LIB Therapeutics

新药研发中，生物药是企业布局的重要方向，并在近年来保持增长趋势。Insight 数据库显示，在 2024 年，共计有 77 款在研生物药新药（含改良新）在国内首次进入 Ⅲ  期（含 Ⅱ/Ⅲ 期）临床阶段，创近 5 年来新高。 数据来源：Insight 数据库 启动 Ⅲ 期临床是新药研发的一个里程碑节点，意味着距离上市又近了一大步。本文将对其中部分生物新药项目进行简单梳理，仅供参阅。 注：1）本文提及的「创新药」包含改良新以及进口药；2）「2024 年新进入 III 期临床」指「2024 年新进入 III 期临床且未报上市，包括 II/III 期临床阶段」；3）文中表格数据来源 Insight 数据库，人工整理，如有纰漏请指正。 肿瘤领域： ADC 遥遥领先，单抗、双抗紧随其后 肿瘤依然是生物新药研究的重头戏。去年进入 Ⅲ 期的 77 款生物新药中，抗肿瘤药物最多，有 28 款（占比 36%），包括 26 款国产药和 2 款进口药。 从成分类别来看，ADC 以 17 款的数量遥遥领先，占到了全部抗肿瘤药的约 61%；其次是单抗，有 7 款；然后是双抗，有 3 款。 从瘤种来看，28 款药物中，有 25 款的适应症为实体瘤，3 款为血液癌症。而在实体瘤中，又以肺癌药物最多，有 10 款。   ADC，国产领跑进口 2024 年有 17 款 ADC 在国内进入 Ⅲ 期，包括 15 款国产，2 款进口。 从靶点布局来看，CLDN-18.2 竞争最为激烈。去年有四款 CLDN-18.2 ADC 相继进入 Ⅲ 期临床，分别来自信达生物（IBI343）、阿斯利康/乐普/康诺亚（AZD0901/CMG901）、恒瑞（SHR-A1904）、礼新医药（TPX-4589）。这四款药都在去年 3-4 月启动 Ⅲ 期，时间相差不远，且首发适应症都是胃癌。 全球尚无 CLDN-18.2 ADC 获批，上述四款药物不论是在国内还是在全球，都是进度最快的。这意味着在 CLDN-18.2 ADC 赛道，国产药已领跑进口，有望率先拿下首个获批的药物。 进入 Ⅲ 期第二多的是 B7-H3 ADC，去年有三款，分别来自翰森制药（YL201）、第一三共/默沙东（Ifinatamab deruxtecan）、宜联生物（HS-20093），它们的首发适应症都是小细胞肺癌（SCLC）。SCLC 之外，宜联还在去年启动了一项 YL201 治疗鼻咽癌的 Ⅲ 期。全球还没 B7-H3 ADC 获批，前述三款产品谁能摘下首个的桂冠，还让我们拭目以待。 数据来源：Insight 数据库 从企业维度来看，恒瑞启动的 Ⅲ 期最多，有 4 款 ADC 在去年挺进 Ⅲ 期，分别为： SHR-A2102（Nectin-4 ADC），启动了一项治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的 Ⅲ 期临床（CTR20244748），是继迈威生物 9MW2821 之后第 2 款进入 Ⅲ 期的国产 Nectin-4 ADC。 SHR-A2009（HER3 ADC），启动了一项治疗 EGFR 突变晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的 Ⅲ 期临床（CTR20244118），是首款进入 Ⅲ 期临床的国产 HER3 ADC。 SHR-A1921（TROP2 ADC），启动了一项治疗治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌的 Ⅲ 期临床（CTR20241535），是首个且目前唯一在卵巢上皮癌适应症上进入 Ⅲ 期临床的 TROP2 ADC。 SHR-A1904（CLDN-18.2 ADC）启动了两项 Ⅲ 期：一项是 Ib/Ⅲ 期临床研究（CTR20241158），其中 Ⅲ 期部分旨在评估 SHR-A1904 联合化疗和免疫一线治疗 CLDN18.2 阳性晚期实体瘤是否优于化疗联合免疫；另一项 Ⅲ 期研究（CTR20243935）针对的适应症为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。 进口 ADC 方面，默沙东的 Zilovertamab Vedotin（ROR1 ADC）也在国内进入了 Ⅲ 期。该药分别启动了一项用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤后线治疗的  Ⅱ/Ⅲ  期研究（CTR20232196）、以及用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤一线治疗的 Ⅲ 期临床（CTR20244694）。    单抗多个产品创「首个」记录 去年进入 Ⅲ 期第 2 多的生物新药是单抗，有 7 款。这些单抗的靶点包括 CD47、HER2、CD38、PD-1、EGFR、VEGFR、CD73，开发的适应症涵盖了胃癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤。 数据来源：Insight 数据库 其中，君实的 JS001sc 是在其特瑞普利单抗基础上开发的皮下注射 PD-1 抗体。该药在去年 4 月首次启动 Ⅲ 期临床（CTR20241554），适应症为复发或转移性非鳞非小细胞肺癌一线治疗。这也是首款进入 III 期临床的国产皮下注射 PD-1 单抗。 石药集团旗下津曼特生物开发的 EGFR 单抗 Becotatug（JMT101）启动了两项与奥希替尼联合用药的 Ⅲ 期，适应症分别为一线治疗 EGFR ex20ins 突变 NSCLC（CTR20241252）、一线治疗 EGFR 敏感突变型非鳞状 NSCLC（CTR20243769）。Insight 数据库显示，国内尚无 EGFR 单抗获批治疗肺癌，Becotatug 是国内首个进入肺癌 Ⅲ 期临床的 EGFR 单抗。 尚健生物的 CD38 单抗 SG301 也在去年进入首次进入 Ⅲ 期临床（CTR20241042），适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤。CD38 单抗赛道，国内目前仅有强生的达雷妥尤单抗获批，赛诺菲的艾沙妥昔单抗已申报上市。SG301 是首个进入 Ⅲ 期临床的国内企业自主研发的 CD38 单抗。此外，尚健生物还开发了 SG301 的皮下注射剂型，目前正在 Ⅰ 期阶段。    双抗均已达成授权合作 去年有三款双抗首次启动了 Ⅲ 期临床研究，它们在同产品中的进度都处于第一梯队，且都已达成了授权合作。 数据来源：Insight 数据库 普米斯（已被 BioNTech 收购）开发的 PD-L1/VEGF 双抗 PM8002 在去年 5 月首次启动 Ⅲ 期（CTR20241802），用于三阴性乳腺癌一线治疗，成为了全球首个进入 Ⅲ 期的 PD-L1/VEGF 双抗。此外，该药还在去年 9 月启动了一项用于小细胞肺癌二线治疗的 Ⅲ 期（CTR20233984）。 PM8002 的海外权益已在 2023 年 11 月以高达 10.55 亿美元的价格授给了 BioNTech。2024 年 11 月，BioNTech 又以 9.5 亿美元的价格收购了普米斯公司，从而获得了 PM8002 的全球权益。 翰森制药从普米斯引进的 EGFR/cMet 双抗 HS-20117（PM1080）启动了一项 Ⅰb/III 期研究（NCT06417008），适应症为 HS-20117 联合阿美替尼治疗局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC，它也是首个进入 Ⅲ 期的国产 EGFR/cMet 双抗。值得一提的是，去年 3 月，翰森制药还和普米斯就该药扩大了战略合作，将在全球范围内将 HS-20117 用于 ADC 产品的开发，合作总金额高达 50 亿元。 友芝友生物的 CD3/EpCAM 双抗 M701 启动了一项治疗恶性胸腹水的 Ⅲ 期临床（CTR20240712），是国内第 2 款进入 Ⅲ 期的 CD3/EpCAM 双抗。去年 10 月，正大天晴通过超 10 亿元的合作，获得了 M701 在中国大陆地区的独家许可。 免疫系统疾病单抗药物最多，IL4R 单抗竞争最激烈 进入 Ⅲ 期第二多的疾病领域是免疫系统，共有 18 款药物，来自恒瑞、正大天晴、先声、康方、辉瑞、赛诺菲、礼来等公司，适应症涉及特应性皮炎、嗜酸性粒细胞哮喘、溃疡性结肠炎、过敏性鼻炎、IgA 肾病等等。 数据来源：Insight 数据库 从成分类别来看，单抗类药物最多，有 15 款。其中，又以自免领域热门靶点 IL4R 最多，去年有 5 款 IL4R 单抗在国内进入 Ⅲ 期。 根据 Insight 数据库，目前国内有 2 款 IL-4R 单抗获批，分别为赛诺菲/再生元的的度普利尤单抗、康诺亚的司普奇拜单抗。同时，还有 8 款产品正在国内开展 Ⅲ 期，来自康乃德、麦济生物、智翔金泰、三生国健、荃信生物、康方生物、恒瑞医药、正大天晴，竞争相当激烈。 此外，还有 2 款间充质干细胞（MSC）疗法在去年进入了 Ⅲ 期，分别是得康生物的 DK001、拓弘康恒医药的 TH-SC01，它们的适应症都是克罗恩病合并肛周瘘管。 间充质干细胞疗法领域在日前迎来了里程碑进展。今年 1 月 2 日，NMPA 批准了铂生卓越生物的「艾米迈托赛」上市，用于治疗急性移植物抗宿主病。这不仅是首款获批的国产干细胞疗法，也是国内首款获批的 MSC 疗法。目前国内还有多款 MSC 疗法处于 Ⅲ 期阶段，有望在未来获批给患者带来更多的治疗选择。 内分泌与代谢剑指2 型糖尿病、肥胖...... 在内分泌和代谢系统疾病领域，去年有 8 款进入 Ⅲ 期临床，来自甘李药业、恒瑞、海森生物/LIB Therapeutics、东方百泰生物，适应症涉及 2 型糖尿病、肥胖、高胆固醇血症、生长激素缺乏症。 数据来源：Insight 数据库 甘李启动了三项 GLP-1RA 双周制剂博凡格鲁肽（GZR18）的 Ⅲ 期临床：其中有两项研究针对的是 2 型糖尿病，包括一项和司美格鲁肽头对头比较治疗 2 型糖尿病的研究（CTR20244764）；还有一项研究针对的是肥胖/超重受试者。 恒瑞首次启动了 ANGPTL3 单抗 SHR-1918 的 Ⅲ 期临床，以评估该药对纯合家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低作用。Insight 数据库显示，SHR-1918 是国内首个且目前唯一进入 Ⅲ 期临床的 ANGPTL3 单抗。 抗感染疫苗和单抗是主力军 感染性疾病领域有 10 款药物进入 Ⅲ 期，其中包括 5 款疫苗、3 款单抗，来自科兴生物、泰诺麦博、瑞阳（山东）生物、智翔金泰、GSK、迈科康生物、康希诺生物等公司，研究适应症涉及呼吸道合胞病毒（RSV）感染、手足口病、破伤风、诺如病毒感染等等。 从适应症布局来看，有 4 款产品针对的都是 RSV 感染。在 RSV 领域，国内目前仅有阿斯利康/赛诺菲的尼塞维单抗获批，同时还有 7 款在研产品处于 Ⅲ 期阶段，竞争也不小。 数据来源：Insight 数据库 此外，2024 年进入 Ⅲ 期临床的生物药新药还涉及神经系统疾病、呼吸系统疾病、眼科疾病等领域，限于篇幅，本文不再一一介绍。 如欲了解更多详情，可点击「阅读原文」访问 Insight 数据库「国内项目进度」模块查看。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.14-12.20）全球（不含中国）共有5个新药获批上市。其中，NDA批准2个，BLA批准1个，新适应症批准2个。本次统计周期批准新药数量与上次统计周期持平。 12月19日，FDA宣布批准Xcovery Holdings所开发的ALK抑制剂Ensacove（恩沙替尼，Ensartinib），用于治疗未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。研究结果显示，与活性对照药物相比，Ensartinib可显著延长患者的PFS，风险比达0.56。Ensartinib组患者的中位PFS为25.8个月，而活性对照组的中位PFS为12.7个月。在总生存期方面，两组之间未观察到统计学显著差异。 12月19日，FDA宣布批准Mesoblast公司开发的Ryoncil（Remestemcel）上市，用于治疗2个月及以上儿童患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。Ryoncil是一种通过同种异体骨髓生成的间充质基质细胞，它通过抑制T细胞增殖，和下调促炎细胞因子和干扰素的产生，来调节T细胞介导的炎症反应。研究结果显示，16名参与者（30%）在接受Ryoncil治疗28天后达到完全缓解，而22名参与者（41%）达到部分缓解。 全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.14-12.20）全球（不含中国）共有12个新药申报上市。其中，NDA申报6个，BLA申报6个。与上次统计周期相比，本次增加5个NDA/BLA申报。 12月17日，LIB Therapeutics宣布已向FDA提交BLA，寻求批准其在研第三代PCSK9抑制剂Lerodalcibep用于治疗ASCVD及具有极高或高ASCVD风险和原发性高脂血症。研究结果显示患者LDL-C水平的降低幅度始终超过60%，超过90%的患者实现了LDL-C从基线减少≥50%的目标。 NDA/BLA申报（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.14-12.20）全球（不含中国）共有7个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药3个，生物药4个。与上次统计周期相比，本次减少4个获监管机构特殊资格认定的药物。 12月19日，Gilead Sciences宣布FDA已授予Trodelvy（Sacituzumab govitecan）突破性疗法认定，用于治疗接受铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。Trodelvy是首个获批的靶向Trop-2的抗体偶联药物，在包括90%以上的乳腺癌和肺癌等多种肿瘤类型中高表达。研究表明，无论是铂类耐药型（PR）还是铂类敏感型（PS）疾病，Trodelvy均表现出有前景的抗肿瘤活性，其安全性特征与此前的Trodelvy研究结果一致。 12月19日，GSK宣布FDA已授予其PD-1抑制剂Jemperli（Dostarlimab）用于治疗局部晚期错配修复缺陷（dMMR）/高微卫星不稳定性（MSI-H）直肠癌的突破性疗法认定（BTD）。试验显示，接受并完成Dostarlimab作为一线疗法的42名局部晚期dMMR直肠癌患者，达成100%临床完全缓解率。在首批24名患者中，中位随访时间为26.3个月，观察到持续性的cCR。 监管机构特殊资格认定药物 03 全球新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.14-12.20）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计54条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、心血管疾病、神经疾病以及消化系统疾病等共计15个领域。 其中，肿瘤领域临床进展更新居各领域之首，为14条：化学药6条，生物药8条。 12月16日，Sumitomo Pharma公布了Enzomenib（DSP-5336）用于治疗复发/难治性急性白血病的I/II期临床试验的新数据。结果显示，在23例KMT2A重排患者中，ORR为65.2%，30.4%的患者达到CR加部分血液学恢复的CRh。在接受300mg BID的15名KMT2A重排患者中，ORR为73.3%，达到CR加CRh的比例为40%。在接受200mg BID或300mg BID治疗的17名NPM1突变患者中，ORR为58.8%，达到CR加CRh的比例为47.1%。 12月19日，基石药业宣布CS5001（ROR1 ADC）全球多中心Ib期临床试验顺利完成首例患者入组。截至目前，CS5001在Ia期剂量递增试验10个剂量组的评估中，已展现出良好的安全性及明显的抗肿瘤活性，并表现出良好的耐受性；在初步选定的II期推荐剂量（RP2D）水平（125μg/kg），CS5001针对晚期B细胞非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的ORR分别达到70%和100%。 全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件 本次统计周期（2024.12.14-12.20）全球（含中国）医药交易时间共计42起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。 全球医药交易时间汇总表（部分） 国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.14-12.20）国内共有3个新药获NMPA批准上市。其中，NDA批准2个，BLA批准1个。与上次统计周期相比，本次减少1个NMPA批准新药。 12月18日，礼来宣布Donanemab注射液上市申请已获得NMPA批准，用于治疗早期阿尔茨海默病，即治疗应该在患者处在疾病轻度认知障碍阶段或轻度痴呆阶段时开始。在疾病进展较早的人群中，接受Donanemab治疗的患者在综合阿尔茨海默病评分量表（iADRS），包含记忆、思维和日常功能的衰退速度与安慰剂相比显著减缓了35%。在整体受试者人群中，Donanemab使用6个月平均减少了61%的淀粉样蛋白斑块，12个月时为80%，18个月时为84%. 12月20日，NMPA官网最新公示，由葆元医药申报且与信达生物共同开发的己二酸他雷替尼胶囊（Taletrectinib）上市申请已获得批准，用于治疗经ROS1-TKI治疗失败的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。结果显示，在TKI初治患者中，经IRC评估cORR为91%，而在既往接受克唑替尼治疗失败的受试者中，cORR为52%。 国内新药批准情况 02 国内新药临床默示许可进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.14-12.20）国内共有62个新药获临床默示许可，涉及95个受理号。其中，化学药31个，治疗用生物制品28个，预防用生物制品3个。与上次统计周期相比，本次增加59个临床默示许可获批受理号。 本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.14-12.20）国内共有5个新药申报上市，涉及9个受理号。其中，化药2个，治疗用生物制品2个，预防用生物制品1个。与上次统计周期相比，本次减少3个新药申报上市受理号。 国内新药申报上市情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.14-12.20）国内共有57个新药申报临床，涉及85个受理号。其中，化学药25个，治疗用生物制品30个，预防用生物制品2个。与上次统计周期相比，本次增加5个临床申报受理号。 国内新药临床申报情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.14-12.20）国内共有2个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药2个。本次统计周期获监管机构特殊资格认定的药物与上次持平。 NMPA药物特殊资格认定相关进展情况 04 国内新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.12.14-12.20）国内新药临床研发状态更新共计5条，涉及肿瘤、遗传和代谢疾病共计2个领域。其中，生物药4条，细胞疗法1条。与上次统计周期相比，本次减少2条国内新药临床研发状态更新。 12月19日，正大天晴1类创新药贝莫苏拜单抗注射液联合或不联合盐酸安罗替尼胶囊用于巩固治疗同步/序贯放化疗后未进展的、局部晚期/不可切除（III期）的非小细胞肺癌患者的III期临床研究（TQB2450-III-05）取得显著进展，主要研究终点无进展生存期（PFS）达到方案预设的优效界值。结果显示，相比对照组，实验组可显著降低患者的疾病进展或死亡风险，延长患者无进展生存期（PFS）。其安全性数据与已知风险相符。 12月19日，在第47届SABCS期间，恒瑞创新药SHR-A1811（注射用瑞康曲妥珠单抗）在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的研究结果发布。数据显示，HER2阳性乳腺癌mPFS达20个月，ORR达79.1%；HER2低表达乳腺癌mPFS达11个月，ORR达62.0%；SHR-A1811单药治疗pCR率高达63.2%，肿瘤退缩率达到87.4%，且毒性安全可控。SHR-A1811治疗具有临床应用价值，为优化HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了新思路。 国内新药研发进展（部分） 05 国内新药研发领域政策法规动态 关于将FHND1002颗粒纳入《以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作计划（“关爱计划”）》试点项目的通知 依据《以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作计划（“关爱计划”）申报指南》，现将FHND1002颗粒纳入“关爱计划”，试点项目的基本信息如下： 品种名称：FHND1002颗粒 申报单位：江苏正大丰海制药有限公司 适应症：肌萎缩侧索硬化（ALS） 申报阶段：B阶段-临床试验开展前（Pre-IND）阶段 工作要点：计划开展一项ALS患者体验数据研究，并拟基于收集到的患者体验数据探索ALS疗效指标的优化；同时，计划在患者临床试验中应用数字健康技术，探索实施DCT试验等。 06 国内新药研发领域热点新闻 恒瑞医药的野心浮出水面 恒瑞医药在降脂领域再下一城。 继PCSK9抑制剂瑞卡西单抗后，恒瑞另一款降脂新药也取得突破性进展：SHR-1918的首个III期研究启动，评估对纯合家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低作用，成为目前国内首个且唯一一个进入III期临床的ANGPTL3单抗。更多资讯，请阅读原文 IPO上市两年后，益方生物成色几何 近日，益方生物在创新药研发进程中迎来关键节点，其自主研发的格索雷塞片（安方宁）成功完成首批发货。此药于2024年11月5日获NMPA批准上市，成为益方生物自主研发且成功实现临床转化的第二款产品，标志着该公司在肿瘤治疗领域迈出坚实的商业化步伐。 回顾2022年，益方生物初登科创板舞台时，虽尚无产品问世，却凭借4款极具first-in-class与best-in-class潜质的创新药管线，于资本市场成功揽获20.8亿资金，一时风头无两，引得各方瞩目与期待。 然而资本市场波谲云诡，资本寒冬来袭，公司股价从2023年4月最高的23.21元/股跌至2024年7月最低的6.5元/股。但随着创新产品实现商业化，创新药管线持续推进，益方生物逐渐走出至暗时刻……更多资讯，请阅读原文 小D有话说 为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“1225周报”，即可下载。

GLP-1、ADC、双抗……是2024年创新药行业的高频词汇，相关交易层出不穷，以上热门靶点和创新技术为多个疾病领域带来了治疗突破，填补了诸多临床未满足需求。 创新药的故事持续演绎，不断有创新疗法经过临床研究的验证走向成功。去年末，医药魔方从疾病负担和靶点角度筛选了8项值得关注的研究，其中有6项在2024年揭晓结果，喜悲参半。当下，基于医药魔方TrialCube数据库，我们从843项预计在2025年完成的III期临床试验中筛选出特别值得关注的10项研究，供大家参考。 2025年值得期待的10项III期研究 注：医药魔方整理 NO.1 顽固的高血压有望迎来创新疗法 在β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体抑制剂（ARB）等多种类型降压药物出现后，高血压患者的降压需求得到了极大的满足。但是，仍然有一半的患者无法实现较好的血压控制效果。 大约25%的高血压源于醛固酮水平失调。醛固酮水平受肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）调控，因而阻断RAAS是大部分现有降压药物的主要机制，例如阿利吉仑（肾素抑制剂，抑制血管紧张素原转化为血管紧张素I）、卡托普利（ACEI，抑制血管紧张素I转化为血管紧张素II）、缬沙坦（ARB，阻断血管紧张素II与其受体的结合）等。不过，目前还没有针对性抑制醛固酮（aldosterone）合成的药物上市。 醛固酮合成酶（ALDOS，由CYP11B2基因编码）是一个较为新颖的研究方向，其关键之处在于可调控醛固酮合成的最后3个步骤，因而是抑制醛固酮合成的理想靶点。 不过，由于CYP11B2基因与编码皮质醇合成酶的CYP11B1基因的序列同源性较高（93%），药物选择性差会导致患者的皮质醇水平也受到影响，因而控制选择性是开发ALDOS抑制剂必须解决的一个大难题。已上市的奥西卓司他（Novartis/Recordati）便是一款未能分离CYP11B1与CYP11B2选择性的产品，因而其仅获批了库欣综合征适应症。 目前，全球已有2款针对高血压的ALDOS抑制剂进入III期阶段，即Baxdrostat（阿斯利康）和Lorundrostat（Mineralys Therapeutics）。临床前数据显示，Baxdrostat和Lorundrostat的CYP11B2/CYP11B1选择性分别为>100倍和374倍。这两款药物均已有II期研究数据披露。 Baxdrostat和Lorundrostat的II期研究降压数据 从II期研究数据来看，Baxdrostat和Lorundrostat的降压效果差距不大，而且研究中均未出现皮质醇水平异常的情况。这两款药物的降压III期研究预计均将在2025年完成，届时可进一步知晓其抗高血压潜力。按登记数据来看，Lorundrostat将比Baxdrostat早7个月完成，我们可以先期待一下Lorundrostat的数据。 NO.2 丰富胶质母细胞瘤治疗选择 大多数肿瘤类型已经拥有多样化的治疗选择，但胶质母细胞瘤（GBM）是其中的例外。GBM是最常见也是最具侵袭性的一种脑肿瘤，被称为“脑瘤之王”，约占原发性恶性中枢神经系统肿瘤的46.1%。手术和放化疗是这类患者的传统治疗策略，但预后不佳。恶性胶质瘤患者5年总生存率不足10%。 目前，GBM的靶向治疗药物仅包括贝伐珠单抗和伯瑞替尼，其中后者仅限于PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤患者使用。除此之外，Novocure和再鼎医药合作开发的肿瘤电场疗法TTFields也可用于治疗GBM。 研究表明，脂肪酸合成酶（FASN）是调节脂质代谢的最重要的蛋白质之一。许多实体瘤和血液肿瘤都过度表达FASN，包括复发性GBM等。地尼法司他（ASC40）是歌礼制药自Sagimet Biosciences引进的一款脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，可抑制肿瘤细胞能量供应和扰乱肿瘤细胞膜磷脂组成。 II期临床数据显示，GBM患者接受地尼法司他联合贝伐珠单抗治疗后，客观缓解率（ORR）达到了65%，其中完全缓解（CR）和部分缓解（PR）分别占17%和39%。此外，无进展生存期（PFS）达到6个月的患者比例为47%，明显高于过往贝伐珠单抗单药治疗的6个月PFS历史数据（16%）。 歌礼制药针对GBM开展的III期ASC40-301研究将于2025年6月完成。该研究若能获得积极结果，地尼法司他有望成为GBM患者的突破性治疗药物。 NO.3 社恐人群的第二个希望 社恐是一种严重的焦虑症，其特征是对社交或与表现相关的情况持续、强烈的恐惧。美国大约有2370万成人社恐患者，我国每年大约有560万人确诊社恐。目前尚无速效、按需治疗社恐的疗法获批。当前的护理标准为抗抑郁药和苯二氮卓类药物的超说明书使用，其具有显著的潜在副作用和安全性问题。 此前鼻喷雾剂PH94B（fasedienol）曾在III期研究中展现出对社恐有疗效的迹象，但其疗效仍然存疑，并且临床设计也有不合理的地方，因此PH94B仍在反反复复验证其社恐治疗效果。 BNC210是Bionomics开发的一款靶向α7烟碱乙酰胆碱受体（α7 nAChR）的负向变构调节剂，已获FDA授予快速通道资格，用于治疗创伤后应激障碍（PTSD）、其他创伤和压力源相关疾病、急性治疗社恐和其他焦虑相关疾病。 2023年3月，BNC210（225mg或675mg）治疗社恐的II期PREVAIL研究顺利完成。数据显示，相比于安慰剂组，BNC210组患者的主观焦虑量表（SUDS）评分未显著改善（评分差异为5.69分，P=0.165），但结果具有临床意义且显示出了BNC210有益于改善社恐患者焦虑症状的趋势。 因而，Bionomics还是决定在III期研究（AFFIRM-1）中继续评估BNC210的社恐治疗潜力。这项III期研究将在2025年8月完成。社恐人群能否拥有缓解社交焦虑症状的药物，相信明年可以知晓答案。 NO.4 “万能”GLP-1的下一个惊喜 GLP-1从2023年火到了2024年，这不仅仅是因为GLP-1药物具备强大的降糖和减肥效果，还因为其出色的“破圈”能力。迄今为止，以司美格鲁肽和替尔泊肽为代表的GLP-1药物已经在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、代谢障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、慢性肾病（CKD）等疾病领域展现了其“溢出效应”。阿尔茨海默病将是GLP-1“破圈”计划的下一站。 已经有不少文献揭示过GLP-1对阿尔茨海默病的有益治疗作用。近期，还有一项基于美国电子健康记录的模拟研究表明，接受司美格鲁肽（Ozempic）治疗的2型糖尿病患者，首次确诊阿尔茨海默病的风险降低了67%。这为诺和诺德开展的司美格鲁肽治疗阿尔茨海默病的III期研究提供了更高的成功确定性。 NO.5 强效降脂靶点有望迎来首个口服药物 Enlicitide（MK-0616）是默沙东开发的一款口服环肽类前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。PCSK9主要在肝脏表达，是“坏胆固醇”LDL-C升高的帮凶。PCSK9可与肝细胞表面负责清除LDL-C的受体结合，导致LDL-C堆积。 针对高胆固醇血症的IIb期研究（n=381）结果显示，治疗第8周，接受Enlicitide（6/12/18/30mg，每日1次）治疗的患者的LDL-C水平均实现了统计学意义的降低，具体降幅分别为-41.2%、-55.7%、-59.1%和-60.9%。 目前，全球共6款PCSK9靶向药物获批上市，分别为英克司兰（诺华）、托莱西单抗（信达生物）、依洛尤单抗（安进/安斯泰来）、阿利西尤单抗（再生元/赛诺菲）、伊努西单抗（康方生物）和昂戈瑞西单抗（君实生物），这6款产品均已在中国上市。此外，还有恒瑞医药的瑞卡西单抗和Lib Therapeutics/海森生物的莱达西贝普处于申请上市阶段。 PCSK9赛道的白热化竞争足以说明该靶点在降脂上的市场潜力。作为目前进展最快的口服PCSK9药物，Enlicitide的III期研究能否取得足够显著的疗效数据，值得期待。 NO.6 鼻喷疫苗扩圈至RSV领域 虽然RSV赛道在今年遇到了不小的挫折，但是RSV疫苗的前景仍然值得期待，毕竟消除这个威胁婴幼儿和老年人生命的呼吸道疾病仍然是全球国家的共同目标。 赛诺菲此前布局的RSV中和抗体Beyfortus（尼塞韦单抗）已经上市，可保护新生儿在第一个RSV流行季（当年10月-次年3月）不受感染。不过，该产品面临来自辉瑞、GSK和Moderna的RSV疫苗的激烈竞争。 RSVt疫苗（SP0125）是赛诺菲与美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）合作开发的一款针对RSV感染的鼻喷减毒活疫苗，适用于全年龄段幼儿。 可以说，RSVt疫苗是赛诺菲在RSV赛道选择的差异化策略。公开资料显示，RSVt疫苗可以在保护新生儿在第二个RSV流行季（次年4月-次年9月）不受感染。因此，Beyfortus和RSVt疫苗提供的双防线保障可以更大程度降低新生儿发生RSV感染的机率。若是能顺利完成III期研究，赛诺菲预计最早将在2026年提交该疫苗的上市申请。 NO.7 椎间盘退行性疾病的手术“救星” 椎间盘退行性疾病是一种常见的脊柱问题，主要影响中老年人群以及长期久坐人群。据估计，至少30%的30-50岁人群和大约90%的50岁以上人群会出现椎间盘退行。腰痛是这类疾病最常见的症状，其它症状还包括下肢疼痛麻木、间歇性跛行等。 症状轻的患者可以通过物理治疗或者锻炼缓解症状，但是症状严重者需要手术治疗。椎体间融合术是目前治疗腰椎退行性疾病经典而有效的手术方法，其目的是通过将不稳定椎体进行融合消除因脊柱结构完整性丢失所致的脊柱病理性运动，以缓解疼痛、提高功能活动能力并改善生存质量。但据文献报道，腰椎融合术后不融合发生率可高达56%。长期未融合的腰椎假关节会带来诸多问题。因而，提高脊柱融合率是一个亟待解决的问题。 AGA111是安济盛开发的一款重组人骨形态发生蛋白6（BMP-6），与体内BMP主要拮抗剂Noggin的结合具有可逆性，低剂量下即可在体内实现良好的成骨效果。此外，AGA111采用了无免疫原性、无致炎性的内源性生物相容性材料——自体血凝块作为递送载体，可以有效减少局部水肿和炎性反应的风险。 II期研究结果显示，在椎体间融合术后12个月时，AGA111（0.25/0.5mg）组受试者的新骨形成比例中位数高于对照组（安慰剂+自体血凝块），疼痛评分较基线改善幅度也明显优于对照组。此外，AGA111在研究中还显示出了在促进脊柱融合、改善功能障碍等方面的初步临床疗效。 NO.8 夜盲症治疗的曙光 夜盲症是指在光线昏暗环境下或夜晚视物不清或完全看不见东西的症状，其致病原因多种多样，例如缺乏维生素A、视网膜病变、遗传因素、屈光手术影响等。 据统计，美国约有3800万例夜盲症患者，我国约有1500万例夜盲症患者。因维生素A缺乏引起的暂时性夜盲可以通过服用维生素A补充剂或摄入富含维生素A的食物来缓解症状，但因视网膜病变和遗传因素等原因导致的夜盲症还没有可用的治疗药物。 Nyxol（0.75%甲磺酸酚妥拉明滴眼液）是目前唯一一款处于III期阶段的在研夜盲症治疗药物，可通过阻断虹膜扩张肌上的α1肾上腺素能受体（α1-AR）和α2肾上腺素能受体（α2-AR）起到适度缩瞳作用（昏暗环境下瞳孔会放大），从而改善患者在昏暗环境下的视觉功能。 Nyxol已在2022年顺利完成了一项针对夜盲症的III期研究（LYNX-1）。结果显示，治疗第8天，Nyxol组达到中间视觉低对比度视力（mLCVA）改善10个及以上字母的患者比例更高（41% vs 22%，P<0.05），达到mLCVA改善15个及以上字母的患者比例也更高（13% vs 3%，P<0.05）。 为了进一步验证Nyxol在夜盲症上的疗效和安全性，Opus Genetics（已被Ocuphire Pharma收购）开展了第2项III期研究（LYNX-2）。Opus Genetics预计在2025年第一季度便可以获得这项研究的顶线结果。 NO.9 暴食症治疗手段有望革新 暴食症会导致胃肠道疾病、高血压、肥胖及由此引起的代谢和各系统功能紊乱等躯体问题，危害患者的身心健康。大约3.5%的女性和2%的男性存在暴食性障碍，超重或肥胖人群更为常见。 目前，临床上的暴食症治疗手段包括心理治疗和药物治疗。药物治疗以抗抑郁药和食欲抑制药物为主，但真正获批可用于治疗暴食症的药物只有利右苯丙胺，而利右苯丙胺存在成瘾性风险。 索安非托是一款多巴胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，已在2019年3月获FDA批准上市，用于治疗嗜睡。今年4月，Axsome Therapeutics宣布启动治疗暴食症的III期ENGAGE研究，在此之前其并未披露过相关临床数据。该药物是目前唯一一款正在III期研究中验证暴食症治疗潜力的药物。 NO.10 卵巢癌治疗选择有待丰富 卵巢癌是治疗突破较少的常见肿瘤之一。目前，卵巢癌的标准治疗仍然是化疗。然而大多数患者会对化疗产生耐药性。耐药后卵巢癌的治疗药物仅包括PARP抑制剂、贝伐珠单抗和索米妥昔单抗，而PARP抑制剂和索米妥昔单抗的使用受限于生物标志物水平。 化疗仍是卵巢癌的治疗方案中的重要一环，因而着力解决化疗耐药问题是药物研发方向之一。研究表明，化疗耐药的驱动因素之一可能是糖皮质激素，糖皮质激素过度激活其受体后会导致化疗对肿瘤细胞的杀伤能力下降。 Relacorilant是Corcept Therapeutics基于此机制开发的一款糖皮质激素受体拮抗剂，能够通过竞争性拮抗糖皮质激素的抗凋亡作用来恢复化疗敏感性并提高化疗效果。 Relacorilant的作用机制 针对卵巢癌的II期研究结果显示，相比于白蛋白紫杉醇组，Relacorilant联合白蛋白紫杉醇组患者的无进展生存期显著延长（5.6 vs 3.8个月，HR=0.66，P=0.038），总生存期有所延长（HR=0.67，P=0.066）。 推荐阅读 2025年，这20款重磅新药有望在中国获批 2024年医药并购交易：肿瘤降温，自免热潮 2025年全球畅销药TOP10预测，GLP-1产品占4款，Skyrizi飞升 2024年值得关注的8项临床研究：强迫症、万能GLP-1、首个口服Aβ靶向药…… Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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