Lerodalcibep

PCSK9是一种主要在肝脏表达的分泌型丝氨酸蛋白酶，其在胆固醇稳态调节方面扮演着重要角色。PCSK9抑制剂作为一类新型降脂药，可显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，且在他汀类药物治疗基础上可进一步降低心肌梗死率，使主要不良心血管事件风险下降。近年来，靶向PCSK9的降脂策略取得了显著进展。这些策略包括PCSK9小干扰RNA、基因编辑、人工合成的小分子和天然来源的化合物。目前已有4种PCSK9药物获批上市。本文上篇将着重介绍PCSK9概况、结构、功能，为相关研究人员提供参考。 PCSK9概述 心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）是全球范围内威胁人类生命健康的最主要慢性非传染性疾病。动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）为主的CVD（如缺血性心脏病和缺血性脑卒中等）是我国城乡居民第一位死亡原因，占死因构成的40%以上。近年来，我国ASCVD的疾病负担仍继续增加，防控工作形势严峻。流行病学、遗传学和临床干预研究证据充分证实，低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂具有强大的降胆固醇作用，可使LDL-C水平降低50%～70%，在他汀类药物治疗的基础上进一步减少主要不良心血管事件，为我国血脂管理带来了新选择，也是血脂难以达标患者的新福音。 PCSK9最早被称为神经凋亡调节转化酶1（Neural apoptosis-regulated convertase 1，NARC-1），是目前发现的第九种前蛋白转化酶。作为一种分泌型丝氨酸蛋白酶，PCSK9主要在肝脏、肠道和肾脏中表达，在小肠、肾间质细胞及神经元也有表达，在肾脏、皮肤和大脑中表达较低，有助于胆固醇稳态（Cholesterol homeostasis）。 2003年，Seidah及Benjannet等数位研究者从2个家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia，FH）的家系中提取出了一种从未被发现过的人前蛋白转化酶，该酶作为参与肝再生和合成神经元的重要蛋白质，是继载脂蛋白B（ApoB）和低密度脂蛋白胆固醇受体（LDLR）之后第3个发现的与常染色体显性遗传性疾病——FH有关的基因。前蛋白转化酶参与分泌蛋白前体如受体的转化，而分泌蛋白前体作为调节人体内环境稳定的信号通路中的一环，在其中起着十分重要的作用。PCSK9研究和应用领域的主要里程碑事件见图1。 2003年PCSK9致病基因的发现：PCSK9致病基因的发现来自于对传统降脂治疗无效的4个FH的治疗和随访研究。2003年首次揭示了PCSK9基因突变与常染色体显性FH的相关性。 2008年发现PCSK9与LDL-C关系：2008年报道发现了PCSK9失功能型突变可增强肝脏的脂质代谢能力，从而降低血液中LDL-C水平。同时，也报道了PCSK9低表达突变与低血LDL-C表型有关。这也就揭示了PCSK9可以成为调节体内脂质代谢、降低CVD风险的重要可成药靶标。 2010年单抗Evolocumab开始Ⅰ期临床：安进（Amgen）开发一种全人源单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），并于2010年开始招募Ⅰ期临床试验。 2011年单抗Alirocumab开始I期临床：Sanofi开发一种全人源单克隆抗体（IgG1），并于2011年开始招募Ⅰ期临床试验。 2015年Evolocumab上市：2015年7月，Evolocumab（依洛尤单抗）获欧洲批准上市，并于2015年8月被美国FDA批准上市，针对已有ASCVD的成人患者降低CVD风险，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇症和混合型血脂异常患者的治疗。2022年12月已在国内批准上市（商品名：瑞百安），并进入医保。 2015年Alirocumab上市：2015年7月，Alirocumab（阿利西尤单抗）被FDA批准上市，针对确诊为ASCVD血管病的成人患者的心血管事件预防，并可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇症和混合型血脂异常患者的治疗。2019年12月，已在国内批准上市（商品名：波立达），并进入医保。 2015年疫苗疗法开始Ⅰ期临床：2015年7月Affiris开发了AT04A和AT06A两款多肽疫苗候选药物，开展了作为疫苗疗法用于治疗PCSK9导致的高胆固醇症的Ⅰ期临床研究。并于2021年报道了Ⅰ期临床结果。 2017年小干扰RNA（siRNA）开始Ⅰ期临床：The Medicines Company开发了一种双链小干扰RNA疗法，作为PCSK9抑制剂，并于2017年开始Ⅰ期临床。 2019年融合蛋白疗法Lerodalcibep开始Ⅲ期临床。 2020年siRNA疗法抑制剂上市：2020年12月，siRNA疗法PCSK9抑制剂英克司兰（Inclisiran）获批欧洲上市，2021年12月被FDA批准上市。该药抑制PCSK9基因表达，可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇症和混合型血脂异常患者的治疗。2023年8月，国内批准上市，目前尚未进入医保。 2020年默沙东报道利用mRNA展示技术发现PCSK9苗头环肽化合物。 2022年基因编辑疗法VERVE-101开始Ⅲ期临床。 2024年3月默沙东大环肽MK-0616进入Ⅲ期临床。 图1：PCSK9研究和应用领域的主要里程碑事件 PCSK9的发现是基于FH患者，这类患者中绝大部分是LDL-C受体基因突变甚至缺失，但有部分患者为PCSK9突变。目前为止已经发现上百个PCSK9功能突变位点，功能亢进突变会导致PCSK9与LDL-C受体亲和力明显上升，出现血脂异常。对药物研发，会担心安全性尤其长期安全性问题，而新药很难有长期证据。然而，PCSK9的干预有天然队列，能够让我们预判PCSK9抑制剂的长期安全性。PCSK9 R46L突变人群PCSK9功能基本缺失，其生长代谢发育过程正常，且随访15年发现CVD事件风险较野生型降低47%，证明了PCSK9干预的可靠性与安全性。 PCSK9抑制剂比他汀类药物的优势是，他汀类药物不会显著降低脂蛋白（a）[LP（a）]水平，这是CVD的一个独立危险因素，而PCSK9抑制剂则会降低。这是因为PCSK9参与LDL相关蛋白-1的降解，该蛋白分解LP（a），因此，抑制PCSK9会提高LDL相关蛋白-1的水平，从而增加LP（a）的分解。 研究还发现，PCSK9可直接作为炎症因子，诱导巨噬细胞泡沫化、内皮功能障碍和平滑肌增殖。因此，PCSK9抑制剂除干预血脂外，还可能对整体代谢、血栓因素、肾功能、斑块、中枢和血管等都产生一定影响。不仅能显著降低CVD风险，对血管及心脏具有更强的保护作用，同时还有对抗炎性反应的作用，减缓动脉粥样硬化，显著降低静脉血栓栓塞风险。PCSK9可能是一个颠覆性的降脂药物靶标。 PCSK9抑制剂开辟了降脂治疗的新领域，但其长期稳定性尚不确定，同时，其高成本限制了受众人群，不过相信随着更多类型的PCSK9抑制剂的研发和临床试验的完成，预计其在ASCVD预防和治疗上将会发挥更广泛的作用，其临床应用值得期待。 PCSK9的结构 2003年，PCSK9被确定为与FH相关的第三个致病基因。PCSK9基因位于人类1p32染色体上，包含12个外显子和11个内含子；在内质网（Endoplasmic reticulum，ER）中，其编码合成含692个氨基酸的酶原（72×103）。人PCSK9基因由信号肽序列（Signal sequence，氨基酸1～30）、前导结构域（Prodomain，氨基酸31～152）、催化结构域（Catalytic domain，氨基酸153～425）、富含半胱氨酸和组氨酸的铰链区（即C末端结构域，C-terminal domain，氨基酸422～439）、模块1（Module 1，氨基酸457～528）、模块2（module 1，氨基酸534～601）和模块3（Module 3，氨基酸608～692）组成（图2）。PCSK9在ER完成自剪切后，其前导结构域与催化结构域完成变构，促进PCSK9成熟和分泌。研究表明，外壳蛋白复合物Ⅱ组分Sec24介导PCSK9的分泌。 图2：PCSK9基因的结构 PCSK9蛋白由信号肽（包括30个氨基酸）、前结构域（122个氨基酸）、催化结构域（299个氨基酸）和富含半胱氨酸、组氨酸的C-端结构域（279个氨基酸）组成（图3）。目前发现PCSK9有两种基因变异，即功能获得型突变和功能缺失型突变。其中PCSK9功能获得型突变与FH和CVD有关；相反，功能缺失型突变者的LDL-C水平更低，CVD发生率也更低。 图3：PCSK9蛋白的结构 PCSK9的生物学功能 PCSK9调控脂代谢的分子机制与LDLR代谢密切相关。蛋白互作的研究表明，PCSK9可在生理环境下与LDLR的EGF-A区域结合形成复合物。正常生理条件下，肝脏细胞表面的LDLR一旦与LDL等颗粒结合，则可被网格蛋白小窝内化并转运至内体（图4）。LDLR与LDL颗粒在内体酸性微环境下的结合力变弱并解离；LDL颗粒被运输至溶酶体分解，而LDLR被重新转运至肝细胞表面实现再生。PCSK9可通过两种途径促进LDLR降解：（1）在细胞内，PCSK9可在ER或在分泌的过程中与LDLR结合，并将LDLR运输至溶酶体降解；（2）在细胞外，循环系统中的PCSK9与肝脏细胞表面LDLR的EGF-A区域结合，二者内化进入酸性条件下的内体后结合更加紧密，二者不能实现有效分离进而被一同运输至溶酶体降解。肝脏细胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖（Heparan sulfate proteoglycan，HSPG）可捕获循环系统中的PCSK9，将其提呈给LDLR，进而促进PCSK9介导的LDLR降解。 PCSK9除了调控LDL-C水平外，其在富含甘油三酯脂蛋白（Triglyceride-rich lipoprotein，TGRL）的代谢中也发挥重要作用。研究表明，TGRL是参与CVD的主要致病因素之一。因此，PCSK9亦可通过调控TGRL代谢影响CVD进程。ApoB100在TGRL（VLDL（极低密度脂蛋白）和乳糜微粒）的组装和分泌中起着核心作用。动脉粥样硬化性血脂异常发生的主要起始事件是肝内VLDL的过量产生。研究表明，血浆PCSK9与ApoB呈正相关。PCSK9通过依赖于LDLR和非ApoB介导的降解途径，下调VLDL颗粒中ApoB在肝脏中的降解，从而上调肝脏VLDL的生成。 PCSK9的转录主要受固醇调节元件结合蛋白（Sterol regulatory element binding protein，SREBP）-2和肝细胞核因子α（Hepatocyte nuclear factor 1，HNF1α）的调控。SREBP-2的活化受细胞ER胆固醇水平（＜5%）的精密调节，活化后的SREBP-2除了上调PCSK9的表达之外，同时促进脂代谢其他关键基因包括LDLR的表达。他汀类药物在降低胆固醇的同时可激活SREBP-2，上调LDLR和PCSK9的表达，而上调的PCSK9加速了LDLR的降解。这是他汀类药物的“6%”效应（即剂量加倍只能再下调6%的LDL-C水平）的主要原因。HNF1α通过位于固醇调节元件上游28bp的结合位点正向调节肝细胞中PCSK9基因的转录。在正常血脂小鼠中，肝脏特异性敲除HNF1α，也会减少循环系统中PCSK9和LDL-C水平。此外，肝脏雷帕霉素靶蛋白复合物1（Mtorc 1）活性增加诱导蛋白激酶Cδ（PKCδ）活化以及HNF4α和HNF1α的活性降低，导致PCSK9表达降低和肝脏LDLR蛋白水平升高，从而下调血液循环系统的LDLC。 肝脏细胞的LDLR与LDL结合后内化，LDL被运送至溶酶体降解，而LDLR重新返回肝细胞表面发挥生理功能。PCSK9可与LDLR结合形成PCSK9-LDLR复合物，从而导致LDLR进入溶酶体被降解。PCSK9的基因表达受到SREBP-2和HNF1α的调控。 图4：PCSK9调控脂代谢的分子机制及上游基因调控 PCSK9抑制剂研发管线 01 上市药物 PCSK9抑制剂具有明显的优势：1）显著的降胆固醇作用和降低CVD风险；2）良好的安全性和耐受性；3）用药频率少依从性好；4）多效性：调控血脂、改善炎症表现、抗动脉和静脉血栓形成、增强肿瘤免疫抑制剂疗效等。PCSK9抑制剂日渐成为一种颇具潜力的药物类型。目前全球共上市4款PCSK9抑制剂，分别是安进/安斯泰来的依洛尤单抗、再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗、信达生物的托莱西单抗（Tafolecimab）和Alnylam/诺华的siRNA药物英克司兰。依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗可显著降低平均LDL-C水达50%～70%。英克司兰其LDL-C降幅PCSK9单抗相当而作用更为持久，注射一针疗效可维持半年，属于超长效PCSK9抑制剂，增加患者治疗的依从性为其主要优势。 除2023年8月获批的托莱西单抗，三款已上市PCSK9药物在2023年均给出了不错的“成绩单”：2023年总收入达26.3亿美元，同比增长40%。其中：依洛尤单抗和阿利西尤单抗上市多年仍然保持增长态势，依洛尤单抗增长26%至16.4亿美元、阿利西尤单抗增长37%至6.4亿美元；值得一提的是，英克司兰作为全球首款也是唯一一款用于降低LDL-C的siRNA药物，在2020年获批后逐年保持高增长，2022年销售额为1.12亿美元，在2023年大涨217%至3.55亿美元。 02 在研药物 目前，越来越多的企业看好PCSK9靶向药市场，并开发出多款在研药物。以单抗为主，此外还包括小分子药物、siRNA、反义寡核苷酸疗法、融合蛋白、环肽类药物和抑制循环PCSK9活性的PCSK9疫苗等，基因编辑技术直接修改PCSK9基因以实现一劳永逸的预防CVD也在进一步研究当中。 截至目前，全球共披露了68个PCSK9研发项目。共有30款PCSK9抑制剂进入了临床，其中3款药物处于申请上市阶段，3款药物处于Ⅲ期临床阶段，8款药物处于Ⅱ期临床阶段，16款药物处于Ⅰ期临床阶段，PCSK9抑制剂研发管线基本情况见图1。2016年前后是中国PCSK9项目立项的高峰期，如今国内领先的项目有托莱西单抗已于2023年在国内获批上市，伊努西单抗（Ebronucimab，康方生物）、昂戈瑞西单抗（Ongericimab，君实生物）以及瑞卡西单抗（Recaticimab，恒瑞医药）都已提交申请上市。 图1：PCSK9抑制剂研发管线 从目前PCSK9抑制剂赛道来看，全球及中国主要集中在生物药与化学药领域，而细胞疗法、疫苗类、基因疗法等，竞争较小。 尽管破坏PCSK9-LDLR结合的治疗性抗体/抑制剂可降低LDL-C浓度和CVD风险是目前基于PCSK9靶标的主流开发策略。然而，LDLR的表皮生长因子前体同源结构域A（EGF-A）通过平面界面与PCSK9主要接触对识别小分子PCSK9-LDLR干扰物的筛选提出了挑战。一些基于多肽的抑制PCSK9的策略已经被开发出来。鉴于PCSK9的生理和功能性质，多肽是其靶向抑制的理想药物形式。PCSK9：EGF-A接口是扁平的，这使得设计具有足够效力的小分子抑制剂非常具有挑战性。此外，与抗体相比，肽的分子量相对较低，这意味着它们的制造成本比抗体更低，而且不需要冷链管理。设计多肽以提高口服生物利用度的能力有利于长期治疗慢性疾病，因为患者依从性更高。最后，根据单克隆抗体的结果和它们共同的作用机制，多肽可能具有可预测的安全性。 对于降低胆固醇这样的有临床证明的有效治疗方式，口服药的优势是巨大的。从PCSK9靶标的提出开始，各大制药公司就开始在各自的化合物库筛选小分子候选化合物。目前，共有16款PCSK9小分子抑制剂进入了临床（表1），其中包括反义寡核苷酸、小干扰RNA、环肽及源自天然产物骨架的衍生物。环肽类PCSK9抑制剂的临床进展令人瞩目，进展最快的是默沙东的MK-0616，目前已进入了Ⅲ期临床；诺和诺德的NNC0385-0434紧随其后。另外，阿斯利康的杂环小分子化合物AZD-0780也进入了Ⅱ期临床。 表1：临床在研PCSK9小分子抑制剂 01 / MK-0616 MK-0616（图2）作为口服降血脂PCSK9大环肽抑制剂，出尽了风头，还获得了Drug Hunter网评2023年度提名分子的榜首。 图2：MK-0616的化学结构 MK-0616是默沙东研发的靶向PCSK9的三环大环肽，通过阻断LDLR和PCSK9的蛋白相互作用（PPI），防止LDLR降解，进而来降低LDL-C的浓度。截至目前，默沙东已经注册了3项Ⅲ期临床，并于2024年3月正式进行了Ⅲ期临床的研究。2023年7月19日，默沙东在Clinicaltrials网站上注册了MK-0616的两项Ⅲ期临床。第一项Ⅲ期临床用于治疗成人高胆固醇血症，计划入组2760例患者；第二项Ⅲ期临床用于治疗杂合子型FH，计划入组270例患者。 MK-0616的药物分子的研发更是经历了mRNA展示技术筛选出苗头化合物。默沙东与UCB Ra Pharma合作，利用其mRNA展示平台，发现了2个系列针对PCSK9抑制作用的苗头化合物；后期经过药物化学和基于结构的药物设计（SBDD）的努力，不断地优化提升亲和力、提高稳定性和增强口服利用度，最终得以进入临床，并有希望快速上市。 2023年3月6日，默沙东在美国心脏病学会年度科学会议以及世界心脏病学大会中，展示了口服降胆固醇药物MK-0616的Ⅱ期临床数据。针对高胆固醇血症和ASCVD患者治疗的第8周后，MK-0616在最低剂量6mg下显著降低成人LDL-C 41.2%；在最高剂量30mg下降低60.9%，无严重不良事件报告。 长期以来，口服他汀类药物一直是治疗高胆固醇血症的黄金手段。然而，他汀类药物在临床实践中的使用仍然具有相当的挑战性，部分原因是不良事件和他汀类药物不耐受。此外，高剂量他汀类药物通常也无助于实现治疗目标，尤其是在高危患者的治疗中。使用具有替代作用机制的非他汀类药物，在许多患者身上并未收到充分疗效。例如，胆汁酸多价螯合剂可使LDL-C降低约12%～18%，依泽替米贝可降低20%～25%，Bempedoic acid降低约18%。与上述口服药物相比，MK-0616显著降低了LDL-C水平，安慰剂调整后降低了41%～61%。MK-0616与目前批准的用于治疗高胆固醇血症的靶向PCSK9的注射剂，具有相同的生物学作用机制。MK-0616可降低LDL-C的水平，其功效与安进的Evolocumab、赛诺菲/再生元的Alirocumab和诺华的Inclisiran等注射剂相似。根据行业预测，MK-0616的潜在销售峰值可达到50亿美元。 02 / NNC0385-0434 NNC0385-0434（NN-6435）是另一种小分子多肽PCSK9抑制剂，由诺和诺德开发，与LDLR具有类似的结构，因此，可以结合PCSK9，抑制PCSK9与LDLR的结合，目前正在全球开展Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。 2024年2月1日，发表在Lancet Diabetes Endocrinol杂志的一项Ⅱ期研究，旨在评估口服PCSK9抑制剂NNC0385-0434在降低LDL-C水平的疗效和安全性。 在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，研究人员纳入了来自7个国家（比利时、德国、希腊、日本、荷兰、波兰和美国）的42个医学研究机构的已确诊动脉粥样硬化（年龄≥40岁）或动脉粥样硬化高危人群（年龄大于50岁），其LDL-C浓度至少为1.8 mmol/L，并且正在接受最大耐受量他汀类药物和稳定的降脂治疗。 研究者将这些人群随机分配接受NNC0385-0434（15mg，40mg或100mg，每组各53例）每天一次口服，并均与口服吸收促进剂N-[8-（2-羟基苯甲酰基）-氨基]辛酸钠500mg共同配制；安慰剂（54例）；或开放标签依洛尤单抗140mg每2周一次皮下给药（54例）。研究者在每个剂量水平内进行了盲法评估。 主要疗效终点是第12周时LDL-C水平与基线相比的百分比变化。次要终点包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、甘油三酯、载脂蛋白B和载脂蛋白CIII水平从基线至第12周的百分比变化，以及第12周时LP（a）水平与基线的比值。研究人群平均年龄为64.3岁，女性82例（31%），男性185例（69%）。基线平均LDL-C水平为2.7mmol/L。研究结束时间为2022年6月20日。 研究结果显示，第12周时，LDL-C水平在NNC0385-0434 15mg组中为1.9mmol/L，在NNC0385-0434 40mg组中为1.6mmol/L，在NNC0385-0434 100mg组为1.2mmol/L，在安慰剂组为2.5mmol/L，在依洛尤单抗组为1.1mmol/L。 与安慰剂组相比，NNC0385-0434治疗使LDL-C水平从基线至第12周下降：在15mg组中下降32.0%（95%CI，20.9%～43.0%），在40mg组中下降44.9%（95%CI，33.8%～56.0%），在100mg组中下降61.8%（95%CI，50.7%～72.9%），所有治疗差异均具有统计学意义（P<0.0001）。从基线至第12周，依洛尤单抗治疗使LDL-C水平降低59.6%。NNC0385-0434 100mg组与依洛尤单抗组降低LDL-C水平相似。与安慰剂组相比，3剂NNC0385-0434组的总胆固醇水平从基线至第12周显著下降。在NNC0385-0434 100mg组和依洛尤单抗组中，总胆固醇水平从基线至第12周有类似地下降。与安慰剂组相比，3剂NNC0385-0434组的平均载脂蛋白B水平在第12周显著下降，在NNC0385-0434 100mg组和依洛尤单抗组中，平均载脂蛋白B从基线至第12周有类似地下降。 此外，研究者观察到，3剂NNC0385-0434组第12周的LP（a）水平与基线的比值显著低于安慰剂组，NNC0385-0434 100mg组和依洛尤单抗组对LP（a）的影响相似。研究者还注意到试验期间HDL-C、VLDL-C和甘油三酯水平的变化。与安慰剂组相比，这些参数从基线至第12周的变化仅在NNC0385-0434 100mg组中具有统计学意义。与安慰剂组相比，载脂蛋白CIII的变化仅在NNC0385-0434 40mg组和100mg组中具有统计学意义。 受试者对NNC0385-0434的耐受性良好。各个治疗组中有少数受试者因不良事件而退出。总体发生不良事件的患者数量在各个治疗组中相似。267例受试者中有13例（5%）发生了严重不良事件，研究者判断所有这些不良事件均与研究治疗无关。此外，研究者报告胃肠道疾病是最常见的治疗相关不良事件。大多数与治疗相关的胃肠道疾病的严重程度为轻度或中度。试验期间无发生死亡事件。 总的来说，这项研究结果表明，口服PCSK9抑制剂NNC0835-0434可有效降低12周LDL-C水平，其疗效与12周内静脉给药依洛尤单抗相似，不良事件发生率低，耐受性可接受。 展望 作为目前全球第一大致死疾病，占死亡因素1/3的CVD的新药开发，却在近年来发展缓慢，研发进入瓶颈期。在1980年代时，CVD新药在FDA批准的新药中约占25%，肿瘤仅占10%。CVD药物中重磅炸弹药物也多诞生于这个时期，包括成为降胆固醇并防止动脉粥样硬化的标准疗法的他汀类药物，成就了重磅炸弹药物——辉瑞的Lipitor（立普妥，阿托伐他汀）、默克的Zocor（舒降之，辛伐他汀）和阿斯利康的Crestor（可定，瑞舒伐他汀）。随着这些药物专利到期，大量仿药进入市场，使得更多患者得到了更好治疗，在此基础上开发新的药物来获取额外的收益非常困难。 PCSK9的发现永久性地改变了胆固醇管理的格局。从基因研究到随机对照试验，PCSK9现在被认为是胆固醇稳态的主要参与者，特别是与它对LDLR回收的影响密切相关。目前已有多种针对PCSK9的治疗策略用于治疗高胆固醇血症和其他相关疾病。此外，新的研究发现PCSK9也可能是癌症预后的重要指标，并可能成为癌症治疗的潜在靶标。 PCSK9抑制剂有望改变降低LDL治疗的格局，显著降低了ASCVD的风险。PCSK9抑制剂作为降脂治疗的“新利器”，具有突破他汀药物“天花板”的潜力。目前使用的新技术疗法，如多肽、RNA、疫苗、基因编辑疗法还需要开发具有更长时间的试验和创造性设计的临床方案，以显示不仅对降低LDL和减少ASCVD事件的风险，而且与目前的护理标准相比，还需要进一步提高临床有效性。 PCSK9这个靶标的竞争一直都很激烈，无论是抗体还是小核酸，效果都非常亮眼，不过药物的费用也是相对昂贵，口服小分子抑制剂或许为患者提供了一种新的更优选择，环肽类口服PCSK9抑制剂最有可能成为下一个突破口，相信不久的将来以MK-0616为代表的口服PCSK9大环肽抑制剂会带来惊喜，在血脂异常市场上大放异彩。 【参考资料】 1. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1(NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(3): 928-933. 2. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet, 2003, 34(2): 154-156. 3. Piper DE, Jackson S, Liu Q, et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure, 2007, 15(5): 545-552. 4. He NY, Li Q, Wu C-Y, et al. Lowering serum lipids via PCSK9-targeting drugs: current advances and future perspectives. Acta Pharmacol Sin, 2017, 38(3): 301-311. 5. Stoekenbroek RM, Lambert G, Cariou B, et al. Inhibiting PCSK9-biology beyond LDL control. Nat Rev Endocrinol, 2018, 15(1): 52-62. 6. Sabatine MS. PCSK9 inhibitors: clinical evidence and implementation. Nat Rev Cardiol, 2019, 16(3):155-165. 7. Libby P, Tokgözoğlu L. Chasing LDL cholesterol to the bottom—PCSK9 in perspective. Nat Cardiovasc Res, 2022, 1: 554-561. 8. Bao XH, Liang YJ, Chang HM, et al. Targeting proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9): from bench to bedside. Signal Transduct Target Ther, 2024, 9(1): 13. 9. Informa数据库, 检索日期: 2024年7月18日. 10. 药渡数据库, 检索日期: 2024年7月19日. 11. 医药魔方、药渡、学术经纬、药明康德、药时代、医药速览、生物世界、医麦客、Medsci等公开网络资源. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

▎药明康德内容团队编辑 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）是公认的导致动脉粥样硬化的重要且可改变风险因素之一。目前，国际相关专家共识建议：心血管疾病患者LDL-C目标为＜55 mg/dl，心血管高风险患者LDL-C目标为＜70 mg/dl，且相比于当前LDL-C水平应额外降低至少50%。但临床实践中，很大部分的患者即使采用高强度他汀类药物+依折麦布，也无法达到LDL-C目标。既往研究表明，这部分无法达标的患者，使用前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂有望使LDL-C达标。 Lerodalcibep是长效PCSK9抑制剂，此前，LIBerate-HR试验的部分结果于2024年美国心脏病学会（ACC）年会公布，初步证实了lerodalcibep具有良好的降脂效果。近日，JAMA Cardiology发表了LIBerate-HR试验的完整结果，表明lerodalcibep可使心血管疾病或心血管疾病高风险患者LDL-C水平显著降低56.3%，94%患者降脂幅度≥50%。 截图来源：JAMA Cardiology LIBerate-HR试验是一项全球性、安慰剂对照、随机化、双盲、临床3期研究。研究纳入符合以下条件的患者：1）患有心血管疾病；2）饮食习惯较稳定；3）接受最大耐受剂量的他汀类药物+其他非PCSK9抑制剂的降脂药物；4）LDL-C≥70 mg/dl（一般人群），或≥100 mg/dl（心血管高风险人群）且甘油三酯≤400 mg/dl；5）过去一年内未接受过PCSK9抑制剂治疗。 研究人员将入组的922例患者以2：1的比例随机分配接受lerodalcibep（每月一次，615例）或安慰剂（307例），持续治疗48周。基线时，LDL-C平均水平为116.2 mg/dl，92.2%的患者正在服用降脂药，82.6%的患者正在服用他汀类药物（39.4%的患者使用高强度他汀治疗），16.6%的患者单独使用依折麦布或依折麦布联合他汀类药物。 主要研究终点为治疗第52周时LDL-C较基线变化百分比，以及治疗第50周和第52周时LDL-C的平均值。为了与既往其他PCSK9抑制剂相关试验对齐，研究人员对改良意向人群（mITT）和符合方案的人群（PP）分析了主要研究终点： mITT分析结果显示，治疗第52周时，lerodalcibep组LDL-C水平较基线降幅大于安慰剂组（-56.33% vs. -0.15%，差值为-56.19%）； 治疗第50周和第52周平均值，lerodalcibep组LDL-C平均降幅仍大于安慰剂组（-63.25% vs. -0.56%，差值为-62.69%）。 在ITT和PP分析中也观察到了相似的结果。 Lerodalcibep组的各项次要研究指标均优于安慰剂组，具体而言： 载脂蛋白B：lerodalcibep组较基线降幅为41.6%，安慰剂组较基线增加了1.4%（差值=-42.9%，95% CI：-46.3%~-39.7%，P＜0.001）； 脂蛋白（a）：lerodalcibep组较基线降低了21.6%，安慰剂组较基线增加了11.8%（差值=-33.4%，95% CI：-38.7%~-28.0%，P＜0.001）； 血浆游离PCSK9变化：第52周时，lerodalcibep组患者血浆游离PCSK9水平较基线降低了90%以上，降幅显著高于安慰剂组（差值=-76%，95% CI：-79.9%~-72.1%，P＜0.001）； 达到指南推荐LDL-C目标值的患者比例：lerodalcibep组中94%患者LDL-C降幅≥50%，90.9%的患者LDL-C水平低于55 mg/dl或70 mg/dl，90.2%的患者同时达到上述两个目标，而在安慰剂组中对应的患者比例仅为19.2%、28.3%和16.0%，两组对比差异均有统计学意义（P＜0.001）。 安全性方面，lerodalcibep组和安慰剂组分别有71.6%和68.1%的患者报告了不良事件，且多数为轻中度不良事件。 总之，这项研究表明，相较于安慰剂，lerodalcibep可显著降低心血管疾病患者或动脉粥样硬化性心血管疾病高风险患者LDL-C水平，安全性可控。研究支持将lerodalcibep应用于他汀最大耐受剂量治疗、但LDL-C水平仍无法完全达标的高风险人群。 临床上，PCSK9抑制剂在脂质异常疾病方面的治疗已取得较大进展。据公开资料显示，已获批上市用于治疗脂质异常的PCSK9抑制剂共有4款，已申请上市、正在接受监管审评的有3款，目前处于活跃研发状态且已经进入临床2~3期的共有7款。 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问JAMA Cardiology官网阅读完整论文。 参考资料 [1] Klug EQ, Llerena S, Burgess LJ, et al. Efficacy and Safety of Lerodalcibep in Patients With or at High Risk of Cardiovascular Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. Published online July 03, 2024. doi:10.1001/jamacardio.2024.1659 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。