需要进一步降低LDL-C的成人纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者，或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH成人患者。       VSA003是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向小干扰RNA（siRNA）药物，通过靶向降解血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）信使RNA（mRNA），增加对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）等的清除。2023年7月，该药完成中国1期临床试验首例受试者给药。       此次VSA003被CDE纳入突破性治疗品种，将加速其在纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH)上的进程。       纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是由于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解代谢的关键基因发生纯合突变或者复合性杂合突变所致的一种常染色体隐性遗传性疾病。临床表现为血清LDL-C水平增高、皮肤黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。据悉，HoFH发病率约为1/300000-1/160000，患者的LDL-C水平比普通人群高4-5倍，未经治疗的患者发生首次心脑血管事件的平均年龄约为35岁。       他汀类药物和依折麦布是HoFH一线治疗药物，但患者通常需要添加多种疗法来达到目标LDL-C水平。据不完全统计，近年来全球监管机构批准多款HoFH新药，如赛诺菲/再生元的Praluent（alirocumab）、再生元的Evkeeza(evinacumab)、安进的Repatha(evolocumab)。       Praluent、Repatha均属于PCSK9靶向单抗。其中Repatha是全球第一款获批的PCSK9抑制剂，2015年7月在欧洲被批准联合其他降脂药物，用于12岁及以上青少年和成人HoFH患者。Praluent于2021年4月被FDA批准联合其他HoFH治疗药物用于成人HoFH患者。       Evkeeza一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的单抗，2021年2月被FDA批准作为其他降脂药物的辅助疗法，用于12岁以上及HoFH患者。2023年3月，该药又被FDA批准用于5至11岁HoFH儿童患者。给药方面，Evkeeza通过静脉注射给药，每月注射1次。       此外，目前全球还有多款药物被开发用于治疗HoFH，如君实生物JS002、LIB Therapeutics的Lerodalcibep、恒瑞医药的SHR-1918和SHR-1209、天广实的MIL86、康方生物的AK102。这些药物作用靶点比较集中，多为PCSK9。ANGPTL3也是降脂药物研发的潜力靶点，恒瑞医药的SHR-1918也是一款全人源抗ANGPTL3单抗。研发进度上，君实生物的JS002已在国内申报2项适应症上市申请，具体为：1）原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；2）成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。       在此，还要重点分析下ANGPTL3靶点。ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）是血管生成素样蛋白家族的成员之一，是肝脏分泌的血清脂质和脂蛋白代谢的关键调节因子，其通过抑制脂蛋白脂酶（LPL），从而调节甘油三酯的血管内清除。此外，ANGPTL3还抑制内皮脂肪酶（内皮脂肪酶参与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的分解代谢)，可能控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的产生和清除。       与PCSK9靶点相比，ANGPTL3靶点获批药物较少，据悉仅再生元的Evkeeza获批上市。不过目前全球药企已研发出多款ANGPTL3靶向药，如君实生物的JS401、Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-ANG3、Ionis pharmaceuticals/辉瑞的 Vupanorsen。       其中JS401由君实生物与润佳上海共同研发，是一种靶向ANGPTL3信使 RNA的小干扰 RNA（siRNA）药物，2023年4月在国内获批临床。       ARO-ANG3是一款皮下注射型靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi疗法。动物实验表明，ARO-ANG3可高效抑制肝脏中ANGPTL3 mRNA转录和ANGPTL3蛋白生成，并相应降低TG、LDL-C和HDL-C。已公布的1期临床试验分析显示：ARO-ANG3耐受性良好，可显著降低受试者的TG和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平。重复给药后，LDL-C水平也随之降低，药效可维持三个月以上。       Vupanorsen是一款靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸疗法，用于降低心血管（CV）风险和治疗重度高甘油三酯血症。智药研习社2月课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

8.16号，信达生物官宣，抗PCSK9单抗信必乐获批，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者，成为国内首个撞线的PCSK9单抗。PCSK9全称前蛋白转化酶枯草溶菌素9/Kexin9型，靶向它的抑制剂可阻止LDL-R降解，促进LDL-C清除，发挥降脂作用。此时距离全球首个PCSK9单抗-Repatha（Evolocumab）上市已过去8年，Evolocumab皮下注射剂是由安进开发的全人源化的PCSK9单抗，2021年全球销售额达11.69亿美金，2022年销售额近13亿美金，标志该Class首次跨入十亿美金俱乐部。同时代成长的另一款赛诺菲和再生元开发的单抗-Praluent（Alirocumab），2022年全球销售额达8.68亿美金。信必乐的获批主要基于3项注册临床，CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4，相较安慰剂，信必乐可降LDL-C较基线降低近60%，与Repatha和Praluent结果数值可比。传统的降脂药包括他汀类、麦布类，他汀是降脂的基石用药，也成就了一代药王-辉瑞的立普妥（阿托伐他汀），JAMA一篇文章总结了这三类药物对各个血脂指标的影响。目前所有获批靶向PCSK9的单抗用法大多为每2-4周给一次皮下针，对一种需要长期服药的慢病来说，远远还不够，不够满足各类患者需求，于是Alnylam/诺华的Inclisiran应运而生。Inclisiran皮下注射剂是由Alnylam/诺华开发的靶向PCSK9的RNAi疗法，EU最早于2020.12.11批准用于降脂，幸运的是，昨晚诺华官宣，这款产品正式在国内获批，作为辅饮食的辅助疗法，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者，商品名为乐可为。适应症同信达，诺华更高调喊出“轻松达标，一年两次”的口号，相比2-4周一次，半年一次的给药频率着实令人心动。最初FDA基于LDL-C降低的替代终点批准Inclisiran，FDA说明书还在强调其对于心血管疾病发病率和致死率的影响还未被证实，很庆幸，去年AHA诺华最新的长期证据表明，Inclisiran可以显著降低心血管风险，FDA最新的说明书中已经去掉了这点提醒，2022年全球销售额高达1.12亿美金，快速放量。如今国内获批，可以说是大树底下好乘凉，长期证据已经完全验证Inclisiran的心血管获益。但我们同时需要注意，对于这样一款RNAi疗法，FDA说明书中明确要求医疗卫生专业人士进行注射。这只是Inclisiran的开始，目前Inclisiran全球进行中临床研究共22项，其中3期13项，包括一级预防和二级预防ASCVD、单药一线原发性高胆固醇血症（扔了他汀）、非器质性冠脉疾病斑块影响、炎性标志物的影响、心血管疾病患者心血管事件的影响..企图撼动他汀基石地位。这也仅仅是PCSK9的开始，不得不说，在老靶点进一步开发上创新性是走在前面的，首先是Alnylam/诺华的 RNAi疗法，极大延长给药时间，降低给药频率，一年仅需两针；然后就是MK-0616，从注射变口服，每日一次（IIb期给药方法）。今年3月份，默沙东公布其口服PCSK9抑制剂MK-0616-IIb期临床成功，满足给药顺应性需求。MK-0616在第8周 LDL-C 相对于基线降低60.9%，降LDL-C作用呈剂量依赖性，在8周治疗和额外8周随访期间耐受性良好。血脂、心血管领域，PCSK9从单抗到RNAi到口服，近年在肿瘤领域以及皮肤领域也有新的发展。抑制PCSK9可以增强ICI作用，这种作用独立于降LDL-C作用，而是通过干扰MHC-I的循环发挥作用，进一步研究发现，无论是敲除PCSK9基因还是使用中和抗体都可以增加肿瘤细胞表面MHC-I分子表达，为增效肿瘤免疫治疗提供理论基础，这种联合相比其它联合可能更有安全性上的优势；同样有研究显示，抑制PCSK9与降低银屑病风险相关，而这种作用似乎也不仅限于其降LDL-C作用。靶向PCSK9，信达的已经获批上市，君实/康方/恒瑞都处于注册期，都是单抗类药物。除去这4家，还有7个产品处于pipeline，包括天广实的MIL 86（单抗，II期），信立泰的SAL-003（单抗，I期），瑞博的RBD-7022（siRNA，I期），天士力的B-1655（单抗，I期），Affiris的ATH-04（以肽为基础的疫苗，I期），浙江京新的JX-7002（临床前）和Risen (Suzhou) Pharma Tech的RP-910（小的干扰RNA，临床前）。